專利名稱：用于治療纖維性粘連和其它疾病的包含改性巖藻多糖的藥物組合物的制作方法
用于治療纖維性粘連和其它疾病的包含改性巖藻多糖的藥物組合物對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求于2009年7月27日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 61/228，929的優(yōu)先權(quán)。此處列出的該申請(qǐng)和所有其它文獻(xiàn)通過引用的方式并入本說明書。
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背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
具體實(shí)施例方式示例性藥物的一般討論巖藻多糖(fucan)膜凝膠滴注劑抗纖維性粘連劑的定量功效的討論其它示例性實(shí)施方案實(shí)施例權(quán)利要求書摘要
背景技術(shù)：
纖維性粘連是ー種一般在外科手術(shù)后在身體的兩個(gè)部分之間形成的瘢痕(手術(shù)粘連)。纖維性粘連可以引起嚴(yán)重的問題。例如，涉及雌性生殖器官(卵巢和輸卵管)的纖維性粘連可以引起不孕、性交困難和嚴(yán)重的骨盆痛。腸中發(fā)生的纖維性粘連可以引起腸梗阻或阻塞，且纖維性粘連還可以形成于其它地方，例如心臟和脊柱周圍以及手部。除了外科手術(shù)之外，纖維性粘連也可以例如由子宮內(nèi)膜異位、感染、化學(xué)療法、輻射、外傷和癌癥引起。此文獻(xiàn)中討論了多種纖維性粘連。術(shù)語例如外科手術(shù)粘連、外科手術(shù)后粘連、術(shù)后粘連、由于盆腔炎癥性疾病引起的粘連、由于機(jī)械性損傷引起的粘連、由于輻射引起的粘連、由于輻照治療引起的粘連、由于外傷引起的粘連和由于異物的存在引起的粘連均指的是由類似機(jī)理引起的組織的彼此粘連，并且均包括在術(shù)語纖維性粘連中。纖維性粘連形成是ー個(gè)復(fù)雜的過程，其中在身體中通常分離的組織彼此生長到一起。外科手術(shù)粘連(也稱為外科手術(shù)后粘連)由組織對(duì)外傷的其它方面正常的傷ロ愈合反應(yīng)形成，且據(jù)報(bào)道在超過三分之ニ的所有腹部外科手術(shù)患者中出現(xiàn)(Ellis，H.，Surg.Gynecol. Obstet. 133 :497(1971))。這些纖維性粘連的結(jié)果不同，且取決于所涉及的外科手術(shù)部位或其它部位(例如疾病部位)。問題可能包括慢性痛、腸梗阻和甚至心臟外科手 術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加(diZerega, G. S. , Prog. Clin. Biol. Res. 381 :1_18(1993) ;diZerega, G. S. ， Fertil. Steril. 61 :219-235(1994) ;Dobell, A. R. ， Jain, A. K. ， Ann. Thorac. Surg. 37 :273-278(1984))。在生育年齡的女性中，估計(jì)涉及子宮、輸卵管或卵巢的纖維性 粘連占所有不孕情形中的約20% (Holtz,G. ,Fertil. Steril. 41 :497_507(1984) ;ffeibel, M. A. and Majno, G. Am. J. Surg. 126 :345_353 (1973))。纖維性粘連形成的過程最初包括構(gòu)建纖維蛋白框架和正常組織修復(fù)。正常修復(fù)過 程使得纖維蛋白溶解和間皮修復(fù)。然而，在纖維性粘連形成過程中，纖維蛋白基質(zhì)隨著成纖 維細(xì)胞增殖成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)而成熟，且出現(xiàn)血管生成，導(dǎo)致在約3 5天內(nèi)形成組織化纖維性 粘連(Buckman, R. F.，et al.，J. Surg. Res. 21 :67_76(1976) ;Raferty, A. T.，J. Anat. 129 659-664(1979))。炎癥性過程包括受外傷組織中嗜中性粒細(xì)胞活化、纖維蛋白沉積和鄰近 組織的粘合、巨噬細(xì)胞侵入、成纖維細(xì)胞增殖成區(qū)域、膠原沉積、血管生成和永久纖維性粘 連組織的形成。已進(jìn)行多種嘗試來預(yù)防外科手術(shù)粘連。這些方法包括針對(duì)影響伴隨外傷發(fā)生的生 物化學(xué)和細(xì)胞性活動(dòng)的藥理學(xué)方法以及分離受影響的組織的屏障法。例如，已經(jīng)嘗試了使 用腹腔灌洗、肝素化溶液和前凝血?jiǎng)倪M(jìn)外科手術(shù)技術(shù)(例如使用顯微鏡或腹腔鏡外科 手術(shù)技術(shù))，從外科手術(shù)手套除掉滑石粉，使用較小的縫合和使用針對(duì)使?jié){膜表面的對(duì)合最 小化的物理屏障(膜、凝膠或溶液)的所有方法。目前，預(yù)防性療法還包括預(yù)防纖維蛋白沉 積、減少炎癥(留體和非留體抗炎藥)和移除纖維蛋白沉積物。預(yù)防外科手術(shù)后粘連形成的干預(yù)性嘗試已經(jīng)包括使用水化漂浮技術(shù)或屏障裝置。 水化漂浮技術(shù)包括向外科手術(shù)間隙中滴注大容量的聚合物溶液，例如葡聚糖(Adhesion Study Group, Fertil Steal. 40 :612-619(1983))或羧甲基纖維素(Elkins, T.E.，et al. , Fertil 5切バ1.41:擬6_擬8(1984))，カ圖使器官分離。由氧化再生纖維素(例如， InterceedTM)和聚四氟乙烯(60儀-切1外科手術(shù)膜)制成的合成屏障膜以及由改性透明 質(zhì)酸/羧甲基纖維素(HA/CMC)組合物(S^rafilmTM)制成的完全可吸收的膜也已經(jīng)在動(dòng) 物和人中被用于減少外科手術(shù)后粘連形成(Burns, J. ff.，et al.，Eur. J. Surg. Suppl. 577 40-48(1997) ;Bums, J. ff. ， et al. ， Fertil. Steril. 66 :814-821(1996) ;Becker, J. M. ， et al.，J. Am. Coll. Surg. 183 :297_306(1996))。這些HA/CMC膜的成功來源于它們?cè)诟鼓?chuàng) 傷修復(fù)過程中當(dāng)纖維性粘連形成時(shí)提供組織分離的能ヵ。觀察到上述膜在施用后在受損 傷組織上形成透明的粘性覆蓋層達(dá)3 5天，該時(shí)間段與外科手術(shù)后粘連形成的時(shí)程ー致 (Ellis, H.，Br. J. Surg. 50 :10_16(1963))。不幸的是，采用這些方法僅看到有限的成功。腹膜炎涉及腹膜的炎癥。腹膜炎可以引起嚴(yán)重問題。例如，腹部疼痛、腹部壓痛和 腹部緊張。腹膜炎可以包括自發(fā)性、解剖性和/或腹膜透析相關(guān)性炎癥。腹膜炎可能涉及 感染，例如空腔臟器的穿孔、腹膜破裂和特發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，且全身感染可以導(dǎo)致感染和 腹膜炎。腹膜炎也可能不涉及感染，例如無菌體液滲漏到腹膜中，且無菌腹部外科手術(shù)可能 導(dǎo)致腹膜炎。已經(jīng)進(jìn)行多種嘗試以防止和/或治療腹膜炎。例如，ー般支持性措施(比如 靜脈液體補(bǔ)充)、抗生素和外科手術(shù)。對(duì)優(yōu)選在幾乎沒有副作用的情況下更有效地抑制或治 療和/或預(yù)防腹膜炎的化合物、組合物和方法等(包括遞送方法)存在尚未得到滿足的需 永。
