專利名稱：雙膦酸類組合物及其治療心力衰竭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)施用雙膦酸類化合物減輕或抑制由心力衰竭所引起的心功能障 礙。
背景技術(shù)：
隨著人口老齡化，并且由于心臟病專家在降低最常見的心力衰竭(HF)先兆一缺血性心臟病的死亡率方面已經(jīng)變得更為成功，心力衰竭的患病率已經(jīng)發(fā)展到流行病比例。具體來(lái)講，超出570萬(wàn)的美國(guó)人患有心力衰竭，并且估計(jì)每年會(huì)診斷出55萬(wàn)新病例(Lloyd-Jones等，2009)。雖然有當(dāng)前的治療選擇，但心力衰竭II期或III期的患者仍面臨25%的2年死亡率、生活質(zhì)量差、并為了管控急性失代償而反復(fù)住院。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association)估計(jì),在美國(guó)，心力衰竭的直接和間接成本僅2009年就達(dá)372億美元。多種心臟病可以導(dǎo)致HF。心力衰竭的常見原因包括為心肌供血的動(dòng)脈的狹窄(冠心病)；以往的心臟病發(fā)作(心肌梗死)導(dǎo)致瘢痕組織大到足以干擾心臟正常功能；高血壓；由過(guò)去的風(fēng)濕熱或者出生時(shí)存在的異常所導(dǎo)致的心臟瓣膜疾?。恍募”旧淼脑l(fā)性疾病(心肌病)；和心臟瓣膜和/或心肌本身的感染(心內(nèi)膜炎和/或心肌炎)。通過(guò)降低心肌收縮強(qiáng)度、通過(guò)由機(jī)械問(wèn)題或舒張期松弛受損而限制心臟搏動(dòng)腔室充盈血液的能力、或者通過(guò)對(duì)心腔充入過(guò)多血液，各種上述疾病發(fā)展可以導(dǎo)致心力衰竭。心臟毒性導(dǎo)致的心功能障礙也可能是由治療惡性腫瘤的治療干預(yù)所造成的放射誘發(fā)性心臟病(RIHD)和化療劑而導(dǎo)致。心臟毒性使心臟不能有效將血液泵送全身，這種影響的癥狀包括氣短、疲勞和貧血。這些信號(hào)表明心臟難以維持其基本功能。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)放療(RT)可以導(dǎo)致心臟所有部分的損傷，包括向心臟提供血液的小血管的損傷。這可以造成心肌中形成瘢痕。此外,放療后冠狀動(dòng)脈更容易凝血。放射可能損傷血管的內(nèi)皮襯,使其更容易形成血栓。如上所述，癌癥治療中所使用的化療劑，如蒽環(huán)類藥物、烷化劑、抗代謝藥物、抗微管藥物等，也可以導(dǎo)致心臟毒性。與HF有關(guān)的主要病理生理是收縮功能障礙，其為心肌收縮力的損傷(每次心跳的射血量隨之減少)。伴隨心室腔代償性擴(kuò)張的收縮功能障礙導(dǎo)致心力衰竭的最常見形式，“擴(kuò)張型心肌病”。與收縮功能障礙對(duì)應(yīng)的是舒張功能障礙，是心室充血能力的損傷，其在即使保留左心室功能的情況下也可以導(dǎo)致心力衰竭。心力衰竭最終與心肌細(xì)胞的功能失常有關(guān)，其涉及有效收縮和松弛能力的降低。許多相同的基礎(chǔ)疾病可以引起收縮和/或舒張功能障礙，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、病毒感染、瓣膜功能障礙和遺傳疾病。有這些疾病的患者通常表現(xiàn)出相同的典型癥狀氣短、水腫和無(wú)法抑制的疲勞。在大約一半的擴(kuò)張型心肌病患者中，其心功能障礙的原因是冠脈粥樣硬化所產(chǎn)生的缺血性心臟病。這些患者有過(guò)單次心肌梗死或多次心肌梗死，由此產(chǎn)生的瘢痕和重塑后果造成擴(kuò)張和低收縮性心臟的發(fā)展。更新近的發(fā)現(xiàn)是心力衰竭患者的炎癥細(xì)胞因子增加。事實(shí)上，TNF-a和IL-6的水平升高與血流動(dòng)力學(xué)異常程度之間有直接關(guān)系。同樣地，TNF-a水平越高，心力衰竭癥狀越嚴(yán)重。有趣的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TNF-a不由正常人類心臟表達(dá)，而是由衰竭的人類心臟大量表達(dá)。另外，TNF-a可以誘導(dǎo)其它炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。已知許多化合物對(duì)于預(yù)防和治療心力衰竭有用，包括a-腎上腺素拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、3 -腎上腺素拮抗劑、抗高血壓劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、開放鉀通道的血管擴(kuò)張劑、腎素抑制劑和血清素拮抗劑。但是，從總?cè)丝谥行牧λソ叩幕疾÷矢吆瓦@些患者的預(yù)后差來(lái)看，仍十分需要采用新作用機(jī)制并在緩解癥狀、安全性和患者死亡率方面可以在長(zhǎng)期和短期均具有更好效果的藥劑。新藥劑可以為患有心力衰竭或正處于心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者提供實(shí)現(xiàn)更好臨床效果的手段。發(fā)明概述本發(fā)明包括治療心功能障礙及其相關(guān)疾病的方法和組合物。一方面，本發(fā)明包括治療以下疾病的方法肥大、高血壓、心力衰竭、缺血性心臟病、缺血再灌注損傷和炎性病因的急性心力衰竭、即與哺乳動(dòng)物心臟移植有關(guān)的心肌炎和急性心臟排斥，所述方法包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的雙膦酸類、其功能類似物或其藥學(xué)上有效的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及含有雙膦酸類和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。