專利名稱：：包含bi-1356和二甲雙胍的藥物組合物的制作方法包含BI-1356和二甲雙胍的藥物組合物本發(fā)明涉及含具體的DPP-4抑制劑和二甲雙胍的組合的具體治療用途，例如用于治療和/或預(yù)防代謝疾病，特別是II型糖尿病和/或與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。II型糖尿病為常見的慢性進(jìn)行性疾病，其由涉及胰島素抵抗和胰島素分泌受損的二重內(nèi)分泌作用的復(fù)雜病理生理學(xué)引起。II型糖尿病的治療通常從飲食和運(yùn)動開始，然后進(jìn)行口服抗糖尿病藥物單一療法，盡管常規(guī)單一療法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高繼發(fā)性失效率。至少在一些患者中，單一藥物療法在維持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的時間內(nèi)通過聯(lián)合多種藥物可以實現(xiàn)單一藥物長期療法所無法維持的血糖降低。現(xiàn)有數(shù)據(jù)證明，在多數(shù)II型糖尿病患者中目前的單一療法將會失敗，并且需要多種藥物進(jìn)行治療。但由于II型糖尿病是一種進(jìn)行性疾病，即使患者對常規(guī)組合療法的初期反應(yīng)良好，他們最終也需要增加劑量或使用胰島素進(jìn)一步治療，這是因為血糖水平難以在長時間內(nèi)保持穩(wěn)定。盡管現(xiàn)有的組合療法具有增強(qiáng)血糖控制的效力，但仍存在限制(特別是在長期有效性方面)。此外，傳統(tǒng)的組合已經(jīng)顯示出副作用(例如低血糖癥或體重增加)增加的風(fēng)險。因此，對于許多患者而言，盡管進(jìn)行了治療，這些現(xiàn)有的藥物療法導(dǎo)致血糖控制的進(jìn)行性惡化，并且特別是盡管經(jīng)過長期治療后不能充分地控制血糖，且因此不能實現(xiàn)和維持進(jìn)展的或晚期的11型糖尿病(包括盡管使用常規(guī)口服或非口服抗糖尿病藥物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的代謝控制。因此，盡管高血糖癥的強(qiáng)化治療可降低慢性損傷的發(fā)生率，很多II型糖尿病患者仍未得到充分治療，部分地因為常規(guī)抗高血糖藥物療法的長期有效性、耐受性和給藥不便性的限制，以及患者的較差依從性或共存病癥(comorbidity)。治療失敗的高發(fā)生率是II型糖尿病患者中與長期高血糖癥相關(guān)的并發(fā)癥或慢性損害(包括微血管和大血管并發(fā)癥，例如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、或心血管或腦血管并發(fā)癥，例如心肌梗塞、中風(fēng)或死亡)發(fā)生率高的主要因素。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(起始(initial)或追加(add-on))組合療法)中常規(guī)使用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和α-葡萄糖苷酶抑制劑。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(起始或追加)組合療法)中常規(guī)使用的非口服抗糖尿病藥物包括但不限于GLP-I或GLP-I類似物，和胰島素或胰島素類似物。然而，這些常規(guī)抗糖尿病藥物或抗高血糖藥物的使用可引起多種不良反應(yīng)。例如二甲雙胍可引起乳酸性酸中毒或胃腸副作用；磺酰脲、列奈和胰島素或胰島素類似物可引起低血糖癥和體重增加；噻唑烷二酮可引起水腫、骨折、體重增加和心力衰竭/心臟作用；且α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I或GLP-I類似物可引起胃腸不良反應(yīng)(例如消化不良、腸胃脹氣或腹瀉、或者惡心或嘔吐)。因此，對于沒有預(yù)先經(jīng)抗糖尿病藥物治療的患者(未使用藥物的(drug-nai_ve)患者)以及患有進(jìn)展的或晚期的II型糖尿病的患者，包括經(jīng)常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥物(例如二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和/或α-葡萄糖苷酶抑制劑，和/或GLP-I或GLP-I類似物，和/或胰島素或胰島素類似物)治療血糖控制仍然不足的患者，本領(lǐng)域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病藥物療法。此外，在II型糖尿病的療法中，需要有效地治療病癥，并避免病癥本身所存在的并發(fā)癥，以及延遲疾病進(jìn)展。另外，抗糖尿病藥物治療不僅需要預(yù)防在糖尿病進(jìn)展階段中常見的長期并發(fā)癥，也需要成為患有并發(fā)癥(例如腎損傷)的糖尿病患者的選擇。此外，需要防止或減少與常規(guī)抗糖尿病藥物療法相關(guān)的不良反應(yīng)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如本文所定義的具體DPP-4抑制劑以及本發(fā)明的這些DPP-4抑制劑與二甲雙胍的組合或藥物組合物具有出乎意料的和尤其有利的性質(zhì)，這使得它們適于本發(fā)明的目的和/或適于滿足一種或多種的上述需要，例如在未使用藥物的II型糖尿病患者和/或進(jìn)展的或晚期的II型糖尿病患者(包括盡管經(jīng)口服和/或非口服抗糖尿病藥物或抗高血糖藥物治療血糖控制仍然不足的患者和/或有胰島素適應(yīng)癥的患者)中，用于改善血糖控制以及用于治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展或延遲其發(fā)作)，尤其是糖尿病(特別是II型糖尿病)和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。本發(fā)明因此涉及組合或藥物組合物，其包含具體的DPP-4抑制劑(尤其是BI1356)和二甲雙胍，以同時、分別或依次(sequential)用于本發(fā)明所述的療法中。本發(fā)明還涉及固定的或自由的組合(fixedorfreecombination)或藥物組合物，其包含以下或由以下組成各自如本文所定義的具體的DPP-4抑制劑(尤其是BI1356)和二甲雙胍，和任選地一種或多種可藥用載體和/或輔劑(包括賦形劑、穩(wěn)定劑等)，用于本文所述的治療用途，所述用途例如用于改善血糖控制和/或用于治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，既可用作一線療法，即用于未經(jīng)抗高血糖藥物預(yù)先治療的II型糖尿病患者(未使用藥物的患者)，也可用作二線或三線療法，即用于盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者，其任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合，例如本文提及的任何物質(zhì)，例如任選地與一種選自磺酰脲、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物如本文所述的治療用途，所述藥物組合物包含DPP-4抑制劑藥物和組合藥物(partnerdrug)二甲雙胍的固定劑量復(fù)合劑(fixeddosecombination)。在一個實施方式中，本發(fā)明還涉及如本文上下文所述的固定的或自由的組合或藥物組合物，其任選地與一種選自磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物組合，用于治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，既可用作一線療法，即用于未經(jīng)抗高血糖藥物預(yù)先治療的II型糖尿病患者(未使用藥物的患者)，也可用作二線或三線療法，即用于盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者，在一個具體的實施方式中，本發(fā)明涉及如本文所述的藥物組合物，用于在盡管經(jīng)二甲雙胍單一療法治療血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。在另一具體的實施方式中，本發(fā)明還涉及如本文所述的藥物組合物，其與磺酰脲組合，用于在盡管經(jīng)二甲雙胍和磺酰脲二重組合療法治療血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。