局部貧血或局部缺血涉及血液供應(yīng)受到限制，這可能包括適當(dāng)組織功能所需的氧、葡萄糖和其它成分供應(yīng)不足，導(dǎo)致組織損壞和/或機(jī)能障礙。局部缺血可以引起嚴(yán)重問題。例如，組織可以變得缺氧和壞死，且可以形成凝塊。已經(jīng)進(jìn)行多種嘗試以預(yù)防和/或治療局部缺血。例如，血流恢復(fù)或再灌注。但是，血液恢復(fù)涉及再引入氧，這可能由于產(chǎn)生自由基而引起另外的損壞，導(dǎo)致再灌注損傷。再灌注損傷可以引起嚴(yán)重問題。對(duì)優(yōu)選在幾乎沒有副作用的情況下更有效地抑制或治療和/或預(yù)防局部缺血和/或再灌注損傷的化合物、組合物和方法等(包括遞送方法)存在尚未得到滿足的需求。內(nèi)毒素血癥是血液中存在內(nèi)毒素。內(nèi)毒素血癥可以引起嚴(yán)重問題。例如，內(nèi)毒素血癥可以導(dǎo)致敗血癥性休克。對(duì)優(yōu)選在幾乎沒有副作用的情況下更有效地抑制或治療和/或預(yù)防內(nèi)毒素血癥的化合物、組合物和方法等(包括遞送方法)存在尚未得到滿足的需求。瘢痕瘤特征使傷ロ以凸起的瘢痕愈合。瘢痕瘤特征的凸起瘢痕涉及異常的纖維狀瘢痕形成。瘢痕瘤特征引起嚴(yán)重問題。例如，疼痛和毀容。對(duì)優(yōu)選在幾乎沒有副作用的情況下更有效地抑制或治療和/或預(yù)防瘢痕瘤特征及其導(dǎo)致的凸起瘢痕的化合物、組合物和方法等(包括遞送方法)存在尚未得到滿足的需求。瘢痕瘤(瘢痕疙瘩)是ー種在生長過程中擴(kuò)展到正常皮膚上面的瘢痕。瘢痕瘤涉及異常膠原生長，包括I型和III型膠原異常生長。瘢痕瘤引起嚴(yán)重問題。例如，瘢痕瘤引起疼痛和癢，并且如果感染可能發(fā)生潰瘍。已經(jīng)進(jìn)行多種嘗試以治療或預(yù)防瘢痕瘤，包括采用外科手術(shù)、敷料、留體注射和激光治療。對(duì)優(yōu)選在幾乎沒有副作用的情況下更有效地抑制或治療和/或預(yù)防瘢痕瘤的化合物、組合物和方法等(包括遞送方法)存在尚未得到滿足的需求。皮炎包括皮膚的炎癥，包括異位性皮炎和接觸性皮炎。例如，接觸性皮炎涉及皮膚與異物接觸后局部皮疹和/或皮膚刺激。例如，異位性皮炎是慢性復(fù)發(fā)的瘙癢性皮膚病。異位性皮炎有時(shí)稱為貝尼埃癢疹、神經(jīng)性皮炎、內(nèi)因性濕疹、屈部濕疹、嬰兒濕疹、兒童濕疹和素質(zhì)性癢疫(prurigo diathsique)。濕疫是皮炎形式的疾病。其它類型的皮炎包括棘細(xì)胞層水腫性皮炎、脂溢性皮炎(頭皮屑)、出汗不良性皮炎(dyswhidrotic dermatitis)(汗皰疹)、蕁麻疹、水皰皮炎(大皰性皮炎)和丘疹性蕁麻疹(popular urticaria)。皮炎可以產(chǎn)生嚴(yán)重問題。例如，干性皮膚、皮瘆、皮膚水腫、皮膚發(fā)紅、皮膚發(fā)癢、皮膚結(jié)痂、開裂、發(fā)皰、滲液和出血。已經(jīng)進(jìn)行多種嘗試以治療或預(yù)防皮炎，包括使用皮質(zhì)激素和煤焦油。對(duì)優(yōu)選在幾乎沒有副作用的情況下更有效地抑制或治療和/或預(yù)防皮炎(包括異位性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、棘細(xì)胞層水腫性皮炎、脂溢性皮炎、出汗不良性皮炎、蕁麻疹、水皰皮炎和丘疹性蕁麻疹)的化合物、組合物和方法等(包括遞送方法)存在尚未得到滿足的需求。紅斑座瘡是典型特征為面部紅斑的慢性疾病或病況。紅斑座瘡可以引起嚴(yán)重問題。例如，紅斑座瘡?fù)ǔＲ郧邦~、鼻子或面頰發(fā)紅開始，并且也可以引起頸部、耳朵、頭皮和胸部發(fā)紅。例如，紅斑座瘡可以引起其它癥狀，包括毛細(xì)管擴(kuò)張、丘疹、膿皰和疼痛感覺，且在晩期病例中可能發(fā)展成肥大性酒渣鼻(紅色分葉鼻)。紅斑座瘡亞型包括紅斑血管擴(kuò)張型紅斑座瘡、丘疹膿皰型紅斑座瘡、贅疣型紅斑座瘡和眼紅斑座瘡。已經(jīng)進(jìn)行多種嘗試以治療或預(yù)防紅斑座瘡，包括使用抗炎藥和抗生素。對(duì)優(yōu)選在幾乎沒有副作用的情況下更有效地抑制或治療和/或預(yù)防紅斑座瘡(包括其紅斑血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、贅疣型和眼亞型)的化合物、組合物和方法等(包括遞送方法)存在尚未得到滿足的需求。、
對(duì)優(yōu)選在幾乎沒有副作用的情況下更有效地抑制或治療和/或預(yù)防纖維性粘連 形成和/或本說明書中討論的其它疾病和/或病況以及相關(guān)疾病和/或病況的化合物、組 合物和方法等(包括遞送方法)存在尚未得到滿足的需求。本發(fā)明的化合物、組合物和方 法等提供一個(gè)或多個(gè)上述優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本說明書中的本發(fā)明的組合物和方法等包括包含一種或多種對(duì)抗纖維性粘連或 本說明書討論的其它疾病的藥物的組合物和方法等，該組合物和方法等用于治療外科手術(shù) 粘連或其它這樣的疾病或病況。抗疾病藥物對(duì)纖維性粘連或其它病況提供顯著的治療效 果，同時(shí)通常還提供低的副作用。另外，因?yàn)橛懻摿硕喾N不同的藥物，所以可以根據(jù)需要選 擇藥物的組合以在可能罹患其它疾病或病況的患者中減小副作用，和/或提供其它有益于 健康的效果或治療效果，例如不僅抑制纖維性粘連而且治療癌癥或關(guān)節(jié)炎或腫脹或多種其 它疾病或病況(其也可以用本說明書中的一種或多種抗纖維性粘連劑治療)中的任一種的 組合物。本說明書中的組合物還可以用于治療與纖維性粘連具有相似生物學(xué)的纖維生長和 例如瘢痕瘤特征的病況，以及本說明書中討論的其它疾病和病況。因此，本說明書中的討論 同樣適用于這種纖維生長。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法等在本說明書中包括使用所選擇的改 性巖藻多糖(或巖藻多糖組合物)治療、預(yù)防和抑制等，所述所選擇的改性巖藻多糖(或 巖藻多糖組合物)包含組分的特定組合，該特定組合一般包括超過約40% w/w的總碳水 化合物含量；以總碳水化合物含量的百分比計(jì)約40 100%的海藻糖含量；以總碳水化 合物含量的百分比計(jì)約0 60%的半乳糖含量；以總碳水化合物含量的百分比計(jì)約0 20%的不包括(即除了)海藻糖和半乳糖的糖的含量；小于約40%的乙酰基與海藻糖單 體比；使得約0 5，000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約30% w/w的分子量分布；使 得約5，000 60，000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約50% w/w的分子量分布；使得 約60，000 200，000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約40% w/w的分子量分布；使得約 200，000 1，600，000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約50% w/w的分子量分布；使得大 于約1，600, 000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約50% w/w的分子量分布；約10 50% w/w的硫酸酯含量；和/或小于約20% w/w的水含量。所選擇的改性巖藻多糖還包括當(dāng)制 成0. 1 % w/v溶液時(shí)形成pH約為4 8的溶液的改性巖藻多糖。所述組合物通常包含至少 一種可藥用賦形劑、填充劑、載體或稀釋劑。如果需要，所述可藥用賦形劑、填充劑、載體或 稀釋劑可以選自普盧蘭尼克(pluronic)、纖維素、藻酸鹽、丙烯酸鹽、透明質(zhì)酸、聚乙二醇和 脫乙酰殼多糖。因此，所述組合物和方法等在本說明書中包含改性巖藻多糖用于治療炎性疾病 (包括關(guān)節(jié)炎)，用于治療纖維性粘連(包括外科手術(shù)粘連)以及用于治療腹膜炎、局部缺 血、再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和紅斑座瘡。