該雙膦酸類化合物可以包括但不限于唑來(lái)膦酸、利塞膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、環(huán)庚氨亞甲基二膦酸鹽(cimadronate)、氯屈膦酸鹽、替魯膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、吡利膦酸鹽(piridronate)或帕米膦酸鹽及其功能類似物。優(yōu)選地，該化合物是唑來(lái)膦酸或伊班膦酸鹽。本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及以下方法向有需要的對(duì)象施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的雙膦酸類化合物，并且隨后診斷心力衰竭、血管損傷的發(fā)生，隨后進(jìn)行血管外科手術(shù)或與包括放療和使用蒽環(huán)類化合物的治療惡性腫瘤的治療干預(yù)相結(jié)合。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及使用雙膦酸類、優(yōu)選唑來(lái)膦酸治療收縮和/或舒張功能障礙，其中施用治療有效量的唑來(lái)膦酸以增強(qiáng)心肌細(xì)胞的收縮和松弛能力，從而增強(qiáng)右心室和左心室的充盈和排空。 本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及在心力衰竭診斷后或者發(fā)生血管損傷或外科手術(shù)后至少每年一次施用雙膦酸類化合物。雙膦酸類的施用量是治療或預(yù)防患者心力衰竭的有效量。該有效量?jī)?yōu)選為約40 ii g/kg至約125 ii g/kg,更優(yōu)選為約50 ii g/kg至約IOOii g/kg。有效的治療可以表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)的增加、舒張和/或收縮功能的增強(qiáng)、血流動(dòng)力學(xué)的改善、炎癥細(xì)胞因子水平和神經(jīng)激素水平的降低、炎癥標(biāo)志物的減少、損傷標(biāo)志物的減少、血小板聚集的抑制、內(nèi)皮功能的改善、心律失常的減少，和心律變異性的改善、QRS離散度與QTC延長(zhǎng)的改善、以及免疫響應(yīng)改善，所有這些都可以由熟練技術(shù)人員用已知和可用的檢測(cè)方式檢測(cè)。
本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及在生產(chǎn)預(yù)防諸如中風(fēng)、心力衰竭、心血管死亡、心肌梗死、心絞痛惡化、心臟驟停的心血管事件或血運(yùn)重建手術(shù)所需要的藥物中，單獨(dú)雙膦酸類化合物或者與其它心臟治療劑一起使用雙膦酸類化合物，所述其它心臟治療劑包括但不限于硝酸類、3 -腎上腺素阻斷劑、鈣通道拮抗劑、抗高血壓劑、降膽固醇劑、利尿劑、ACE抑制齊U、非肽類血管緊張素II拮抗劑、Ilb/IIIa拮抗劑和阿司匹林。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及治療心血管病及其相關(guān)疾病的方法，其中向?qū)ο髥蝿┗蚨鄤┦┯迷诩s50，000-125, 000IU劑量范圍內(nèi)的維生素D (膽骨化醇或麥角骨化醇)，并且隨后施用有效量的雙膦酸類，從而治療或預(yù)防被治療對(duì)象的心力衰竭。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及用介入技術(shù)以局部或靶向方式遞送雙膦酸類化合物的方法。在多種臨床背景中這可以通過(guò)直接冠脈注射而實(shí)現(xiàn)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以 將雙膦酸類直接輸入患者的冠狀動(dòng)脈，所述患者正接受急性心肌梗死(AMI)期間的再灌注應(yīng)急干預(yù)。在這種情況下，直接冠脈內(nèi)輸注雙膦酸類化合物對(duì)于再灌注相關(guān)炎癥和修復(fù)或再灌注損傷、梗死面積、諸如心力衰竭的后遺癥的產(chǎn)生、或者臨床成效可能具有重要影響。在另一種實(shí)施方案中，可以在心臟移植后將雙膦酸類化合物注射入所有冠狀動(dòng)脈(如通過(guò)左冠狀動(dòng)脈主干和右冠狀動(dòng)脈)。據(jù)預(yù)計(jì)，時(shí)間、劑量和劑量間隔將根據(jù)雙膦酸類所擬治療或預(yù)防的疾病以及施用雙膦酸類的臨床背景決定?？梢杂糜诰植炕虬邢蛩幬镞f送方法的本發(fā)明其它方面包括將雙膦酸類化合物與載體結(jié)合以實(shí)現(xiàn)靶向的局部治療遞送，所述載體如納米粒子、微球、或者具有適當(dāng)?shù)拇笮　⑿螤詈推渌匦缘钠渌愋土Ｗ?。相關(guān)的裝置或遞送載體優(yōu)選被設(shè)計(jì)成用于血管內(nèi)或心臟內(nèi)布置。這些方法可以包括將裝置或遞送載體設(shè)計(jì)成促進(jìn)雙膦酸類化合物隨時(shí)間遞送的方法。這樣的方法可以包括但不限于結(jié)合有生物可吸收聚合物或完全由生物可吸收聚合物構(gòu)成的血管內(nèi)或心臟內(nèi)假體?；蛘撸p膦酸類可以從其它可以持久或生物可吸收的材料上洗脫。另一方面，雙膦酸類化合物可以從放在心臟或血管系統(tǒng)中的貼片中透過(guò)膜或其它屏障隨時(shí)間緩慢釋放雙膦酸類化合物。