在另一具體的實施方式中，本發(fā)明還涉及如本文所述的藥物組合物，其與噻唑烷二酮(例如吡格列酮)組合，用于在盡管經(jīng)二甲雙胍和噻唑烷二酮(例如吡格列酮)二重組合療法治療血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，在另一具體的實施方式中，本發(fā)明還涉及如本文所述的藥物組合物，其用于在未使用藥物的II型糖尿病患者中(例如用作一線療法)治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，例如用作早期或起始組合療法。本發(fā)明還提供如本文所定義的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，例如作為如本文所述的一線、二線或三線療法。本發(fā)明還提供藥用包裝，其包含如本文所定義的藥物組合物且任選包含其使用說明書，并任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合，用于在未使用藥物的患者或盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中，治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。本發(fā)明還提供藥物，其用于在未使用藥物的患者或盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中，治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)；所述藥物包含如本文所定義的藥物組合物和任選地一種或多種其它活性物質(zhì)，例如本文提及的任何物質(zhì)，例如用于分別、依次、同時、并行(concurrent)或按時間順序交錯(chronologicallystaggered)地使用所述活性成分。本發(fā)明還提供在未使用藥物的患者中(例如用作一線療法)或在盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中(例如用作二線或三線療法)治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的如本文所定義的藥物組合物，任選地單獨(dú)給藥或組合給藥，例如分別、依次、同時、并行或按時間順序交錯地給藥有效量的一種或多種其它活性物質(zhì)，例如本文提及的任何物質(zhì)。本發(fā)明還提供如本文的上下文所定義的包含BI1356和二甲雙胍的藥物組合或組合物在制備用于以下一種或多種目的的藥物中的用途-預(yù)防代謝病癥或代謝疾病、減緩代謝病癥或代謝疾病的進(jìn)展、延遲代謝病癥或代謝疾病的發(fā)作或治療代謝病癥或代謝疾病，所述代謝病癥或代謝疾病例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖、血脂障礙、高脂血癥、餐后高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、骨質(zhì)疏松、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、多囊卵巢綜合征和/或代謝綜合征；-改善和/或維持血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc；-預(yù)防、減緩以下病癥、延遲以下病癥進(jìn)展成II型糖尿病的開始或逆轉(zhuǎn)該進(jìn)展葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征；-預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、降低糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險、減緩糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展、延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)作或治療糖尿病并發(fā)癥，所述并發(fā)癥例如微血管疾病和大血管疾病，例如腎病、微量或大量白蛋白尿(micro-andmacroalbuminuria)、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、認(rèn)知或記憶損傷、神經(jīng)變性或認(rèn)識障礙、心血管疾病或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊亂、血管再狹窄和/或中風(fēng)；-降低體重和/或身體脂肪或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或促進(jìn)體重和/或身體脂肪降低；-預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲以下病癥的發(fā)作或治療以下病癥胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能減退和/或改善、保持和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞的功能和/或刺激和/或恢復(fù)或保護(hù)胰腺胰島素分泌的功能和/或增加胰腺β細(xì)胞的量；-預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲以下病癥的發(fā)作或治療以下病癥非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，包括肝臟脂肪變性，非酒精性脂肪肝炎(NASH)和/或肝纖維化(例如預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲、緩解、治療或逆轉(zhuǎn)以下病癥肝臟脂肪變性、(肝臟)炎癥和/或肝臟脂肪異常蓄積)；-預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲以下病癥的發(fā)作或治療以下病癥對于常規(guī)(口服或非口服)抗高血糖藥單一或組合療法發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性失效的II型糖尿病，或延遲胰島素治療的需求；-實現(xiàn)使療效充分所需的常規(guī)抗高血糖藥物的劑量減少；-降低與常規(guī)抗高血糖藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險；和/或-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；尤其是用于未使用藥物的II型糖尿病患者中，或用于盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中；其任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合，例如本文提及的任何物質(zhì)。在一個具體的實施方式中，本發(fā)明提供在未使用藥物的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法(例如用作一線療法)；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的BI1356和二甲雙胍的藥物組合物。在另一具體的實施方式中，本發(fā)明提供在盡管經(jīng)二甲雙胍單一療法治療而血糖控制仍然不足的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法(例如用作二線療法)；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的BI1356和二甲雙胍的藥物組合物。在另一具體的實施方式中，本發(fā)明提供在盡管經(jīng)二甲雙胍和噻唑烷二酮的二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法(例如用作三線療法)；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的BI1356和二甲雙胍的藥物組合物和噻唑烷二酮。在另一具體的實施方式中，本發(fā)明提供在盡管經(jīng)二甲雙胍和磺酰脲二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法(例如用作三線療法)；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的BI1356和二甲雙胍的藥物組合物和磺酰脲。在另一實施方式中，本發(fā)明提供在盡管經(jīng)二甲雙胍和胰島素或胰島素類似物二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的ΒΙ1356和二甲雙胍的藥物組合物，以及胰島素或胰島素類似物。在另一實施方式中，本發(fā)明提供在經(jīng)胰島素或胰島素類似物治療的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的BI1356和二甲雙胍的藥物組合物，從而取代所述胰島素或胰島素類似物(即從胰島素療法轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的使用BI1356與二甲雙胍的組合的療法)。