因此，本發(fā)明的組合物和方法等在本說明書中提供被配制成抑制纖維性粘連的藥 物組合物，該組合物包含如本說明書所述選擇用于抑制纖維性粘連的治療有效量的改性巖 藻多糖，可選擇的本說明書中選擇用于抑制纖維性粘連的治療有效量的至少一種治療有效 劑，以及至少一種可藥用賦形劑、填充劑、載體或稀釋劑。如果需要，所述可藥用賦形劑、填充劑、載體或稀釋劑可以選自普盧蘭尼克、纖維素、藻酸鹽、丙烯酸鹽、透明質(zhì)酸、聚こニ醇和脫こ酰殼多糖。本發(fā)明的組合物和方法等包含所選擇的改性巖藻多糖用于治療腹膜炎、局部缺血、再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和紅斑座瘡。改性巖藻多糖對(duì)腹膜炎、局部缺血、再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和紅斑座瘡提供明顯療效，同時(shí)一般還提供低的副作用。ー個(gè)方面，所述組合物等提供在對(duì)象或患者中治療或預(yù)防腹膜炎、局部缺血、再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和紅斑座瘡的方法，該方法包括給所述對(duì)象或患者施用治療有效量的所選擇的改性巖藻多糖。在一些實(shí)施方案中，所述對(duì)象或患者是動(dòng)物，例如人、狗、貓、馬、牛、駱駝或其它哺乳動(dòng)物，或鳥，爬行動(dòng)物或其它動(dòng)物。部位可以是作為整體的動(dòng)物，或者是局部部位，例如腹 內(nèi)、肢、脊柱、頭、生殖道、胃腸道、肺系、胸腔、心臟或血管系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，或用于治療腹膜炎、局部缺血和再灌注損傷的腹內(nèi)部位，或用于治療內(nèi)毒素血癥的脈管系統(tǒng)，或者用于治療 瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和紅斑座瘡的疾病的局部部位或任何其它所需部位。部位可以是作為整體的動(dòng)物，或者是腹內(nèi)、肢、脊柱內(nèi)、頭、生殖道、胃腸道、肺系、胸腔、心臟或血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚上或所需的任何其它系統(tǒng)或位置的具體部位。治療部位可以是外科手術(shù)部位、盆腔炎部位、機(jī)械性損傷部位、輻射暴露部位、受到存在的異物損害的部位或任何其它所需部位。所選擇的改性巖藻多糖可以通過從聚合物劑型中控制釋放而向疾病部位基本上連續(xù)給予。施用形式可以包括膜、滴注劑、貼片、糊劑、微球、植入劑、凝膠、噴霧或液體、溶液和混懸劑，所述混懸劑可以在乳酸鹽林格氏注射液USP(Lactated Ringers InjectionUSP)中。所選擇的改性巖藻多糖可以與第二種藥物組合施用，所述第二種藥物可以是本說明書的其它藥物中的任何一種或多種或任何其它治療劑。所述組合物和方法等可以用于制備包括藥物組合物或裝置的藥劑，該藥劑用于在對(duì)象或患者中減輕與纖維性粘連、腹膜炎、局部缺血、再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥、瘢痕瘤特征瘢痕形成、瘢痕瘤、皮炎和紅斑座瘡有關(guān)的癥狀。所述藥劑可以通過組合藥用有效量的改性巖藻多糖和可藥用的賦形劑、稀釋劑或緩沖劑來制備，并且可以包含另外的抗疾病藥物。本說明書中的改性巖藻多糖組合物可以與例如治療有效量的ー種或多種選自以下的第二種治療劑組合使用海藻酸、多西環(huán)素、可的松、雌莫西汀、松三糖、琥珀酸、甲氯胺苯酸鈉(meclofenamate)、棕櫚酸、硫酸葡聚糖、膠原、布地奈德、依那普利(例如馬來酸依那普利)、萘丁美酮、他汀(例如辛伐他汀)、卡托普利、脫こ酰殼多糖、米諾環(huán)素、甲氨蝶呤、順鉬、布洛芬、紅霉素、四環(huán)素、SDF-I抑制劑(例如抗-SDF-I反義寡核苷酸(ASO)、抗-SDF-I小分子RNA、抗-SDF-lsiRNA、抗-SDF-1核酶、抗-SDF-1適體、SDF-1的小分子抑制劑)、抗-SDF-I抗體(例如抗-hSDF-1/PBSF)、雷帕霉素、羥丙基纖維素、白消安、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、羥基脲、米托坦、多西他賽、長春堿、MGl 32、尼美舒利、雙氯芬酸、替諾昔庚、吲哚美辛、こ酰水楊酸、ニ氟尼柳(diflusinal)、倍他米松、地塞米松、甲磺酸去鐵胺、視黃酸、肝素、己酮可可堿、鏈激酶、TGF-β、 ΜΡ-2、葡萄糖、葡聚糖Τ70、淀粉、ニ水槲皮素、咖啡因、來氟米特、角叉菜膠(例如 -角叉菜膠或λ-角叉菜膠)、羥丙基纖維素、水蘇糖和硫酸軟骨素Α。
所述治療劑也可以是抗腫瘤藥、抗炎藥、鐵螯合劑、三烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、3-羥 基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑、類維生素A、抗血栓形成藥、抗凝血?jiǎng)?、纖維蛋白 溶酶原激活劑、細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、四環(huán)素、ACE抑制劑、葡聚糖、或角叉菜 膠、烷化劑、抗代謝藥、核糖核苷酸還原酶抑制劑、細(xì)胞毒性抗生素、紫杉烷、長春花生物堿、 或蛋白酶抑制劑、C0X-2抑制劑、芬那酯、昔康、乙酰酸衍生物、水楊酸衍生物或皮質(zhì)類固醇。如別處所指出的，本說明書中的多個(gè)方面、實(shí)施方案和特征等可以以任何所需的 方式混合和匹配以及組合和置換。因此，上下文中的具體藥物和疾病目標(biāo)等可以適當(dāng)?shù)?組合等，盡管它們不在同一段落中一起出現(xiàn)。某些適合的第二種藥物的一些討論可以在 例如2004年11月2日頒發(fā)的US專利No. 6，812，220,2007年1月16日頒發(fā)的US專利 No. 7，163,930、US 公開申請(qǐng) No. 20080063682 以及 PCT 公開 No. W02004105737 和 PCT 公開 NO.W02006032143中找到，上述所有專利和專利申請(qǐng)通過引用的方式并入本說明書。在又另一個(gè)方面，本說明書中的本發(fā)明的組合物和方法等提供藥盒。該藥盒包括 含有本說明書中的組合物的容器和包含該組合物用于抑制纖維性粘連的藥物用途的說明 的標(biāo)簽。所述標(biāo)簽可以是政府批準(zhǔn)的標(biāo)簽，例如FDA批準(zhǔn)的標(biāo)簽，比如2009年7月1日適 當(dāng)?shù)腇DA標(biāo)準(zhǔn)。所述容器可以是被構(gòu)造成容納滴注劑或本說明書中任何其它所需的組合物 的小瓶。所述標(biāo)簽另外可以包含所述組合物用于治療非纖維性粘連疾病或非纖維性粘連病 況中的至少一種的藥物用途的說明。上述和其它方面、特征和實(shí)施方案闡述于本申請(qǐng)中，包括以下詳細(xì)描述和附圖
。
具體實(shí)施例方式示例性藥物的一般討論在某些實(shí)施方案中，本說明書中的本發(fā)明的組合物和方法等包括使用所選擇的 改性巖藻多糖治療、預(yù)防和抑制等例如纖維性粘連(例如外科手術(shù)粘連)的疾病或病況， 所述所選擇的改性巖藻多糖包括組分的特定組合，該特定組合一般包括超過約40% w/ w的總碳水化合物含量；以總碳水化合物含量的百分比計(jì)約40 100%的海藻糖含量；以 總碳水化合物含量的百分比計(jì)約0 60%的半乳糖含量；以總碳水化合物含量的百分比 計(jì)約0 20%的不包括海藻糖和半乳糖的糖的含量；小于約40%的乙?；c海藻糖單體 比；使得約0 5，000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約30% w/w的分子量分布；使得 約5，000 60，000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約50% w/w的分子量分布；使得約 60，000 200，000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約40 % w/w的分子量分布；使得約 200，000 1，600，000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約50% w/w的分子量分布；使得大 于約1，600, 000g/mol的改性巖藻多糖部分占小于約50% w/w的分子量分布；約10 50% w/w的硫酸酯含量；和/或小于約20% w/w的水含量。所選擇的改性巖藻多糖還包括當(dāng)制 成0. 1 % w/v溶液時(shí)形成pH約為4 8的溶液的改性巖藻多糖。所述組合物和方法等在本 明書中可以另外包含用于治療如下疾病的改性巖藻多糖炎性疾病(括關(guān)節(jié)炎和腹膜炎)、 局部缺血、內(nèi)毒素血癥、瘢痕瘤特征/凸起的瘢痕、瘢痕瘤(瘢痕瘤瘢痕)、皮炎(包括棘細(xì) 胞層水腫性皮炎、脂溢性皮炎(頭皮屑)、出汗不良性皮炎(汗皰疹)、蕁麻疹、水皰皮炎(大 皰性皮炎)和丘疹性蕁麻疹)、紅斑座瘡(例如紅斑血管擴(kuò)張型紅斑座瘡、丘疹膿皰型紅斑 座瘡、贅疣型紅斑座瘡和眼紅斑座瘡)。