此外，雙膦酸類化合物可以通過(guò)從血管鋪材(paving)或水凝膠中洗脫而遞送，包括利用展開水凝膠包覆的或其它藥物洗脫球囊。又一方面，本發(fā)明提供一種方法，其中雙膦酸類化合物可以與目前用于治療心血管疾病的裝置結(jié)合。例如，可以將雙膦酸類化合物與抗再狹窄藥物結(jié)合或者單獨(dú)雙膦酸類化合物地從在急性心肌梗死(AMI)治療中放置的藥物洗脫支架中洗脫。再一方面，本發(fā)明提供與治療惡性腫瘤的治療干預(yù)結(jié)合施用雙膦酸類化合物、優(yōu)選唑來(lái)膦酸，其中這樣的干預(yù)包括放療和/或使用化療中所用的抗腫瘤劑。本發(fā)明的最后一方面涉及治療或預(yù)防心力衰竭和其消極副作用的試劑盒，該試劑盒包含治療或預(yù)防心力衰竭癥狀的治療有效量的至少一劑雙膦酸類。該試劑盒可以任選包括足夠7天至I個(gè)月消耗的維生素D日劑量。從以下說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的詳述中，本發(fā)明的其它方面、目的、特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)對(duì)于本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將是顯而易見的。


圖I顯示了實(shí)驗(yàn)豬在實(shí)驗(yàn)期間的結(jié)果匯總。
圖2是顯示被施用唑來(lái)膦酸或安慰劑的實(shí)驗(yàn)豬的平均值的圖。圖3是顯示射血分?jǐn)?shù)增加的絕對(duì)值的圖。發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及用于治療心力衰竭、包括治療心力衰竭的任何一種或多種基礎(chǔ)疾病、同時(shí)最小化或減輕通常與以前使用的化合物有關(guān)的有害影響的組合物和方法，所述基礎(chǔ)疾病包括但不限于心臟收縮力降低、舒張或收縮順應(yīng)性異常、每搏輸出量減少、肺充血、和心輸出量減少。雙膦酸類是焦磷酸類似物的一類化合物，其被用于治療破骨細(xì)胞骨吸收增加所導(dǎo)致的骨病已經(jīng)有三十(30)年(ROsen，2005)。被批準(zhǔn)用于治療骨佩吉特病(Paget' sdisease)的第一種化合物是依替膦酸鹽。隨之為更強(qiáng)的含氮雙膦酸類阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽和伊班膦酸鹽，它們已經(jīng)成為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線療法。但是，直到最近這些藥劑還必須口服，需要每周或每月給藥?，F(xiàn)在，伊班膦酸鹽和唑來(lái)膦酸這兩種雙膦酸類在每年每季度一次(伊班膦酸鹽)或者每年一次(唑來(lái)膦酸)靜脈內(nèi)給藥時(shí)對(duì)治療骨質(zhì)疏松癥有效。雙膦酸類是骨質(zhì)疏松癥的當(dāng)前選擇藥物，因?yàn)槠浣档土斯钦勐屎碗S之產(chǎn)生的殘疾(Rosen, 2005) 0盡管兩類骨質(zhì)疏松性骨折(椎骨和髖關(guān)節(jié))伴有死亡率增加，但直到最近還沒(méi)有用雙膦酸類治療這種疾病的臨床試驗(yàn)表明死亡率降低。最近，進(jìn)行了臨床研究，其中手術(shù)修復(fù)髖關(guān)節(jié)骨折90天內(nèi)的患者在基線時(shí)和以后每年隨機(jī)接受唑來(lái)膦酸或安慰劑，主要響應(yīng)變量為新的臨床骨折率(Colon-Emeric等2004)。該實(shí)驗(yàn)具有積極成果，全部臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)降低35% (Lyles等2007)。另外,觀察到接受唑來(lái)膦酸的患者與安慰劑對(duì)象相比，死亡率降低28%。另一個(gè)所關(guān)注的研究描述了顯示出有Hutchinson-Gilford早衰綜合征(HGPS)的影響的基因工程小鼠的使用。被診斷為該疾病的人通常像老人一樣具有小的、脆弱的身體，以后，該疾病導(dǎo)致皮膚皺紋、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管問(wèn)題。用普伐他汀和唑來(lái)膦酸治療該小鼠，試圖延緩早衰、發(fā)育遲緩、血管疾病、脫毛和骨質(zhì)疏松。(Varela 2008)總之，據(jù)報(bào)道，這些療法使壽命中位數(shù)從101天增加至179天。在看到這些研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人推理雙膦酸類可能引起死亡率降低。具體地，該假設(shè)是基于將心血管病與骨質(zhì)疏松癥聯(lián)系起來(lái)的流行病學(xué)證據(jù)，以及在髖關(guān)節(jié)骨折患者和心力衰竭患者中炎性細(xì)胞因子升高均與病殘和死亡相關(guān)的重疊模式。如本文所討論的，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供證據(jù)表明施用雙膦酸類可以積極影響心力衰竭的哺乳動(dòng)物。定義在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雙膦酸類”指作為內(nèi)源性焦磷酸鹽的中心氧被碳替代的類似物的任何化合物。雙膦酸類包括氨基雙膦酸類。