本發(fā)明的療法適用的代謝疾病或病癥的實例可包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙、代謝綜合征X、肥胖、高血壓、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙和骨質(zhì)疏松。在糖尿病治療的監(jiān)測當(dāng)中，血紅蛋白B鏈的非酶催化糖基化產(chǎn)物HbAlc的值異常重要。由于其形成基本上依賴于血糖水平和紅細(xì)胞的半衰期，因此在“血糖記憶”的意義上HbAlc反映了前面4-12周的平均血糖水平。通過長時間的更為強(qiáng)化的糖尿病治療而很好地控制HbAlc水平的糖尿病患者(即樣品總血紅蛋白小于6.5%)，更好地防止了糖尿病性微血管病的發(fā)生?，F(xiàn)有的糖尿病治療可以使糖尿病患者的HbAlc水平平均改善1.0-1.5%。這樣的HbAlc水平降低并不足以使所有糖尿病患者的HbAlc水平達(dá)到所需的目標(biāo)范圍，即小于7.0%、優(yōu)選小于6.5%、且更優(yōu)選小于6%。在血糖控制之中，除了HbAlc水平的改善，向II型糖尿病患者推薦的其它治療目標(biāo)是使空腹血漿葡萄糖(FPG)和餐后血漿葡萄糖(PPG)水平改善至正常水平或盡可能地正常。推薦的所需目標(biāo)范圍是餐前(空腹)血漿葡萄糖為90-130mg/dL(或70-130mg/dL)或小于110mg/dL，餐后2小時血漿葡萄糖小于180mg/dL或小于140mg/dL。在本發(fā)明的定義中，血糖控制不充分或不足具體是指患者顯示HbAlc值高于6.5%、特別是高于7.0%，更優(yōu)選高于7.5%、特別是高于8%的情況。血糖控制不充分或不足的患者的實施方式包括但不限于具有7.5至10%之間(或者在另一實施方式中為7.5至11%之間)的HbAlc值的患者。血糖控制不充分或不足的患者的另一實施方式包括但不限于具有6.5至8.4%之間的HbAlc值的患者(第1階段)，或在另一實施方式中其值為8.5至9.4%的患者(第2階段)，或在另一實施方式中其值大于或等于9.5%的患者(第3階段)。不充分控制的患者的一個具體的子實施方式是指血糖控制差的患者，包括但不限于具有大于或等于9%的HbAlc值的患者。在一個實施方式中，本發(fā)明含義中的糖尿病患者可包括預(yù)先未經(jīng)抗糖尿病藥物治療的患者(未使用藥物的患者)。因此，在一個實施方式中，本文所述的療法可用于未使用藥物的患者。在另一實施方式中，本發(fā)明含義中的糖尿病患者可包括進(jìn)展的或晚期的II型糖尿病患者(包括常規(guī)抗糖尿病藥物療法治療失效的患者)，例如經(jīng)一種、兩種或多種如本文所定義的常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥物治療而血糖控制仍然不足的患者，例如盡管經(jīng)二甲雙胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-I或GLP-I類似物、胰島素或胰島素類似物、或α-葡萄糖苷酶抑制劑(單一)療法而血糖控制仍然不足的患者，或盡管經(jīng)二甲雙胍/磺酰脲、二甲雙胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制劑、吡格列酮/磺酰脲、二甲雙胍/胰島素、吡格列酮/胰島素或磺酰脲/胰島素的二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一個實施方式中，本文所述的療法可用于經(jīng)治療的患者，例如經(jīng)本文提及的常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥的單一或二重或三重組合藥物治療的患者。適于本發(fā)明的療法的患者的實施方式可包括但不限于常規(guī)的二甲雙胍療法不適用的糖尿病患者，例如由于耐受性降低、不耐受或二甲雙胍禁忌，或由于(輕度)腎功能損傷/下降而需要糖尿病患者降低二甲雙胍療法劑量的患者(包括老年患者，例如大于或等于60-65歲的老年患者)。本發(fā)明的DPP-4抑制劑的具體實施方式涉及那些在低劑量水平治療有效的口服給藥的DPP-4抑制劑，所述低劑量水平例如每位患者每天小于IOOmg或小于70mg、優(yōu)選小于50mg、更優(yōu)選小于30mg或小于20mg、更優(yōu)選為Img至IOmg(若需要，將其分為1至4個單一劑量，尤其是1或2個單一劑量，所述單一劑量大小相同)，尤其是每位患者每天Img至5mg(更具體是5mg)的劑量水平，優(yōu)選地每天一次口服給藥，更優(yōu)選每天任何時間伴隨或不伴隨食物給藥。因此，例如每日口服劑量5mg的BI1356可以以每日一次給藥方案給予(即5mgBI1356，每日一次)或以每日兩次給藥方案給予(即2.5mgBI1356，每日兩次)，在一天中任何時候，伴隨或不伴隨食物給藥。本發(fā)明含義中強(qiáng)調(diào)的特別優(yōu)選的DPP-4抑制劑為1-[(4_甲基-喹唑啉_2_基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(也已知為BI1356或利拉列汀(Iinagliptin))0BI1356顯示高效力、24小時持續(xù)作用以及寬的治療窗。在每日一次服用1、2.5、5或IOmg的BI1356的多個口服劑量達(dá)12天的II型糖尿患者中，BI1356顯示出有利的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)(例如，在所有劑量組中，在治療第二天至第五天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥水平(在第13天時給藥前血漿濃度大于90%))、較少蓄積(例如，在高于Img劑量下平均蓄積比RA，AUC小于或等于1.4)以及保持DPP-4抑制的長效作用(例如，在5mg及IOmg劑量水平具有幾乎完全(大于90%)的DPP-4抑制，即在穩(wěn)態(tài)下分別為92.3和97.3%抑制，及在攝取藥物后經(jīng)M小時間隔后有大于80%的抑制)、以及以彡2.5mg的劑量餐后2小時血糖波動顯著降低達(dá)彡80%(在第一天時即已達(dá)到此降低)，其中在第一天尿中所排泄無變化母體化合物的蓄積量低于所給予劑量的且在第12天時增加至不超過約3-6%(對于所給予的口服劑量，腎清除率CLK,ss為約14至約70mL/分鐘，例如對于5mg劑量，腎清除率為約70ml/分鐘)。在患有II型糖尿病人群中，BI1356顯示出與安慰劑相似的安全性及耐受性(例如低血糖、水腫或體重增加的風(fēng)險較低)。使用約彡5mg的低劑量，BI1356可作為每日一次的可靠口服藥物，DPP-4抑制可持續(xù)整個M小時。在治療口服劑量水平，BI1356主要經(jīng)肝排泄，僅有一小部分(約<7%的口服給藥劑量)經(jīng)腎排泄。BI1356主要經(jīng)膽無變化地排泄。經(jīng)腎消除的BI1356部分隨時間及劑量的增加僅略有增加，因此根據(jù)患者的腎功能可能無需改變BI1356的劑量。非腎消除的BI1356由于其低蓄積可能性及寬安全邊際量可對腎功能不全及糖尿病腎病發(fā)生率較高的患者人群具有明顯益處。BI1356適于每日一次給藥，且當(dāng)與二甲雙胍共同給藥時不需要進(jìn)行劑量滴定。在一個實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物或固定劑量復(fù)合劑包括但不限于含立即釋放二甲雙胍和利拉列汀的組合物(優(yōu)選利拉列汀作為立即釋放成分)。所述組合物的實例包括但不限于單層片劑、雙層片劑、片中片(tablets-in-tablets)/牛眼(Bull，seye)片劑或藥物(利拉列汀)包衣的片劑(其各自可任選地經(jīng)非功能性薄膜衣包衣)，形成例如本文更為詳述的片劑形式，尤其是實施例部分給出的形式(優(yōu)選本發(fā)明的單層片劑)。在另一實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物或固定劑量復(fù)合劑包括但不限于含控釋(controlledrelease)或緩釋(sustainedrelease)(例如緩慢釋放(slowrelease)或延長釋放(extendedrelease))的二甲雙胍和利拉列汀的組合物(優(yōu)選利拉列汀作為立即釋放成分)。所述組合物的實例包括但不限于藥物(利拉列汀)包衣的片劑(其可任選地經(jīng)非功能性薄膜衣包衣)，例如包含以下的組合物i)包含二甲雙胍和一種或多種合適的賦形劑的延長釋放片芯，和ii)包含利拉列汀(優(yōu)選立即釋放)的薄膜包衣(例如如本文所述的薄膜包衣層)。緩慢釋放的實例包括但不限于二甲雙胍組合物(例如作為片芯)，所述組合物中二甲雙胍以通常在給藥后約8至22小時達(dá)到血藥濃度峰值的速率釋放。