所述組合物可以是醫(yī)療組合物，其可以是藥物或營養(yǎng)組合物。如本說明書中所用 的，藥物組合物是指藥理學(xué)試劑(藥物)以及由本說明書中的組合物組成或含有本說明書 中的組合物的醫(yī)療裝置。藥物組合物不同于營養(yǎng)組合物，醫(yī)療組合物被認(rèn)為是例如醫(yī)療食
品的產(chǎn)品。所述組合物還可以包含第二種藥物，例如用于治療、抑制或預(yù)防纖維性粘連的形 成或本說明書中討論的其它疾病。此種粘連可以在外科手術(shù)后、外傷后、或輻射或化學(xué)治療 后、或作為任何其它原因的結(jié)果而形成，可在懷疑發(fā)生纖維性粘連的部位，例如實(shí)際上患有 纖維性粘連的部位、過度發(fā)生纖維性粘連的部位(例如由于暴露于輻射、外科手術(shù)、疾病或 損傷)、以及在發(fā)生或擴(kuò)大纖維性粘連的部位，向動(dòng)物(包括人、狗、貓、馬、牛或其它哺乳動(dòng) 物，或鳥，爬行動(dòng)物或其它動(dòng)物)的組織應(yīng)用上述藥物。除非另有清楚說明，否則所列出的 各個(gè)第二種藥物非排他地包括該藥物和所有其衍生物、鹽和類似物。第二種藥物可以以不 同制劑施用以抑制纖維性粘連。如果需要，為了減小可能與系統(tǒng)遞送一些所述化合物有關(guān) 的毒性，這些組合物可以只在疾病部位釋放有效量的第二種藥物。這些組合物可以包含本 說明書中第二種藥物(包括其所有的衍生物、鹽和類似物)的聚合物制劑，或如果需要其它 制劑，其可以提供第二種藥物在可能的纖維性粘連部位的緩慢釋放。所述組合物可以直接、 系統(tǒng)或按照需要以其它方式施用給部位。在某些實(shí)施方案中，本說明書中的組合物不包含 反義寡核苷酸或其它寡核苷酸藥物(例如基因治療核苷酸)。本說明書中的實(shí)施方案可以包括識(shí)別纖維性或非纖維性粘連疾病或病況，然后選 擇和施用一種組合物，該組合物包括本說明書中的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述組合物 和方法還可以包括選擇兩種或多于兩種本說明書中的藥物，使得ー種具有對(duì)抗疾病或病況 的主要作用且另ー種具有主要作用。示例性非纖維性粘連疾病或病況包括癌癥、PID、輻射 暴露、機(jī)械和其它損傷、關(guān)節(jié)炎、外科手術(shù)、局部病況、胃腸道的疾病和病況(例如那些具有 重大阻塞風(fēng)險(xiǎn)或其它機(jī)械性破裂癥狀等)。在某些實(shí)施方案中，所述抗纖維性粘連劑可以與其它化合物或組合物一起配制成 例如軟膏、溶液、乳膏、粉末洗劑(powder lotion)、凝膠、噴霧劑、慕斯(mousse)、包衣層 (coating)、包覆物(wrap)、糊劑、阻擋層(barrier)、植入劑、微球、微粒、膜、顆粒、液體、植 入膜、滴注劑等。施用的途徑和部位包括經(jīng)ロ、全身、眼內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、病灶 內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)直腸或局部(例如以貼片的形式)。本說明書中的組合物可以以適合的容器或器皿提供，該容器或器皿進(jìn)而可以以藥 盒提供并且還可以具有標(biāo)簽，優(yōu)選被適當(dāng)?shù)恼芾頇C(jī)構(gòu)(例如美國食品藥品管理局)批 準(zhǔn)的標(biāo)簽。該標(biāo)簽可以包含組合物的藥物用途的說明。所述容器可以是例如小瓶，并且可 以被構(gòu)造以提供膜、凝膠、滴注劑或本說明書中討論的其它形式或者另外所需的形式的組 合物。與抗纖維性粘連劑一起給予的化合物或組合物可以起到載體和/或物理屏障的 作用，該化合物或組合物可以是聚合的或非聚合的。本說明書中討論的組合物還單獨(dú)或以 水溶液、或非水溶液、或在介質(zhì)或載體內(nèi)以混懸劑分散的形式包含藥物(或來自包括巖藻 依聚糖(fucoidan)、改性巖藻多糖或其它改性巖藻多糖的本說明書中討論的藥物列舉中的 藥物的任何組合)。聚合物載體、屏障和賦形劑的代表性實(shí)例包括脫乙酰殼多糖、聚四氟乙 烯、聚(乳酸)、聚(乙烯乙酸乙烯酷)、聚(乙醇酸)、乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、甲氧基聚こニ醇、聚己內(nèi)酷、乳酸與こ醇酸的共聚物、聚(乳酸)與聚(己內(nèi)酷)的共聚物、明膠、膠原、纖維素、清蛋白、普盧蘭尼克、聚(戊內(nèi)酷)、聚(酐)、多糖、海藻酸(例如海藻酸鹽)、透明質(zhì)酸、可注射的賦形劑其它聚合物類介質(zhì)和共聚物、其衍生物混合物和摻和物。其它適合的載體的代表性實(shí)例包括こ醇、ニ醇(包括こニ醇、丙ニ醇或Transcutol )、こ醇和ニ醇的混合物、豆蘧酸異丙酯或棕櫚酸異丙酷、こ醇和豆蘧酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯的混合物。上述聚合物本身可以在某些組合物中提供抗粘連活性。示例性的第二種藥物包括NSAID、C0X_2抑制劑、尼美舒利、芬那酯(包括甲氯芬那酸、甲氯胺苯酸鈉和雙氯芬酸)、昔康(包括替諾昔庚)、こ酰酸衍生物(包括吲哚美辛)、水楊酸衍生物(包括こ酰水楊酸和ニ氟尼柳)、吡唑啉酮(包括保泰松)、皮質(zhì)類固醇(包括地塞米松)、烷化劑(包括白消安、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、順鉬和達(dá)卡巴嗪)、抗代謝物(包括甲氨蝶呤)、核糖核苷酸還原酶抑制劑(包括羥基脲)、細(xì)胞毒性抗生素(包括米托坦)、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(包括多西他賽)、長春花生物堿及類似物(包括長春堿)、蛋白酶體抑制劑(包括MGl 32)、鐵螯合劑(包括甲磺酸去鐵胺)、3_羥基-3-甲基戊ニ酰-輔酶A還原酶抑制劑(包括他汀和辛伐他汀)、類維生素A和類維生素A類似物(包括全反式維甲酸)、抗血栓藥(肝素鈉和低分子肝素)、抗凝血?jiǎng)?包括己酮可可堿)、纖維蛋白溶酶原激活劑(包括鏈激酶)、細(xì)胞因子(包括轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β))、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制齊U、基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑( ΜΡ)(包括 ΜΡ-2)、四環(huán)素(包括米諾環(huán)素和多西環(huán)素)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(包括卡托普利和依那普利，包括其鹽，例如馬來酸依那普利)。某些其它所需的藥物包括來氟米特(Arava)、紅霉素、硫酸葡聚糖海藻酸、葡萄糖、葡聚糖Τ70、淀粉、ニ水槲皮素、咖啡因、角叉菜膠、λ-角叉菜膠、羥丙基纖維素、水蘇糖和硫酸軟骨素Α。