雙膦酸類包括但不限于以下化合物唑來(lái)膦酸、利塞膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、環(huán)庚氨亞甲基二膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、替魯膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、吡利膦酸鹽或帕米膦酸鹽及其功能類似物。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“唑來(lái)膦酸”指包括游離酸本身，即I-羥基-2-(咪唑-I-基)乙烷-1，I- 二膦酸，及其任何藥學(xué)上可接受的鹽和水合物以及從用于其結(jié)晶的其它溶劑形成的其溶劑化物。I-羥基-2-(咪唑-I-基)乙烷-1，I-二膦酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物從文獻(xiàn)中是公知的。可以用本領(lǐng)域已知的方法制備它們，如美國(guó)專利No. 4，939，130中所述，也見美國(guó)專利No. 4，777，163和No. 4，687，767。在此以引用的方式將后三個(gè)專利的全部?jī)?nèi)容并入。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“心力衰竭”指使心臟在休息或運(yùn)動(dòng)時(shí)不能維持正常血液輸出、或者在正常心臟充盈壓條件下不能維持正常心輸出量的心臟功能受損。的左心室射血分?jǐn)?shù)在約40%以下表明心力衰竭(作為比較，約55%至60%的射血分?jǐn)?shù)是正常的)。有心力衰竭的患者表現(xiàn)出眾所周知的臨床癥狀和體征，如呼吸急促、胸腔積液、在休息或運(yùn)動(dòng)時(shí)疲勞、收縮功能障礙和水腫。用熟知的方法，如體檢、超聲心動(dòng)圖、核素顯像、有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、磁共振血管造影和伴隨攝氧量研究的 運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)，來(lái)評(píng)估相對(duì)嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“缺血性心臟病”指由于心肌需氧與供氧充足性之間失衡引起的任何疾病。缺血性心臟病的多數(shù)情況是由于冠狀動(dòng)脈狹窄，這是動(dòng)脈粥樣硬化或其他血管疾病中所出現(xiàn)的。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病”指伴有動(dòng)脈粥樣硬化疾病或動(dòng)脈粥樣硬化疾病繼發(fā)的心血管病，例如，以內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞蓄積、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞蓄積、大量結(jié)締組織基質(zhì)形成、和脂質(zhì)主要在細(xì)胞中和結(jié)締組織周圍以膽固醇或膽固醇酯形式蓄積、以及壞死碎片蓄積為特征的動(dòng)脈病狀。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“心肌梗死”指缺血性疾病造成一定區(qū)域的心肌被瘢痕組織替代的過(guò)程。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“心臟毒性化合物”指化療劑，其包括但不限于諸如阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、伊達(dá)比星和米托蒽醌的蒽環(huán)類；諸如Vusulfan、順鉬、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和絲裂霉素的烷化劑；諸如卡培他濱、阿糖胞苷和氟尿嘧啶的抗代謝藥物；諸如紫杉醇(Paclitazel)和長(zhǎng)春花堿的抗微管藥物；諸如阿侖單抗(Alemtazumab)、貝伐單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、IL-2和干擾素_a的生物劑；和其他，諸如依馬替尼、三氧化砷和依托泊苷。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“高血壓”指專業(yè)醫(yī)務(wù)人員(如醫(yī)生或護(hù)士)認(rèn)為高于正常血壓并且造成發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加的血壓。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“治療”指相對(duì)于沒(méi)有治療時(shí)可能發(fā)生的疾病進(jìn)展而言，雙膦酸類化合物的施用以統(tǒng)計(jì)顯著的方式減緩或抑制治療期間的心力衰竭進(jìn)展?？梢杂檬熘闹笜?biāo)如左心室射血分?jǐn)?shù)、運(yùn)動(dòng)能力、和以上列舉的其它臨床檢驗(yàn)、以及生存率和住院率、事件率或復(fù)合終點(diǎn)，來(lái)評(píng)估疾病進(jìn)展?？梢杂帽绢I(lǐng)域熟知的方法確定治療是否以統(tǒng)計(jì)顯著的方式減緩或預(yù)防疾病進(jìn)展。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”指在具有發(fā)生充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物中最小化或者部分或完全抑制心力衰竭的發(fā)生。用已知方法測(cè)定施用雙膦酸類是否最小化或者預(yù)防心力衰竭。