利拉列汀/二甲雙胍頂(立即釋放)的二重固定劑量復(fù)合劑(片劑)的典型的劑量規(guī)格為2.5/500mg、2.5/850mg和2.5/1000mg，其可每天給藥1-3次，尤其每天兩次。利拉列汀/二甲雙胍XR(延長釋放)的二重固定劑量復(fù)合劑(片劑)的典型的劑量規(guī)格為5/500mg、5/1000mg和5/1500mg，其可以每天給藥1-2次，尤其每天一次(優(yōu)選在晚間伴隨食物服用，例如在睡前)，或2.5/500,2.5/750和2.5/1000、其可以每天給藥1-2次，尤其每天一次一或兩片(優(yōu)選在晚間伴隨食物服用)。二甲雙胍通常以約500mg至2000mg高達(dá)2500mg/天的劑量、使用約1OOmg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)、或約300mg至IOOOmg(每天一次或兩次)的各種給藥方案給藥，或以約IOOmg至IOOOmg或優(yōu)選500mg至IOOOmg(每天一次或兩次)或約500mg至2000mg(每天一次)的劑量給藥延遲釋放(delayed-release)二甲雙胍。具體劑量規(guī)格可為250、500、625、750、850及IOOOmg的鹽酸二甲雙胍。由于不同代謝功能病癥通常同時發(fā)生，因此經(jīng)常需要使多種不同活性成份相互組合。因此，根據(jù)所診斷的功能病癥，若將DPP-4抑制劑或本發(fā)明的藥物組合物與常規(guī)用于各個病癥的活性物質(zhì)組合，可獲得經(jīng)改善的治療結(jié)果，這些活性物質(zhì)為例如一種或多種選自其它抗糖尿病物質(zhì)中的活性物質(zhì)，尤其降低血液中血糖濃度或脂質(zhì)濃度、升高血液中HDL濃度、降低血壓或治療動脈粥樣硬化或肥胖所需的活性物質(zhì)。上述DPP-4抑制劑或藥物組合物除用于單一治療外還可與其它活性物質(zhì)結(jié)合使用，借此可獲得經(jīng)改善的治療結(jié)果。此組合治療可作為這些物質(zhì)的自由組合或固定組合(例如片劑或膠囊)的形式給予。為此所需組合藥物的藥物制劑可以以藥物組合物購得或者可通過技術(shù)人員使用常規(guī)的方法來配方?？梢砸运幬锝M合物購得的活性物質(zhì)在現(xiàn)有技術(shù)的許多地方皆有闡述，例如federalassociationofthepharmaceuticalindustry的“RoteListe”每年出版的藥物目錄中，或每年更新的關(guān)于處方藥的制造商信息匯編(compilationofmanufacturers'informationonprescriptiondrugs)(禾爾為"醫(yī)生案頭參考”(Physician'sDeskReference))巾。除二甲雙胍外，抗糖尿病組合藥物的實例為磺酰脲，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲及格列齊特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮，例如羅格列酮及吡格列酮；PPARy調(diào)節(jié)劑，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激動劑，例如來格列酮、mitoglitazone，INT-131或巴格列酮(balaglitazone)；PPAR-γ拮抗劑；PPAR-γ/α調(diào)節(jié)劑，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、阿格列扎、及indeglitazar及KRP297；PPAR-γ/α/δ調(diào)節(jié)劑，例如洛貝格列酮(Iobeglitazone)；AMPK-激活劑，例如AICAR；乙?；?CoA羧化酶(ACC1及ACC2)抑制劑；二酰甘油-乙?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑；胰腺β細(xì)胞GCRP激動劑，例如SMT3-受體-激動劑及GPRl19，例如GPRl19激動劑5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2--甲磺?；?苯基)_吡啶；11β-HSD-抑制劑；FGF19激動劑或類似物；α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；ο2-拮抗劑；胰島素及胰島素類似物，例如人胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素(insulinglusilin)、r-DNA-門冬胰島素(insulinaspart)、NPH胰島素、地特胰島素、德谷胰島素(insulindegludec)、insulintregopil、鋅胰島素懸浮液及甘精胰島素(insulinglargin)；腸抑胃肽(GIP)；白糊精及白糊精類似物(例如普蘭林肽或達(dá)瓦林肽(davalintide))；或GLP-I及GLP-I類似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉魯肽、他司魯肽(taspoglutide)、lixisenatide(AVE-0010),LY-2428757、dulaglutide(LY-2189265)、塞馬魯肽(semaglutide)或阿必魯肽；SGLT2-抑制劑，例如達(dá)格列凈、舍格列凈(KGT-1251)、阿格列凈、坎格列凈、ipragliflozin或tofogliflozin；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制劑(例如，trodusquemine)；葡萄糖_6_磷酸酶的抑制劑；果糖_1，6_雙磷酸酶調(diào)節(jié)劑；糖原磷酸化酶調(diào)節(jié)劑；胰高血糖素受體拮抗劑；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑(50mg至600mg)，例如PDGF-受體-激酶(參見，EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005^1、及WO2006/041976)或絲氨酸-蘇氨酸激酶的抑制劑；葡糖激酶/調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑，包括葡糖激酶激活劑；糖原合酶激酶抑制劑；含有SH2結(jié)構(gòu)域的肌醇5-磷酸酶2型(SHIP2)的抑制劑；IKK抑制齊U，例如高劑量水楊酸酯；JNKl抑制劑；蛋白激酶C-θ抑制劑；β3激動劑，例如利托貝隆(ritobegron)、YM178、索拉貝隆(solabegron)、他利貝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法貝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖還原酶抑制劑，例如AS3201、折那司他、非達(dá)司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-I或SGLT-2抑制劑，例如達(dá)格列凈、舍格列凈、阿格列凈或坎格列凈(或W02009/035969公開的式(I-S)或(I-K)化合物)；KVl.3通道抑制劑；GPR40調(diào)節(jié)劑，例如[(3S)-6-({2’，6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；S⑶-1抑制劑；CCR-2拮抗劑；多巴胺受體激動劑(甲磺酸溴隱亭[Cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基芐基氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激劑及其它DPPIV抑制劑。吡格列酮的劑量通常為約l-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。羅格列酮通常以^ig至8mg劑量給予，每天一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為2、4及&iig)。格列本脲通常以2.5-5至20mg的劑量給予，每天一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的劑量給予，每天一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為1.5、3、4·5及6mg)。格列吡嗪通常以2.5至10_20mg的劑量每天給予一次(至多40mg，分兩次)(典型劑量規(guī)格為5mg及IOmg)，或延長釋放的格列吡嗪以5-lOmg(高達(dá)20mg)的劑量每天給予一次(典型劑量規(guī)格為2.5、5及IOmg)。格列美脲通常以1-2至^ig(高達(dá)8mg)的劑量給予，每天一次(典型劑量規(guī)格為1、2及％^)。