上述第二種藥物的討論可參見于例如PCT公開No. W02006032143中。巖藻多糖巖藻多糖(包括巖藻依聚糖和改性巖藻多糖)是ー種從褐藻中提取的高分子量硫酸化多糖，Percival, Ε. , ana McDowell, R. H. , Chemistry and Enzymology of MarineAlgal Polysaccharides, pp. 157-175 (Academic Press, New York, 1967),并且如眾所周知可以從其它來源發(fā)現(xiàn)，例如墨角藻目和海帶科(Laminariaceae)的家族，或從其它海藻和海草以及棘皮動(dòng)物、海參、海膽或包括合成來源的所需的其它來源。巖藻依聚糖(或墨角藻多糖(fucoidin))是指來源于海藻或其它來源的改性巖藻多糖。參見USPA 2003064958。巖藻多糖可以單獨(dú)或以混合物的形式存在，例如，與比如木糖、半乳糖、葡萄糖和/或甘露糖等糖的混合物。已知上述糖含在海藻中且可以與改性巖藻多糖一起被提取。Duarte，MariaER. , Cardoso, Marc A. , Noseda, Miguel D. , Cerezo, Alberto S. ,“Structural studieson fucoidans from the brown seaweed Sargassum stenophylIum，，· CarbohydrateResearch :2001 (333) :281_29。據(jù)報(bào)道包括直鏈、支鏈和直鏈硫酸化改性巖藻多糖的其它硫酸化改性巖藻多糖具有不同的抗凝血活性(Pereira, M. S. , J Biol. Chem. 12 :7656-67(1999))。巖藻多糖(例如巖藻依聚糖)可以從多種褐藻物種獲得，包括但不限干褐藻 (Adenocystis utricularisノ、泡葉藻(Ascopfiyllum nodosum)、紐藻(Cfiorda filum)、丙村枝管藻(Cladosiphon okamuranus)、海囊鏈藻(Cystoseirabies marina)、褐藻門昆布(Ecklonia kurome)、枯墨角藻(Fucus evanescens)、墨角藻(Fucus vesiculosis)、羊棲菜 (Hizikia fusiforme)、厚葉角軍曼藻(Kjellmaniella crassifolia)、巴西海帶(Laminaria brasiliensis)、卷邊海帶(Laminaria cichorioides)、海帶(Laminaria japonic a) (通常稱為昆布)、糖海帶(Laminaria saccharina)、鹿角藻(Pelvetia fastigiata)、 狹葉馬尾藻(Sargassum stenophylum)、鼠尾藻(Sargassum thunbergii)和裙帶菜 (Undariapmnatif ida)。上述物種均來自分類學(xué)類別褐藻綱，且上述物種中的大部分屬于墨 角藻目和海帶科。膜本說明書中討論的藥物可以配制成適合于直接施用于動(dòng)物(包括人)的組織以治 療纖維性粘連的膜。膜所需的性能包括薄、撓性、具有被處理的能力和能夠貼在組織上。本 說明書中討論的各個(gè)藥物也可以加入到聚合物中以形成膜?？梢酝ㄟ^加入適合的賦形劑來 增強(qiáng)聚合物膜制劑的性能。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物可以與透明質(zhì)酸聚合物組合來制 備膜?？梢约尤氲馁x形劑包括1-乙基_3-[3-( 二甲氨基)丙基]碳二亞胺(EDAC)和丙三 醇。本說明書中的一個(gè)實(shí)施方案是加入所述藥物以產(chǎn)生荷藥(治療劑)的膜，該膜包 含 0. 001 % -99 % w/w 藥物、50 % -99 % w/w 藥物、0. 001 % -50% w/w 藥物、10 % -50 % w/w 藥物、30% -40% w/w 藥物、0. 001 % -10% w/w 藥物、1 % -10% w/w 藥物、0. 001 % -1 % w/w 藥物、1 % -5% w/w藥物、1 % -2% w/w藥物或本說明書中討論的其它濃度。一個(gè)實(shí)施方案 包括一起加入藥物和透明質(zhì)酸，產(chǎn)生5% w/w荷藥膜，該膜的剩余部分是由約45 19 3 比例的透明質(zhì)酸、丙三醇和EDAC組成的。凝膠本說明書中討論的各種藥物可以加入到粘性溶液中，該粘性溶液在本說明書中稱 為凝膠。這種凝膠可以施用于動(dòng)物(包括人)的體腔，并且對(duì)抑制或預(yù)防纖維性粘連形成 有效。凝膠所需的性能包括足夠粘稠以應(yīng)用于特定部位且保持附著于此處，因此該凝膠 在其自身重量下不應(yīng)該流動(dòng)；以及通過使用注射器或經(jīng)針注射該凝膠可以施用于優(yōu)選的部 位。在一個(gè)實(shí)施方案中，凝膠包含5. 5% w/v透明質(zhì)酸溶液，其中加入藥物產(chǎn)生0. 001%-1% w/v凝膠、1% -10% w/v凝膠或10% -50% w/v凝膠或所需的其它濃度。滴注劑本說明書中討論的各種組合物也可以溶解或混懸在液體中，該液體可以施用于動(dòng) 物(包括人)的體腔，并且用于抑制、治療或預(yù)防等纖維性粘連的形成(包括生長加速)。 上述制劑在本說明書中稱為滴注制劑。這些制劑可以例如在外科手術(shù)過程后腹內(nèi)施用給患 者與預(yù)防手術(shù)后粘連的形成，或者施用到任何所需的傷口或疾病等部位中/上。上述液體 可以是溶劑且可以隨后形成藥物的溶液。另外，用于溶解藥物的溶劑可以是基于水的，并且 可以是電解液。在一些實(shí)施方案中，所述滴注劑溶液基本上是非粘性液體，例如基于與水基本上 類似或與生理鹽水溶液基本上類似的粘度，該非粘性液體基本上能夠到達(dá)其被引入的特定 體腔的所有區(qū)域。所需的混合物可以在液體中加入至少一種本說明書中討論的藥物，以產(chǎn) 生約 0. 0001 % w/v 至 1% w/v> 1 % w/v 至 2% w/v、2% w/v 至 5% w/v、5%至 10% w/v> 10%w/v至25% w/v和25% w/v至50% w/v的濃度或所需的其它濃度的溶液。在一些實(shí)施方案中，所述滴注劑溶液可以首先制備成濃溶液(或混懸液或溶膠等)，然后再稀釋(例如用市售鹽水溶液或乳酸林格氏注射液USP或其它溶液)以形成基本上非粘性溶液。所述濃溶液(或混懸液或溶膠等)可以以約1% w/v至25 5^1% w/v至20% w/v、I % w/v至15%w/v、I % w/v至10% w/v、5% w/v至10% w/v和5% w/v的濃度或所需的其它濃度來制備?？估w維性粘連劑的定量功效的討論在一個(gè)實(shí)施方案中，可以根據(jù)特定藥物或組合物的平均總粘連值(強(qiáng)度X面積；“TAV”)相對(duì)于特定標(biāo)準(zhǔn)物的降低來評(píng)價(jià)該藥物或藥物組合的功效，例如在用于外科手術(shù)纖維性粘連的大鼠盲腸側(cè)壁模型中荷藥透明質(zhì)酸鈉膜相對(duì)于對(duì)照或単獨(dú)透明質(zhì)酸鈉膜。其它標(biāo)準(zhǔn)物可以包括其它膜或溶液等，以及其它模型例如兔宮角模型或在人中的功效。在多個(gè)實(shí)施方案中，使用用于外科手術(shù)纖維性粘連的大鼠盲腸側(cè)壁模型，所述藥物的平均TAV可以小于或等于對(duì)照值(例如單獨(dú)透明質(zhì)酸鹽膜)的O. 01%、1%、5%、10%、25%、50%或75%。在其它測(cè)量參數(shù)中，所述藥物可以在患者中基本上抑制所有纖維性粘連形成。 其它示例性實(shí)施方案在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以是溶液、凝膠、溶膠或混懸劑，并且可以具有 O 至 10% w/v,5% w/v,O. 001 至 1% w/v,O. 05% w/v 或 O. 03% w/v 的組合物的總 w/v