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“有心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)”指抽煙、肥胖(即超出其理想體重的20%以上)、有(或者有過(guò))高血壓、缺血性心臟病、心肌梗死、已知會(huì)增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的遺傳缺陷、心力衰竭家族史、心肌肥大、肥大型心肌病、左心室收縮功能障礙、冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)、血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、酗酒、心包炎(periocarditis)、病毒感染、牙齦炎、飲食失調(diào)(如神經(jīng)性厭食癥或貪食癥)、酒精或可卡因成癮和/或已經(jīng)用放療或化療治療過(guò)惡性腫瘤的個(gè)體。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指改善、減輕或消除心力衰竭的一種或多種癥狀或者預(yù)防或延緩本文所定義的一種或多種心力衰竭癥狀發(fā)作的化合物或化合物的組合物的量。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須與制劑中的其它成分相容，并且對(duì)患者無(wú)害?；衔锏乃帉W(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括衍生自合適的堿的鹽，所述堿如堿金屬(如鈉、鉀)、堿土金屬(如I丐、鎂)、銨和NR' 4+(其中R'是C1-C4烷基)。氨基的藥學(xué)上可接受的鹽包括以下物質(zhì)的鹽有機(jī)羧酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、乳糖酸、富馬酸和琥珀酸；有機(jī)磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸；和無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。有羥基的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽由所述化合物的陰離子與諸如Na+、MT+或NR' 4+(其中R'是例如C1-C4烷基)的合適陽(yáng)離子相結(jié)合所組成。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“維生素D的形式”指以下物質(zhì)的任何形式維生素D和 功能活性類似物，包括維生素D2(麥角骨化醇或骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)；激素，包括骨化二醇、二氫速留醇和骨化三醇；維生素D類似物和代謝物，包括度骨化醇(doxercalciferol)和帕立骨化醇(paricalcitol)。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“功能活性類似物”指通過(guò)直接取代而衍生自特定母體化合物并不會(huì)引起母體化合物的生物活性顯著(即100倍以上)損失的化合物，其中這樣的取代是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的修飾，如酯化、用鹵素置換氫、用烷基置換烷氧基、用烷氧基置換燒基等。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“心臟組織”包括但不限于心臟的心肌層(包括心肌纖維、結(jié)締組織(肌內(nèi)膜)、神經(jīng)纖維、毛細(xì)血管和淋巴管)；心臟的心內(nèi)膜(包括內(nèi)皮、結(jié)締組織和脂肪細(xì)胞)；心臟的心外膜(包括彈性纖維結(jié)締組織、血管、淋巴管、神經(jīng)纖維、脂肪組織和由鱗狀上皮細(xì)胞組成的間皮膜)；以及見于心臟中的任何其它結(jié)締組織(包括心包)、血管、淋巴管、脂肪細(xì)胞、祖細(xì)胞(如側(cè)群祖細(xì)胞)和神經(jīng)組織。雙膦酸類，尤其是唑來(lái)膦酸，優(yōu)選以含有治療有效量的雙膦酸類活性組分的藥物組合物的形式使用，所述藥物組合物任選與適于給藥的無(wú)機(jī)或有機(jī)、固體或液體的藥學(xué)上可接受載體一起或混合。例如，藥物組合物可以是用于諸如口腔、直腸、霧化吸入或鼻腔給藥的腸內(nèi)給藥組合物，用于諸如靜脈內(nèi)或皮下給藥的胃腸外給藥組合物，用于例如被動(dòng)或離子透入的經(jīng)皮給藥組合物。優(yōu)選地，所述藥物組合物用于靜脈內(nèi)給藥。所述藥物組合物也可以用于直接冠脈內(nèi)注射或從血管內(nèi)或心內(nèi)裝置洗脫。具體給藥方式和劑量可以由主治醫(yī)生考慮患者的具體情況而選擇，尤其是適當(dāng)考慮年齡、體重、生活方式、活動(dòng)水平、激素狀況例如絕經(jīng)后、和骨礦密度。但是，最優(yōu)選地，唑來(lái)膦酸為靜脈內(nèi)給藥，且唑來(lái)膦酸的劑量可以取決于多種因素，包括對(duì)象的性別、年齡、體重和/或個(gè)體狀況。劑量通常是這樣的，諸如唑來(lái)膦酸或其鹽和水合物的雙膦酸類的單劑量為約0. 002mg/kg 至約 20. Omg/kg,優(yōu)選為 0. 01mg/kg 至 lmg/kg,并更優(yōu)選為約 0. 04mg/kg 至約0. 125mg/kg。術(shù)語(yǔ)“mg/kg”指對(duì)象每kg體重的藥物mg數(shù)。