格列本脲/二甲雙胍二重組合物通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天兩次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為1.25/250,2.5/500及5/500mg)。格列吡嗪/二甲雙胍二重組合通常以2.5/250至10/1000mg的劑量給予，每天兩次(典型劑量規(guī)格為2.5/250、2.5/500及5/500mg)。格列美脲/二甲雙胍二重組合通常以1/250至4/1000mg的劑量給予，每天兩次。羅格列酮/格列美脲二重組合通常以4/lmg(每天一次或兩次)至4/aiig(每天兩次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為4/13/^23/4.8/^2及8/%ig)。吡格列酮/格列美脲二重組合通常以30/2至30/%ig(每天一次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為30/4及45/%ig)。羅格列酮/二甲雙胍二重組合通常以1/500至4/1000mg(每天兩次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為1/500、2/500、4/500、2/1000及4/1000mg)。吡格列酮/二甲雙胍二重組合通常以15/500mg(每天一次或兩次)至15/850mg(每天三次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為15/500及15/850mg)。非磺酰脲胰島素促泌劑的那格列奈通常以60至120mg的劑量伴餐給予(高達(dá)360mg/天，典型劑量規(guī)格為60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至^ig的劑量伴餐給予(高達(dá)16mg/天，典型劑量規(guī)格為0.5、1及ang)。瑞格列奈/二甲雙胍二重組合可以1/500及2/850mg的劑量規(guī)格使用。阿卡波糖通常以25至IOOmg的劑量伴餐給予(至多300mg/天，典型的劑量規(guī)格為25、50和IOOmg)。米格列醇通常以25至IOOmg的劑量伴餐給予(至多300mg/天，典型的劑量規(guī)格為25、50和IOOmg)。通常將常規(guī)的抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物用于單一、二重或三重(追加或起始)組合療法中，其可包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I和GLP-I類似物、以及胰島素和胰島素類似物(例如本文所例示的藥物，包括其組合)。降低血液中脂質(zhì)濃度的組合藥物實例為HMG-CoA-還原酶抑制劑，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及羅蘇伐他汀；貝特，例如苯扎貝特、非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、依托貝特及益多酯(etofyl1inclofibrate)；煙酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激動劑；PPAR-δ激動劑；乙酰-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT；EC2.3.1.26)的抑制劑，例如阿伐麥布；膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布(ezetimib)；結(jié)合至膽汁酸的物質(zhì)，例如考來烯胺、考來替泊及考來維侖；膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；HDL調(diào)節(jié)活性物質(zhì)，例如D4F、反向D4F(reverseD4F)、LXR調(diào)節(jié)活性物質(zhì)及FXR調(diào)節(jié)活性物質(zhì)；CETP抑制劑，例如托徹普(torcetrapib)、JTT-705(達(dá)徹普(dalcetrapib))或來自W2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受體調(diào)節(jié)劑；以及ΑροΒΙΟΟ反義RNA。阿托伐他汀的劑量通常為Img至40mg或IOmg至80mg，每天一次。降低血壓的組合藥物的實例為β-阻斷劑，例如阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾及卡維地洛；利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、樂卡地平(Iercanipidine)、馬尼地平、伊拉地平、尼伐地平、維拉帕米、戈洛帕米及地爾硫卓；ACE抑制劑，例如雷米普利、賴諾普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、阿齊沙坦及依普羅沙坦。替米沙坦的劑量通常為每天20mg至320mg、或40mg至160mg。升高血液中HDL濃度的組合藥物實例為膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑；內(nèi)皮脂酶抑制劑；ABCl調(diào)節(jié)劑；LXRα拮抗劑；LXRβ激動劑；PPAR-δ激動劑；LXRa/β調(diào)節(jié)劑及增加載脂蛋白A-I的表達(dá)和/或血漿濃度的物質(zhì)。用于治療肥胖的組合藥物實例為西布曲明；四氫尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奧利司他)；阿利茨默(alizyme)；右芬氟拉明；阿索開(axokine)；大麻素受體1拮抗劑，例如CBl拮抗劑利莫納班(rimonobant)；MCH-I受體拮抗劑；MC4受體激動劑；NPY5以及NPY2拮抗劑；β3-AR激動劑，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受體激動劑，例如APD356/氯卡色林(Iorcaserin)；筒箭毒堿抑制劑；Acrp30及脂連素；硬脂酰基CoA去飽和酶(S⑶1)抑制劑；脂肪酸合成酶(FAQ抑制劑；CCK受體激動劑；多肽格那啉((ihrelin)受體調(diào)節(jié)劑；Pyy3-36；阿立新受體拮抗劑；及特索芬辛(tesofensine)；以及安非他酮/納曲酮，安非他酮/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普蘭林肽/美曲普汀的二重組合。治療動脈粥樣硬化的組合藥物實例為磷脂酶A2抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑(50mg至600mg)，例如PDGF-受體-激酶(參見EP-A-564409、W098/35958、US5093330、WO2004/005281、及WO2006/041976)；oxLDL抗體及oxLDL疫苗；apoA_lMilano;ASA；及VCAM-I抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、制劑、包含所述制劑的片劑及其制備方法本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含DPP-4抑制劑藥物和組合藥物二甲雙胍的固定劑量復(fù)合劑，及其制備方法。在更詳細(xì)的方面中，本發(fā)明涉及所選的二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑藥物和組合藥物二甲雙胍的固定劑量復(fù)合劑(FDC)的口服固體劑型。所述FDC制劑是化學(xué)穩(wěn)定的，并且或a)呈現(xiàn)類似于自由組合的體外溶出性質(zhì)和/或生物等效性，或b)允許將體外和體內(nèi)性能調(diào)節(jié)至所需水平。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及化學(xué)穩(wěn)定的FDC制劑，其維持各獨(dú)立物質(zhì)的相應(yīng)單一片劑的原始溶出性質(zhì)，并具有合理的片劑尺寸。酶DPP_4(也已知為⑶26)為絲氨酸蛋白酶，已知其導(dǎo)致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的多種蛋白從N末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾包括肽GLP-I在內(nèi)的生物活性肽的血漿濃度，并且被視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途公開于以下文獻(xiàn)中W02002/068420、W02004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、W02004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750,W02005/085246,WO2006/027204、WO2006/(^9769或W02007/014886；或WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798；WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670；WO2007/128721、WO2007/128724或WO2007/U8761、或WO2009/121945。