巖藻多糖濃度。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或方法等在本說明書中包括使用改性巖藻多糖(例如包括經(jīng)定制的巖藻依聚糖(改性巖藻多糖)的改性巖藻多糖)治療或抑制等，以在加工、制造、運(yùn)輸和/或給患者(包括人、動(dòng)物、爬行動(dòng)物和鳥)施用期間提供增強(qiáng)的功效和/或降低的毒性和/或改善的處理特性。改性巖藻多糖包括具有白色至灰白色、白色至淡黃色、白色至淡橙色、白色至淡緑色以及白色至淡棕色外觀的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括總碳水化合物含量為約30 100% w/w、40 90% w/w、50 80% w/w、37 75%w/w以及約55 75% w/w的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括以總碳水化合物含量的百分比計(jì)海藻糖含量為約20 100%、約30 100%、31 71% w/w、約40 100%、約50 100%、約 60 100%、約 70 100%、約 80 100%、約 90 100%、約 40 80%、約50 70%以及約51 71%的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括以總碳水化合物含量的百分比計(jì)半乳糖含量為約O 70%、9 46% w/w、約10 60%、約20 50%、約25 45%以及約26 46%的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括以總碳水化合物含量的百分比計(jì)不包括海藻糖和半乳糖的糖的含量為約O 59% w/w,O 40%、0 30%、0 20%、0 15%、約O 10%、約O 6%以及約O 5%的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括以總碳水化合物含量的百分比計(jì)不包括海藻糖的糖的含量為約O 40%、0 30%、約O 20%約、O 15%、約O 10%、約O 6%以及約O 5%的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括こ?；繛榧sO 100% w/w、0 70% w/w、0 40% w/w、0 36% w/w、0 30% w/w、約 O 20% w/w、約 O 10% w/w、約 O 5% w/w 以及約O 2% w/w的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括分子量分布使得約O 5，000g/mol部分占約O 50% w/w、約O 40% w/w、約O 30% w/w、約O 25% w/w以及約O 20%w/w的改性巖藻多糖。
改性巖藻多糖還包括分子量分布使得約0 5，000g/mol部分占小于約0 25% w/w或0 30% w/w的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括分子量分布使得約5，000 60, 000g/mol 部分占約 0 55% w/w、約 5 38% w/w、約 10 45% w/w、約 15 40% w/ w以及約17. 5 37. 5% w/w的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括分子量分布使得約 60, 000 200，000g/mol 部分占約 0 60% w/w、約 0 50% w/w、約 0 40% w/w、約 5 35% w/w以及約10 30% w/w的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括分子量分布使得約 200, 000 1，600, 000g/mol 部分占約 0 60 % w/w、約 0 50 % w/w、8 43 % w/w 以及 約10 40% w/w的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括分子量分布使得約1，600, 000g/ mol 和大于 1，600, 000g/mol 部分占約 0 60% w/w、約 0 50 % w/w、1 33 % w/w 以及 約2. 5 42. 5% w/w的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括硫酸化含量為約0 60% w/ w、約10 50% w/w以及約20 40% w/w的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括水含量 為約0 20% w/w、約0 15% w/w、14 40% w/w或約0 10% w/w的改性巖藻多糖。 改性巖藻多糖還包括蛋白質(zhì)含量為約0 12% w/w、0 10% w/w、約0 5% w/w以及約 0 2% w/w的改性巖藻多糖。改性巖藻多糖還包括當(dāng)制成0. 1% w/v溶液時(shí)形成pH為約 4 8、約5. 5 8、約6 8以及約6 7. 5溶液的改性巖藻多糖。實(shí)施例實(shí)施例1 :所選擇的巖藻依聚糖以溶液制劑在經(jīng)歷剖腹術(shù)和空腸空腸吻合術(shù)的馬 中預(yù)防外科手術(shù)粘連的安全性和功效。巖藻依聚糖巖藻依聚糖是提取自褐藻裙帶菜(源自澳大利亞)。用于巖藻依聚糖分析的方法和材料利用目測(cè)來確定巖藻依聚糖的外觀。使用3%巖藻依聚糖溶液按照USPCSA法 〈781〉通過旋光性測(cè)定比旋光度。按照USP CSA法測(cè)定熾灼殘?jiān)?硫酸化)。使用Ubbelodhe 粘度計(jì)測(cè)定運(yùn)動(dòng)粘度。通過用連接有采用電子碰撞電離模式的質(zhì)量選擇性檢測(cè)器的氣相色 譜法衍生化和分析來測(cè)定各個(gè)糖單體含量和總碳水化合物含量。利用凝膠滲透色譜法測(cè)定 分子量分布。利用電感耦合等離子體光譜法測(cè)定巖藻依聚糖的硫酸酯含量。在約105攝氏 度下測(cè)定干燥失重。按照USP CSA法測(cè)定0. 1%巖藻依聚糖溶液的pH。在馬腹部外科手術(shù)期間用于巖藻依聚糖功效和安全性的方法和材料使用因與胃腸道或腹部無關(guān)的原因而捐贈(zèng)的十二匹馬。將這些馬隨機(jī)分組并分配 到2個(gè)實(shí)驗(yàn)組中的1組⑴巖藻依聚糖溶液和⑵對(duì)照LRS (每組n = 6匹馬)。通過將 含有2. 5g巖藻依聚糖的50mL巖藻依聚糖濃縮物或50mL LRS分別混合至5L LRS袋中來制 備巖藻依聚糖溶液和對(duì)照LRS，且在外科手術(shù)之前加熱至大約體溫。用氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)和抗微生物劑以圍術(shù)期方式對(duì)馬進(jìn)行處 理。通過20-cm腹中線腹壁切開進(jìn)行簡單的腹部探查。在朝向回腸的空腸段10和5弓形 管口處，切除1-em全厚周向楔形段，使用2-0聚乳酸輕基乙酸910 (2-0polyglactin 910) 以2層簡單連續(xù)模式進(jìn)行吻合?？谖呛喜课挥糜跈C(jī)械測(cè)試，反口部位用于組織學(xué)評(píng)價(jià)。在 白線閉合之前，將5L巖藻依聚糖溶液或?qū)φ誏RS注入到腹部中。使用#2聚乳酸羥基乙酸 910以簡單連續(xù)模式將白線并置。在白線閉合的前部，在8cm處中斷連續(xù)模式且該段用于機(jī) 械測(cè)試。尾部12cm用于組織學(xué)評(píng)價(jià)。使用2-0聚乳酸羥基乙酸910以簡單連續(xù)模式將皮下組織并置。手術(shù)后，經(jīng)48小時(shí)逐漸再引入飼料。每12小時(shí)進(jìn)行一次身體檢查。監(jiān)測(cè)馬的絞痛征象且每8小時(shí)檢查術(shù)后回流(定義為一次回流超過1L)。對(duì)于水腫、觸診時(shí)疼痛、排膿和開裂對(duì)切ロ進(jìn)行主觀分級(jí)。