劑量將對(duì)應(yīng)于施用化合物的頻率來(lái)確定。根據(jù)本發(fā)明，將雙膦酸類、優(yōu)選唑來(lái)膦酸或伊班膦酸鹽以下列間隔給藥至少約每月、每三個(gè)月、每六個(gè)月一次，例如每180天一次，或者更低頻率，方便的話每年一次，或者其間的任何間隔，例如每7、8、9、10或11個(gè)月一次。上述劑量作為單劑量(其是優(yōu)選的)或者若干分劑量給藥，優(yōu)選每年給藥一次(當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解其可以不是到日期確切一年，而是每年檢查時(shí))。雙膦酸類化合物直接冠脈內(nèi)注射或靶向血管內(nèi)或心內(nèi)遞送的時(shí)機(jī)和位置可以取決于被治療的疾病。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在急性心肌梗死(AMI)期間的雙膦酸類治療將優(yōu)選包括在介入再灌注時(shí)至少一次直接急性注入供應(yīng)受損心肌的冠脈中。在一個(gè)供選實(shí)施方案中，心臟移植后的雙膦酸類治療可以包括在心臟移植后和之后定期直接注入所有冠狀動(dòng)脈。這樣的患者經(jīng)常為了活組織檢查和其它診斷或治療程序被插管，這些插管可以為在這些疾病中靶向遞送雙膦酸類治療提供自然的機(jī)會(huì)。在另一個(gè)供選實(shí)施方案中，對(duì)心肌炎的雙膦酸類治療可以通過(guò)在診斷時(shí)和之后定期冠脈內(nèi)注射而進(jìn)行。在又一個(gè)供選實(shí)施 方案中，對(duì)心肌病和HF的多種病因的雙膦酸類治療可以作為單次(一次性)或者周期性治療來(lái)施用。單劑量單位形式的制劑優(yōu)選含有約1%至約90%、非單劑量單位形式的制劑優(yōu)選含有約0. 1%至約20%的唑來(lái)膦酸活性成分。例如，腸內(nèi)和胃腸外給藥的藥物制劑是劑量單位形式的制劑，如糖衣片、片劑或膠囊，且也可以是安瓿。它們是用本身已知的方法制備的，例如，利用常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或凍干工藝。例如，可以如下獲得口服的藥物制劑將活性成分與固體載體組合，酌情將所形成的混合物制粒，并且如果需要或必需，在添加合適的輔料后，將混合物或顆粒加工成片劑或糖衣片的芯。合適的載體特別是填充劑，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如，磷酸三鈣或磷酸氫鈣；還有粘合劑，如使用例如玉米、小麥、大米或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮；以及，如果需要的話，崩解劑，如上述淀粉、及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或者其鹽，如藻酸鈉。輔料尤其是流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或鈣、和/或聚乙二醇。糖衣片的芯擁有合適的可以抗胃液的包衣，正在使用的特別是任選地含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液，或者適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物的涂布溶液，或者用以產(chǎn)生抗胃液的包衣的合適的纖維素制齊U、如鄰苯二甲酸乙酰纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的溶液。例如，為了識(shí)別或表明活性成分的不同劑量，可以向片劑或糖衣中加入著色物質(zhì)或色素。其它可以口服的藥物制劑是由明膠制成的干填充膠囊，還有用明膠和諸如甘油或山梨醇的增塑劑制成的軟密封膠囊。干填充膠囊可以含有粒狀形式的活性成分，所述活性成分例如與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂的助流劑混合，并且酌情與穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮于合適的液體中，如脂肪油、石蠟油或液態(tài)聚乙二醇，也可以加入穩(wěn)定劑。胃腸外制劑特別是可注射流體，其在多種方式下有效，如動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、鼻腔內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或優(yōu)選靜脈內(nèi)。這樣的流體優(yōu)選是可以在使用前制備的等滲水溶液或懸浮液，例如，可以從只含有活性成分或者同時(shí)含有藥學(xué)上可接受的載體的凍干劑制備。藥物制劑可以被滅菌和/或含有輔料，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類和/或緩沖劑。經(jīng)皮應(yīng)用的合適制劑包括有效量的唑來(lái)膦酸活性成分和載體。有利的載體包括可吸收的藥學(xué)上可接受的溶劑，以協(xié)助通過(guò)受體的皮膚。特征性地，經(jīng)皮裝置為帶狀，其包括背襯構(gòu)件、含有任選具有載體的化合物的儲(chǔ)器、任選的速率控制屏障以將活性成分以受控和預(yù)定的速率長(zhǎng)時(shí)間遞送到受體的皮膚、和將該裝置緊固在皮膚上的器件。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在施用雙膦酸類化合物并尤其是唑來(lái)膦酸之前確保對(duì)象具有足夠的維生素D水平。