雙胍類抗高血糖藥物二甲雙胍公開于美國專利No.3，174,901中。二甲雙胍(二甲基雙胍)及其鹽酸鹽的制備屬于現(xiàn)有技術(shù)，最早由EmilA.Wferner和JamesBell,J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794公開。二甲雙胍的其它可藥用鹽可見于美國專利申請No.09Λ62，526(提交于1999年3月4日)或美國專利No.3，174,901中。優(yōu)選地，本文所使用的二甲雙胍為二甲雙胍鹽酸鹽。除非另有提及，本文中術(shù)語“DPP-4抑制劑”、“雙胍”，或如“二甲雙胍”的任一種物質(zhì)也是指包括其任何可藥用鹽、晶型、水合物、溶劑合物、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。為避免任何疑問，前面引用的任何文獻(xiàn)均具體地整體引入并作參考。在嘗試制備所選DPP-4抑制劑的藥物組合物時，已經(jīng)觀察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-4抑制劑顯示與多種常規(guī)賦形劑(例如微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糊精)具有不相容性、降解問題或提取問題。盡管化合物本身非常穩(wěn)定，但其與不相容的組合藥物或其雜質(zhì)產(chǎn)物和/或固體劑型中所用的許多賦形劑以及與賦形劑的雜質(zhì)反應(yīng)，尤其在提供緊密接觸的片劑中時及在高賦形劑/藥物比例時。氨基似乎與還原糖，以及其它反應(yīng)性羰基，以及例如因氧化而在微晶纖維素表面形成的羧酸官能團(tuán)反應(yīng)。這些未知的困難主要出現(xiàn)在所用DPP-4抑制劑由于其驚人效用而需要低劑量范圍，和/或所用組合藥物的高劑量范圍時。因此，需要藥物組合物來解決這些與所選DPP-4抑制劑化合物的出乎意料的效用有關(guān)的技術(shù)問題。從上下文的評述中，本發(fā)明的其它目的對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在本文中尤為詳述的藥物組合物具有出乎意料的和尤其有利的性質(zhì)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這些藥物組合物中通過使用適于穩(wěn)定的親片芯物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)(例如將合適的緩沖劑用作穩(wěn)定劑)可以克服這些問題，例如不相容性和穩(wěn)定性差，特別是分解和/或“含量測定降低(assaydecrease)”，所述問題可能是由于例如當(dāng)游離堿形式的DPP-4抑制劑與不相容的組合藥物或其雜質(zhì)產(chǎn)物和/或具有所述官能團(tuán)(例如糖的還原性末端或?；?，例如乙?；虬被柞；鶊F(tuán))的藥用賦形劑聯(lián)合時發(fā)生反應(yīng)(例如?；磻?yīng)、脲形成反應(yīng)或美拉德反應(yīng)等)，以形成游離堿形式DPP-4抑制劑的衍生物，例如N-乙?；騈-氨基甲?；苌铩Ｒ虼?，在這些藥物組合物中通過使用合適的親片芯物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)(例如緩沖劑和/或PH調(diào)節(jié)劑)，可達(dá)成防止分解和降解的保護(hù)。因此，本發(fā)明涉及化學(xué)穩(wěn)定的FDC制劑，其包含DPP-4抑制劑、組合藥物和親片芯物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)。因此，本發(fā)明還涉及化學(xué)穩(wěn)定的FDC制劑，其包含DPP-4抑制劑、組合藥物和合適的緩沖劑。因此，本發(fā)明還涉及化學(xué)穩(wěn)定的FDC制劑，其包含DPP-4抑制劑、組合藥物和pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明含義內(nèi)的DPP-4抑制劑包括但不限于上下文所述的任何DPP-4抑制劑，優(yōu)選口服活性的DPP-4抑制劑。在更接近的實施方式中，本發(fā)明含義內(nèi)的DPP-4抑制劑包括具有氨基基團(tuán)、特別是游離或伯氨基基團(tuán)的DPP-4抑制劑。在更接近的實施方式中，本發(fā)明上下文中的DPP-4抑制劑是具有伯氨基基團(tuán)，尤其是游離伯氨基基團(tuán)的DPP-4抑制劑。所用組合藥物為二甲雙胍，尤其是鹽酸二甲雙胍(1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽或二甲雙胍HCl)。所用緩沖劑可為堿性氨基酸，其具有分子內(nèi)氨基和堿性性質(zhì)(等電點(diǎn)，pi7.59至10.76)，例如L-精氨酸，L-賴氨酸或L-組氨酸。本發(fā)明含義內(nèi)的優(yōu)選的緩沖劑為L-精氨酸。L-精氨酸對本發(fā)明的組合物具有尤其合適的穩(wěn)定作用，例如在所述組合藥物的存在下抑制所述DPP-4抑制劑的降解。本發(fā)明涉及藥物，其包含DPP-4抑制劑、組合藥物、親片芯物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)和一種或多種藥用賦形劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含DPP-4抑制劑、組合藥物、合適的緩沖劑和一種或多種藥用賦形劑。本發(fā)明還涉及藥物，其包含DPP-4抑制劑、組合藥物、pH調(diào)節(jié)劑和一種或多種藥用賦形劑。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物(例如一種口服固體劑型，尤其是片劑)，其包含DPP_4抑制劑；組合藥物(尤其是二甲雙胍)；和用于穩(wěn)定組合物和/或所述DPP-4抑制劑，尤其是用于對抗化學(xué)分解的L-精氨酸；以及一種或多種藥用賦形劑。在另一實施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物(例如一種口服固體劑型，尤其是片劑)，其獲自DPP-4抑制劑；組合藥物(尤其是二甲雙胍)；和用于穩(wěn)定組合物和/或所述DPP-4抑制劑，尤其是用于對抗化學(xué)分解的L-精氨酸；以及一種或多種藥用賦形劑。通常，可用的藥用賦形劑可選自一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑或稀釋劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種崩解劑和一種或多種助流劑、一種或多種薄膜包衣劑、一種或多種增塑劑、一種或多種色素等。本發(fā)明的藥物組合物(片劑)通常包含粘合劑。更詳細(xì)地，本發(fā)明的藥物組合物(片劑)通常包含一種或多種填充劑(例如D-甘露醇、玉米淀粉和/或預(yù)膠化淀粉)、粘合劑(例如共聚維酮)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和助流劑(例如無水膠體二氧化硅)。合適地，本發(fā)明所用的藥用賦形劑為常規(guī)物質(zhì)，例如D-甘露醇、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉用作填充劑，共聚維酮用作粘合劑，硬脂酸鎂用作潤滑劑，無水膠體二氧化硅用作助流劑，羥丙基甲基纖維素用作薄膜包衣劑，丙二醇用作增塑劑，二氧化鈦，氧化鐵紅/黃用作色素，以及滑石等。根據(jù)本發(fā)明的一個典型的組合物包含粘合劑共聚維酮(也已知為共聚維酮(copolyvidone)或可力酮VA64)。此外，根據(jù)本發(fā)明典型的組合物包含填充劑玉米淀粉、粘合劑共聚維酮、潤滑劑硬脂酸鎂，以及助流劑無水膠體二氧化硅。根據(jù)本發(fā)明實施方式的藥物組合物用于治療糖尿病和/或在I型或II型糖尿病患者中達(dá)到血糖控制，并且其包含如本文所述的固定劑量復(fù)合劑以及合適的藥用賦形劑。另外所述組合物可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖和骨質(zhì)疏松以及支持同種異體移植。因此，具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物(特別是一種口服固體劑型，尤其是片劑)，其包含DPP-4抑制劑、鹽酸二甲雙胍、L-精氨酸和一種或多種藥用賦形劑，尤其是一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑和/或一種或多種潤滑劑。