在手術(shù)前和手術(shù)后第1、2、6和10天對(duì)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿化學(xué)(plasma chemistry)和凝血特征進(jìn)行檢查。在手術(shù)后第10天將馬無痛致死。尸體剖檢和病理學(xué)結(jié)果包括在隨附的摘錄中。在手術(shù)后第10天將馬無痛致死。進(jìn)行尸體剖檢以評(píng)價(jià)愈合和粘連或感染的征象。白線的前半部和ロ吻合部位包裹于無菌鹽水中且冷藏用于緊接著的機(jī)械測(cè)試。白線的后半部分和反口吻合固定于10%中性緩沖福爾馬林中用于組織學(xué)評(píng)價(jià)。測(cè)試白線張力，記錄斷裂時(shí)的負(fù)載(牛頓，N)，然后校正白線長度(N/cm)。記錄吻合進(jìn)裂壓力(mmHg)并計(jì)算進(jìn)裂管壁張カ(bursting wall tension) (dynes/cm)。用蘇木精和曙紅對(duì)吻合和切開進(jìn)行染色，且對(duì)炎癥進(jìn)行分級(jí)。采用單向方差分析對(duì)連續(xù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分 析。顯著性水平取P < O. 05。巖藻依聚糖分析的結(jié)果經(jīng)測(cè)定巖藻依聚糖具有以下特性外觀為白色至灰白色粉末；比旋光度為負(fù)68. 4度；熾灼殘?jiān)鼮榧s25. 9% ;運(yùn)動(dòng)粘度為約2. 05mmA2/s ;碳水化合物含量為約60. 5% ;海藻糖含量以總碳水化合物含量的百分比計(jì)為約52% ;半乳糖含量以總碳水化合物含量的百分比計(jì)為約48% ;其余糖単體含量(所有糖単體含量之和減去海藻糖和半乳糖含量)以總碳水化合物含量的百分比計(jì)為約小于1% ;約O至5，000g/mol的分子量分布為約8. 4%，約5，000至60，000g/mol的分子量分布為約13. 4 %，60，000至200，000g/mol的分子量分布為約26. 5%，200，000至1，600，000g/mol的分子量分布為約38. 7%，以及大于約1，600, 000g/mol的分子量分布為約13. 2% ;硫酸酷含量為約30. 6% ;干燥失重為約3. 7% ;O. I %溶液的pH為約6. 9。馬腹部外科手術(shù)期間的巖藻依聚糖功效和安全性的結(jié)果在手術(shù)前或10天的研究期間，對(duì)于心率或直腸溫度在實(shí)驗(yàn)組之間沒有觀察到差異。在實(shí)驗(yàn)組之間沒有觀察到絞痛事件次數(shù)的差異。巖藻依聚糖溶液組中有2匹馬以及在LRS對(duì)照組中有3匹馬具有手術(shù)后回流(post-operative reflux)。巖藻依聚糖組中的馬手術(shù)后回流的體積(第I天至第4天一只動(dòng)物23L ；以及第2天至第5天另ー種動(dòng)物139L)大于LRS對(duì)照組(在手術(shù)的最初24小時(shí)內(nèi)ー只動(dòng)物9. 5L ;在手術(shù)后第3天第二只動(dòng)物一次4L;以及在手術(shù)的最初72小時(shí)內(nèi)第三只動(dòng)物5L)且所有的馬恢復(fù)正常。尸體剖檢時(shí)沒有征象表明手術(shù)后回流引起的病癥?；亓骱图S便對(duì)沙門氏菌(Salmonella spp)呈陰性。對(duì)照組中一匹馬發(fā)生切ロ感染，而巖藻依聚糖組中沒有馬具有切ロ感染(處理組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。在任何一匹馬中均沒有腹膜炎的征象。對(duì)于纖維蛋白原濃度、血小板計(jì)數(shù)、活化部分凝血激酶時(shí)間、Y -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或肌氨酸酐濃度在實(shí)驗(yàn)組之間沒有觀察到差異。在幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定實(shí)驗(yàn)組之間白細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、抗凝血酶III、凝血酶原時(shí)間以及血細(xì)胞比容的差異；但是，值一般都在正常范圍內(nèi)。盡管巖藻依聚糖是硫酸化多糖(如同肝素)，但用巖藻依聚糖處理沒有負(fù)面影響任何凝血參數(shù)。對(duì)照LRS組中一匹馬在脾臟和切ロ感染部位處的體壁之間具有粘連。沒有其它的粘連(巖藻依聚糖組沒有任何粘連)。基于總體的尸體剖檢發(fā)現(xiàn)，在組之間吻合和切ロ愈合沒有差異。巖藻依聚糖溶液組中的馬與LRS對(duì)照組中的馬相比具有明顯更大的吻合 進(jìn)裂壓力(262±52對(duì)206±12mmHg，p = 0. 03)，表明巖藻依聚糖可能提高吻合部位的愈 合。巖藻依聚糖溶液組中的馬相對(duì)于LRS對(duì)照組中的馬具有更高的腸進(jìn)裂管壁張力的趨勢(shì) (1，104，000±270，00(^f941，000±189，000dynes/cm);但是，這沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p = 0.29)。各組之間白線斷裂時(shí)的張力負(fù)載沒有差異(對(duì)于巖藻依聚糖溶液和LRS分別為 67±15和64±21N/cm，p = 0.81)?；谖覀兊姆治?，吻合或白線切口處的炎癥程度在組織 學(xué)上沒有差異。巖藻依聚糖濃縮物和巖藻依聚糖溶液是簡單的且易于用于臨床環(huán)境。巖藻依聚糖 將具有粘連的動(dòng)物的數(shù)量從對(duì)照LRS中的約17%減少到巖藻依聚糖組中無具有粘連的動(dòng) 物。機(jī)械測(cè)試顯示巖藻依聚糖溶液未削弱吻合或切口愈合，如果有什么區(qū)別的話，即第10 天的吻合和切口的強(qiáng)度大于對(duì)照馬的強(qiáng)度。在馬的剖腹術(shù)和吻合術(shù)期間巖藻依聚糖溶液安 全地向腹膜內(nèi)施用；并且我們推測(cè)巖藻依聚糖溶液可能具有改善的吻合愈合。實(shí)施例2 :巖藻依聚糖溶液制劑在經(jīng)受腸擦傷(intestinal abrasion)的矮種馬 中預(yù)防外科手術(shù)粘連的安全性和功效巖藻依聚糖巖藻依聚糖是提取自褐藻裙帶菜(源自澳大利亞)。用于巖藻依聚糖分析的方法和材料利用目測(cè)來確定巖藻依聚糖的外觀。通過用連接有采用電子碰撞電離模式的質(zhì)量 選擇性檢測(cè)器的氣相色譜法衍生化和分析來測(cè)定各個(gè)糖單體含量和總碳水化合物含量。利 用凝膠滲透色譜法測(cè)定分子量分布。利用電感耦合等離子體光譜法測(cè)定巖藻依聚糖的硫酸 酯含量。利用IH NMR測(cè)定乙酰基含量(提供乙?；亩繙y(cè)定，對(duì)1. 6和2. 5ppm處的峰 進(jìn)行積分，且比率記錄為乙酰化程度)。在矮種馬腹部外科手術(shù)期間用于巖藻依聚糖功效和安全性的方法和材料采用漿膜擦傷法+在空腸上四個(gè)位置處的腸線縫合對(duì)新生矮種馬進(jìn)行外科手術(shù) 以誘導(dǎo)粘連。在閉合手術(shù)部位之前，腹膜內(nèi)施用600mL處理溶液并縫合手術(shù)部位和切口。處 理組由對(duì)照林格式注射液USP(LRS) (n = 6)和溶解在LRS中的0. 03 %巖藻依聚糖(n = 6) 組成。10天后進(jìn)行腹腔鏡二次檢查，且對(duì)每匹矮種馬粘連的數(shù)目和各粘連的特征(簡單對(duì) 復(fù)雜)進(jìn)行評(píng)定。對(duì)粘連進(jìn)行嚴(yán)重度評(píng)分，且確定各處理組的總嚴(yán)重度評(píng)分。通過比較兩 個(gè)處理組之間的動(dòng)物體重和血液學(xué)參數(shù)(包括白細(xì)胞分化的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血和纖維蛋 白原)；以及通過觀察毒性的征象(姿勢(shì)、食欲、直腸溫度和心率等)來研究處理的毒性。巖藻依聚糖分析的結(jié)果測(cè)得巖藻依聚糖總碳水化合物含量為巖藻依聚糖的51. 1±5. 6% w/w。測(cè)得巖藻