通過(guò)測(cè)量骨化二醇(25-羥基維生素D)水平的簡(jiǎn)單血液檢驗(yàn)可以輕易測(cè)量維生素D的水平。維生素D的單位劑量將由具體形式、服藥天數(shù)、患者的年齡和狀況、以及所測(cè)得的維生素D不足水平所決定。例如，膽骨化醇的單位劑量對(duì)于片劑可以是約400IU至5000IU或者對(duì)于肌內(nèi)形式是約50，000單位/cc至100，000單位/cc ；麥角骨化醇的膠囊單位劑量為約400IU至50，000IU ;可以一天至少給藥一次或多次給藥的口服骨化三醇劑量為約0. IOmeg至約Imeg ;均為維生素D類似物的骨化二醇或度骨化醇可以約300IU至2000IU的劑量單位給藥。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有唑來(lái)膦酸、一種形式的維生素D、和任選的鈣在基本均質(zhì)混合物中制劑，其中溶液或固體單位劑量可以單劑給藥。該單劑可以根據(jù)雙膦酸類化合物而每日、每月或每年一次或者以一定的居間間隔給藥雙膦酸類化合物。在一些應(yīng)用中，利用"載體化(vectorized)"形式的活性劑可能是有利的，如將雙膦酸類活性劑包封在脂質(zhì)體或其它密封介質(zhì)中，或者通過(guò)例如共價(jià)鍵合、螯合或締合配位的方式將活性劑固定到合適的生物分子上，所述生物分子是例如選自蛋白質(zhì)、脂蛋白、糖蛋白和多糖的分子。
實(shí)施例材料和方法雙膦酸類化合物唑來(lái)膦酸(Zometa ，Reclast )骨密度保護(hù)劑IUPAC (I-羥基2-咪唑-I-基-I-磷酸乙基)膦酸MF C5HioN207P2/Entrez PCCompound CID :68740唑來(lái)膦酸由FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、骨佩吉特病，并用于預(yù)防患有諸如多發(fā)性骨髓瘤和前列腺癌的某些癌癥的患者的骨骼并發(fā)癥。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Gottingen小型豬是從紐約Marshall BioResources獲得。該小型豬心力衰竭模型由Synecor創(chuàng)建(N' diaye，2008)，其表現(xiàn)出許多在人類中見到的心力衰竭后遺癥，包括顯著的收縮功能障礙、心輸出量減少、和LV擴(kuò)張和肥大。出于多種原因，小型豬是創(chuàng)建這種心力衰竭模型的理想亞種。小型豬的冠狀動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)和分布與人類非常相似，它們的心臟對(duì)身體的大小和重量比也是如此。豬和人類的心臟只有很少的側(cè)枝網(wǎng)絡(luò)，在試圖重現(xiàn)與HF有關(guān)的總體生理狀況和臨床癥狀時(shí)這是必要的特質(zhì)。實(shí)驗(yàn)豬促進(jìn)了建立一致的且可重 復(fù)的模型。小型豬尤其因其在性成熟時(shí)體型較小、容易操作并且品性溫順而被選擇。另外，Gottingen小型豬已經(jīng)被廣泛用于模擬人類骨代謝疾病，尤其是骨質(zhì)疏松癥。
所有的動(dòng)物飼養(yǎng)一律按照國(guó)家高等教育出版社(NATIONAL ACADEMY PRESS)生命科學(xué)國(guó)家研究理事會(huì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源委員會(huì)協(xié)會(huì)(Institute of Laboratory AnimalResources Commission on Life Science National Research Council) 1996年出版的〈〈實(shí)驗(yàn)動(dòng)物護(hù)理和使用指南》(The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)、和現(xiàn)行的USDA規(guī)定進(jìn)行。在研究分配前，將動(dòng)物就地籠養(yǎng)至少I周。籠養(yǎng)條件、健康狀況調(diào)查、飲食、術(shù)前指導(dǎo)和術(shù)后護(hù)理遵照適合的SOP和方案。在研究期間將所有動(dòng)物保持在原地。在運(yùn)輸之前，由獸醫(yī)檢查動(dòng)物，并為了運(yùn)輸和用于研究中而清潔動(dòng)物。用環(huán)境受控的卡車運(yùn)輸動(dòng)物，并且動(dòng)物隨時(shí)都可以獲得水。在運(yùn)輸期間，每4小時(shí)檢查動(dòng)物，確保其安全并保證有水可用。通過(guò)唯一的編號(hào)識(shí)別所有Synecor動(dòng)物，所述編號(hào)紋刺在耳朵上或者是耳標(biāo)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)i兌明和動(dòng)物程序鑒別實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):小型豬接受連續(xù)冠脈栓塞程序以誘導(dǎo)不可逆的心力衰竭。研究前2至4天，給每個(gè)動(dòng)物口服20，000至40，000IU膽骨化醇。用IACUC方案No. 014-12-06所述的方法對(duì)每個(gè)動(dòng)物進(jìn)行連續(xù)冠脈栓塞處理，直至EF ^ 35%或者比初始讀數(shù)少至少20%。特別地，每個(gè)動(dòng)物接受連續(xù)心臟插管以用明膠海綿顆粒栓塞LAD。在全身麻醉和適當(dāng)?shù)男g(shù)后疼痛控制下，用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行所有介入程序。