更具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物(特別是一種口服固體劑型，尤其是片劑)，其包含DPP-4抑制劑、鹽酸二甲雙胍、L-精氨酸、作為粘合劑的共聚維酮，以及一種或多種其它藥用賦形劑。本發(fā)明典型的藥物組合物在所述DPP-4抑制劑的部分中可包含占DPP-4抑制劑部分總重量的0.1-10%(例如約0.1%,0.25%,0.556%,2.12%、2.22%或10%)，尤其是約2%(例如更具體地為未包衣的單層片劑總片芯重量的2.12重量％)的L-精氨酸。本發(fā)明典型的藥物組合物在所述DPP-4抑制劑的部分中可包含(占DPP-4抑制劑部分總重量百分比)0.2-10%DPP-4抑制劑，和0.1-10%L-精氨酸。本發(fā)明典型的藥物組合物可包含所述DPP-4抑制劑和L-精氨酸，其重量比為約120至約101、或約115至約101、或約110至約101，具體地為110至52，例如其重量比為110、18.5、15、11或10.4，更具體的重量比為2.5mg25mg、2.5mg21.2mg、2.5mg12.5mg、2.5mg:2.5mg或2.5mg:lmg。本發(fā)明典型的藥物組合物可包含鹽酸二甲雙胍和L-精氨酸，其重量比為約401至約10001，例如其重量比為401,2001,3401,4001,5001,8501、或10001，更具體的重量比為500mg12.5mg、850mg21.2mg、IOOOmg25mg、500mg2.5mg、850mg2.5mg>IOOOmg2.5mg、500mglmg、850mglmg、或IOOOmgImg0本發(fā)明典型的藥物組合物可包含所述DPP4-抑制劑，鹽酸二甲雙胍和L-精氨酸，其重量比為約12000.4至約12005(例如12000.4,12001、12005)、或約13400.4至約13408.5(例如13400.4,13401、13408.5)、或約14000.4至約140010(例如14000.4,14001、140010)。本發(fā)明典型的藥物組合物可包含一種或多種以下量的物質(zhì)(占總包衣片劑質(zhì)量的百分比)0.1-0.5%47-85%DPP-4抑制劑，鹽酸二甲雙胍，0.07-2.2%L-精氨酸，3.9-8.1%粘合劑(例如共聚維酮)，2.3-5.9%填充劑1(例如玉米淀粉)，0-4.4%填充劑2(例如預(yù)膠化淀粉)，0-33%填充劑3(例如D-甘露醇)，0.7-1.5%潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，和0.1-0.5%助流劑(例如無水膠體二氧化硅)。關(guān)于本發(fā)明FDC制劑的其它細(xì)節(jié)，例如成分，成分的比例(例如DPP-4抑制劑、鹽酸二甲雙胍、L-精氨酸和/或賦形劑的比例)，尤其是關(guān)于本發(fā)明所用的具體劑型(片劑)以及其制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上下文的評述而變得顯而易見(包括下列實施例以及權(quán)利要求所例示)。在第一個實施方式(實施方式A)中，本發(fā)明上下文中的DPP-4抑制劑為任一下述DPP-4抑制劑其中Rl表示([1，5]萘啶-2-基)甲基、(喹唑啉_2_基)甲基、(喹喔啉_6_基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-芐基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基、或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基、且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、O-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-⑶-氨基-丙基)_甲基氨基，或其可藥用鹽；在第二個實施方式(實施方式B)中，本發(fā)明上下文中的DPP-4抑制劑為選自以下的DPP-4抑制劑西他列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀，或其可藥用鹽。關(guān)于第一個實施方式(實施方式A)，優(yōu)選的DPP-4抑制劑為下列任一或所有化合物及其可藥用鹽‘1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤(參考WO2004/018468，實施例2(142))·1_[([1，5]萘啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)_3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考WO2004/018468,實施例2(252))權(quán)利要求1.藥物組合，其包含以下或由以下組成DPP-4抑制劑，其為1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，和ニ甲雙胍；其同時、分別或依次用于治療和/或預(yù)防代謝疾病，包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作，特別是II型糖尿病和與其相關(guān)的病癥，例如糖尿病并發(fā)癥，或者用于未經(jīng)抗高血糖藥物預(yù)先治療的II型糖尿病患者中，或者用于盡管使用一種或兩種選自ニ甲雙胍、磺酰服、噻唑烷ニ酮，例如吡格列酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中；其任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合。2.藥物組合，其包含以下或由以下組成DPP-4抑制劑，其為1_[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，和ニ甲雙胍；其同時、分別或依次用于ー種或多種以下目的-預(yù)防代謝病癥或代謝疾病、減緩代謝病癥或代謝疾病的進(jìn)展、延遲代謝病癥或代謝疾病的發(fā)作或治療代謝病癥或代謝疾病，所述代謝病癥或代謝疾病例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖、血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、骨質(zhì)疏松、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病和/或代謝綜合征；-改善血糖控制和/或用于降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc；-預(yù)防、減緩、延遲以下病癥進(jìn)展成II型糖尿病的開始或逆轉(zhuǎn)該進(jìn)展葡萄糖耐量降低(IGT)，空腹血糖異常(ire)，胰島素抵抗和/或代謝綜合征；-預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、降低糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險、減緩糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展、延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)作或治療糖尿病并發(fā)癥，所述糖尿病并發(fā)癥例如微血管疾病和大血管疾病，例如腎病、微量或大量白蛋白尿、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、認(rèn)知或記憶損傷、神經(jīng)變性或認(rèn)識障礙、心血管疾病或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心カ衰竭、心律紊亂、血管再狹窄和/或中風(fēng)；-降低體重或預(yù)防體重増加或促進(jìn)體重降低；-預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲以下病癥的發(fā)作或治療以下病癥胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能減退，和/或用于改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞的功能和/或刺激和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌的功能；-預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲以下病癥的發(fā)作或治療以下病癥非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎(NASH)和/或肝纖維化；-預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲以下病癥的發(fā)作或治療以下病癥對于常規(guī)的口服或非口服抗高血糖藥物單一或組合療法原發(fā)性或繼發(fā)性失效的II型糖尿??