依聚糖各個(gè)糖基含量為如下表所示
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含治療有效量的巖藻多糖和至少一種可藥用的賦形劑、填充劑、載體或稀釋劑，其中，所述巖藻多糖具有約14 40% w/w的硫酸酯含量；約37 75% w/w的總碳水化合物含量；使得約0 5，000g/mol的部分占約0 25% w/w,約5,000 60，000g/mol的部分占約5 38% w/w，約60，000 200，000g/mol的部分占約10 30%w/w,約 200, 000 I, 600, 000g/mol 的部分占約 8 43% w/w 和大于約 I, 600, 000g/mol 的部分占約I 33% w/w的分子量分布。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，所述巖藻多糖具有以總碳水化合物含量的百分比計(jì)約31 71% w/w的海藻糖含量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其中，所述巖藻多糖具有以總碳水化合物含量的百分比計(jì)約9 46% w/w的半乳糖含量。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述巖藻多糖具有以總碳水化合物含量的百分比計(jì)約0 59% w/w的不包括海藻糖和半乳糖的糖的含量。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述巖藻多糖具有以乙?；Ｔ逄堑谋嚷时硎炯s0 36%的乙?；?。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述巖藻多糖當(dāng)制成0.1%w/v溶液時(shí)pH為約4 8。
7.根據(jù)權(quán)利要求I 6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述巖藻多糖具有約0 12% w/w的蛋白質(zhì)含量。
8.根據(jù)權(quán)利要求I 7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述巖藻多糖的外觀為白色、灰白色、淡黃色、淡橙色或淡綠色。
9.根據(jù)權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述組合物是具有約0 10% w/v巖藻多糖濃度的溶液、凝膠、溶膠或混懸劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述巖藻多糖濃度為約5%w/v。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述巖藻多糖濃度為約0.001至1% w/v。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述巖藻多糖濃度為約0.05% w/v。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述巖藻多糖濃度為約0.03% w/v。
14.一種抑制動(dòng)物纖維性粘連的方法，該方法包括給懷疑罹患纖維性粘連的部位施用治療有效量的權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)所述的組合物。
15.一種抑制動(dòng)物腹膜炎的方法，該方法包括給懷疑罹患腹膜炎的部位施用治療有效量的權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物。
16.一種抑制動(dòng)物局部缺血的方法，該方法包括給懷疑罹患局部缺血的部位施用治療有效量的權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物。
17.—種抑制動(dòng)物再灌注損傷的方法，該方法包括給懷疑罹患再灌注損傷的部位施用治療有效量的權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物。
18.—種抑制動(dòng)物內(nèi)毒素血癥的方法，該方法包括給懷疑罹患內(nèi)毒素血癥的部位施用治療有效量的權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物。
19.一種抑制動(dòng)物瘢痕瘤特征瘢痕的方法，該方法包括給懷疑罹患瘢痕瘤特征瘢痕的部位施用治療有效量的權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物。
20.一種抑制動(dòng)物瘢痕瘤的方法，該方法包括給懷疑罹患瘢痕瘤的部位施用治療有效量的權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物。
21.—種抑制動(dòng)物皮炎的方法，該方法包括給懷疑罹患皮炎的部位施用治療有效量的權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物。
22.—種抑制動(dòng)物紅斑座瘡的方法，該方法包括給懷疑罹患紅斑座瘡的部位施用治療有效量的權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物。
23.一種藥盒，該藥盒包括在容器中的治療有效量的權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物，所述容器被構(gòu)造成給動(dòng)物施用至少一劑的所述組合物，所述藥盒還包括至少一個(gè)包含給藥說明的標(biāo)簽。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥盒，其中，所述說明指導(dǎo)纖維性粘連、腹膜炎、局部缺血、再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥、瘢痕瘤特征瘢痕、瘢痕瘤、皮炎和紅斑座瘡中至少一種的治療。
25.—種經(jīng)分離和純化的根據(jù)權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)所述的組合物，用于制備抑制、預(yù)防或治療人患者增生性或炎性疾病的藥劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述疾病是纖維性粘連、腹膜炎、局部缺血、再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥、瘢痕瘤特征瘢痕、瘢痕瘤、皮炎和紅斑座瘡中的至少一種。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述組合物是溶液、凝膠、溶膠、混懸劑、噴霧齊IJ、慕斯、洗劑、乳膏、軟膏、糊劑、漿體、顆粒、微粒、微球、膜、片、包覆物、阻擋層或植入劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含巖藻多糖藥物的組合物和所述組合物用于治療、預(yù)防或抑制等纖維性粘連、腹膜炎、局部缺血、再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥、瘢痕瘤和瘢痕瘤特征瘢痕、皮炎和紅斑座瘡的用途。優(yōu)選的巖藻多糖的特征在于其分子量分布。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102665733SQ201080042840
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月27日
發(fā)明者克里斯托弗·邁克爾·凱文·斯普林蓋特 申請(qǐng)人:Arc醫(yī)療設(shè)備股份有限公司