每1-2周進(jìn)行栓塞程序，直至EF (栓塞前測(cè)量)<35%或者比初始讀數(shù)少至少20%。該技術(shù)最終耗竭了心肌補(bǔ)償缺血性損傷的能力，導(dǎo)致HF，所述HF特征為射血分?jǐn)?shù)降低、SVR增加、LV肥大和LV舒張末期容積增加、PCWP增力口、ANF和去甲腎上腺素分泌增加、以及組織檢查中的片狀心肌纖維化(Sabbah等1991，Sakaguchi 等 2003, Li 等 2005)。心臟插管記錄到持續(xù)HF后，經(jīng)過(guò)2周穩(wěn)定期，然后將動(dòng)物隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物組或者對(duì)照組?；€研究除超聲心動(dòng)圖之外還包括24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)和血清、血漿、細(xì)胞生物標(biāo)志物的測(cè)量。在完成基線研究后24小時(shí)，用研究藥物或安慰劑處理動(dòng)物。在接下來(lái)的12周期間，如下所述維護(hù)小型豬，并以表I中總結(jié)的間隔進(jìn)行研究。
權(quán)利要求
1.減輕或預(yù)防對(duì)象由于心力衰竭引起的心功能障礙的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用一定劑量的雙膦酸類或其藥學(xué)上有效的鹽。
2.權(quán)利要求I的方法，其中雙膦酸類為唑來(lái)膦酸。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述劑量每年一次被施用于對(duì)象。
4.權(quán)利要求I的方法，其中所述劑量為約50μ g/kg至約125 μ g/kg。
5.權(quán)利要求2的方法，其中對(duì)象在施用唑來(lái)膦酸后表現(xiàn)出射血分?jǐn)?shù)增加約10%至20%。
6.權(quán)利要求3的方法，其中唑來(lái)膦酸在一定劑量的維生素D后被施用。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述劑量每半年一次被施用于對(duì)象。
8.權(quán)利要求I的方法，其中心力衰竭是由于左心室收縮功能降低引起的。
9.權(quán)利要求I的方法，其中心力衰竭是由于炎性細(xì)胞因子增加引起的。
10.權(quán)利要求I的方法，還包括對(duì)患者施用至少一種其它治療劑，所述治療劑選自硝酸類、β_腎上腺素阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道拮抗劑、抗高血壓劑、降膽固醇劑、利尿劑、ACE抑制劑、強(qiáng)心苷、非肽類血管緊張素II拮抗劑、Ilb/IIIa拮抗劑和阿司匹林。
11.權(quán)利要求I的方法，其中所述心力衰竭是由以下引起的高血壓；缺血性心臟病；暴露于心臟毒性化合物下；放療，心肌炎；甲狀腺疾??；病毒感染；藥物濫用；酗酒；心包炎；動(dòng)脈粥樣硬化；血管疾??；肥大型心肌??；急性心肌梗死；心室收縮功能障礙；心室舒張功能障礙，冠脈旁路手術(shù)；或遺傳缺陷。
12.權(quán)利要求4的方法，其中對(duì)象經(jīng)歷過(guò)心肌梗死。
13.權(quán)利要求I的方法，其中在對(duì)象中診斷心力衰竭前施用雙膦酸類。
14.權(quán)利要求I的方法，其中在對(duì)象中診斷心力衰竭后施用雙膦酸類。
15.權(quán)利要求3的方法，其中雙膦酸類經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。
16.權(quán)利要求11的方法，其中雙膦酸類與心臟毒性化合物或放療同時(shí)施用。
17.權(quán)利要求I的方法，其中對(duì)象在施用雙膦酸類后經(jīng)歷心臟射血分?jǐn)?shù)改善、和/或心輸出量增加。
18.權(quán)利要求17的方法，其中雙膦酸類為唑來(lái)膦酸，并且劑量為約100μ g/kg。
19.權(quán)利要求I的方法，其中所述劑量每年一次或每半年一次被施用于對(duì)象。
20.權(quán)利要求18的方法，其中唑來(lái)膦酸在一定劑量的維生素D后被施用。
21.權(quán)利要求20的方法，其中雙膦酸類經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。
22.組合物，其含有治療有效量的唑來(lái)膦酸以增加被治療對(duì)象的射血分?jǐn)?shù)，其中將該量配制為向?qū)ο筮f送約40 μ g/kg至約125 μ g/kg。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中唑來(lái)膦酸的量為約100μ g/kg。
24.權(quán)利要求22的組合物，其中在左心室內(nèi)的射血分?jǐn)?shù)增加。
全文摘要
本發(fā)明通過(guò)向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康碾p膦酸類、其功能類似物或藥學(xué)上有效的鹽，提供了治療和/或預(yù)防心功能障礙的方法和組合物。
文檔編號(hào)A61K31/675GK102639137SQ201080047218
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月1日
發(fā)明者克里恩·斯塔克-德尼亞耶, 克里斯托弗·M·奧康納, 卡斯利恩·S·科隆-埃梅里克, 柯尼斯·W·萊雷斯, 理查德·S·斯塔克 申請(qǐng)人:杜克大學(xué)