；-實現(xiàn)使療效充分所需的常規(guī)抗高血糖藥物的劑量降低；-降低與常規(guī)抗高血糖藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險；和/或-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；例如或者用于未經(jīng)抗高血糖藥物預(yù)先治療的II型糖尿病患者中，或者用于盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-I或GLP-I類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中；任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合。3.權(quán)利要求1或2的組合，其為固體藥物組合物，例如口服片劑，其包含以下或由以下組成1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤，鹽酸二甲雙胍，L-精氨酸(具體用作穩(wěn)定劑)，以及一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑和/或一種或多種潤滑劑。4.權(quán)利要求1、2或3的用途，其中所述II型糖尿病患者未經(jīng)抗高血糖藥物預(yù)先治療，例如未使用藥物的患者。5.權(quán)利要求1、2或3的用途，其中所述II型糖尿病患者經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制仍然不足，所述治療中使用或不使用噻唑烷二酮(例如吡格列酮)或磺酰脲。6.權(quán)利要求1、2或3的用途，其中所述II型糖尿病患者盡管經(jīng)二甲雙胍單一療法治療血糖控制仍然不足。7.權(quán)利要求1、2或3的用途，其與噻唑烷二酮(例如吡格列酮)組合，其中所述II型糖尿病患者盡管經(jīng)二甲雙胍和噻唑烷二酮(例如吡格列酮)二重組合療法治療血糖控制仍然不足。8.權(quán)利要求1、2或3的用途，其與磺酰脲組合，其中所述II型糖尿病患者盡管經(jīng)二甲雙胍和磺酰脲二重組合療法治療血糖控制仍然不足。9.權(quán)利要求1至8中任一項的用途，其中所述代謝疾病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(ire)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖、血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、骨質(zhì)疏松、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病和代謝綜合征。10.權(quán)利要求1至8中任一項的用途，其中所述糖尿病并發(fā)癥選自微血管疾病和大血管疾病，例如腎病、微量或大量白蛋白尿、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、認(rèn)知或記憶損傷、神經(jīng)變性或認(rèn)識障礙、心血管疾病或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊亂、血管再狹窄和中風(fēng)。11.權(quán)利要求1至8中任一項的用途，其中所述代謝疾病為II型糖尿病。12.權(quán)利要求3的組合物，其用于在未經(jīng)抗高血糖藥物預(yù)先治療的II型糖尿病患者中改善血糖控制，例如用作一線療法。13.權(quán)利要求3的組合物，其用于在盡管經(jīng)二甲雙胍單一療法治療血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中改善血糖控制，例如用作二線療法。14.權(quán)利要求3的組合物，其與噻唑烷二酮(例如吡格列酮)組合，用于在盡管經(jīng)二甲雙胍和噻唑烷二酮二重組合療法治療血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中改善血糖控制，例如用作三線療法。15.權(quán)利要求3的組合物，其與磺酰脲組合，用于在盡管經(jīng)二甲雙胍和磺酰脲二重組合療法治療血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中改善血糖控制，例如用作三線療法。16.權(quán)利要求3、12至15中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑以下列劑量規(guī)格存在2.5mg，優(yōu)選用于每日兩次口服給藥；或5mg，優(yōu)選用于每日一次口服給藥。17.權(quán)利要求3、12至16中任一項的藥物組合物，其中鹽酸二甲雙胍以下列劑量規(guī)格存在500mg、850mg或lOOOmg，優(yōu)選以立即釋放二甲雙胍的形式，優(yōu)選用于每日兩次口服給藥；或者500mg、750mg、IOOOmg或1500mg，優(yōu)選以延長釋放二甲雙胍的形式，優(yōu)選用于每日一次口服給藥。18.權(quán)利要求3、12至17中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑以2.5mg的劑量規(guī)格存在，且鹽酸二甲雙胍以500mg、850mg或IOOOmg的劑量規(guī)格存在。19.權(quán)利要求3、12至18中任一項的藥物組合物，其用于每日兩次口服給藥于患者。20.權(quán)利要求3、12至19中任一項的藥物組合物，其中L-精氨酸以約Img至約50mg、優(yōu)選約Img至約25mg存在。21.權(quán)利要求3、12至20中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑和L-精氨酸以約120至約101、或約115至約101、優(yōu)選約110至約101的重量比存在。22.權(quán)利要求3、12至21中任一項的藥物組合物，其中所述賦形劑選自一種或多種填充劑，包括D-甘露醇、玉米淀粉和預(yù)膠化淀粉；粘合劑，包括共聚維酮；潤滑劑，包括硬脂酸鎂；和助流劑，包括無水膠體二氧化硅。23.權(quán)利要求3、12至22中任一項的藥物組合物，其包含共聚維酮作為粘合劑。24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其還包含一種或多種以下成分填充劑玉米淀粉、潤滑劑硬脂酸鎂和助流劑無水膠體二氧化硅。25.前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其為片劑的劑型。26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述片劑選自單層片劑、雙層片劑、壓制包衣片劑，包括片中片和牛眼片劑和經(jīng)薄膜包衣用于藥物負(fù)載的片劑。27.權(quán)利要求25或沈的藥物組合物，其中所述片劑包含薄膜包衣。28.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述薄膜包衣包含薄膜包衣劑，例如羥丙基甲基纖維素；增塑劑，例如丙二醇；任選地助流劑，例如滑石；和任選地一種或多種色素，例如二氧化鈦、氧化鐵紅和/或氧化鐵黃。29.前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其為立即釋放劑型，其特征在于在溶出試驗中45分鐘后，至少75重量％的各個活性成分溶出。30.前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其中1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤具有X90小于200μm的粒徑分布。31.制備前述任一項權(quán)利要求的藥物組合物的方法，其包括將所述活性成分和L-精氨酸加入至一種或多種藥用賦形劑，所述藥用賦形劑例如一種或多種選自以下的藥用賦形劑D_甘露醇、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、共聚維酮、硬脂酸鎂和無水膠體二氧化硅。全文摘要本發(fā)明涉及DPP-4抑制劑與二甲雙胍的藥物組合物或組合的治療用途。文檔編號A61K31/522GK102596191SQ201080043755公開日2012年7月18日申請日期2010年10月1日優(yōu)先權(quán)日2009年10月2日發(fā)明者T.邁尼克申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司