專利名稱：可口服給予的含有胰島素的藥物制劑的制作方法
可口服給予的含有胰島素的藥物制劑本發(fā)明的主題是可口服給予的藥物制劑，所述制劑含有如下物質(zhì)的組合生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物，蛋白酶抑制劑和高分子量(天然)蛋白質(zhì)。本發(fā)明也涉及用于制備藥物制劑的方法。本發(fā)明的主題也包括藥物制劑的用途和在哺乳動物中用于治療糖尿病的方法。在可口服給予的胰島素制劑的發(fā)展中，2個基本問題需要解決抑制天然肽的胰島素的降解，和使其通過腸屏障。根據(jù)文獻，已有很多發(fā)展可口服給予的含有胰島素的藥物制劑的嘗試。實質(zhì)上，這些制劑彼此不同的是它們含有除胰島素外的不同物質(zhì)，以抑制酶促失活，進而促進胰島素的吸收和再吸收。第EP1454631號文件描述了在水懸浮液中含有治療有效量的胰島素和晶體右旋糖酐微粒的藥物制劑。該制劑提供了可以是單相或多相的胰島素的控釋。第US1993005970號文件公開了含有共價連接至寡聚物的胰島素的藥物制劑。在第W00033866號國際公開文本中公開的藥物制劑包含在非水性親水介質(zhì)中的胰島素，所述胰島素與長鏈PEG物質(zhì)混合，以懸浮液的形式存在。第W09636352號國際公開文本描述了一種適宜口服或經(jīng)鼻給予的胰島素制劑，所述制劑含有至少兩種促進吸收的化合物，所述化合物例如水楊酸鈉、月桂基硫酸鈉、油酸、亞油酸、卵磷脂(Iecitin)等。美國專利第US5438040號的主題是可口服給予的含有綴合胰島素絡(luò)合物的藥物制劑，其中胰島素共價鍵合于生理兼容的聚亞烷基二醇衍生物，所述制劑是穩(wěn)定的和水溶性的，并且同時在消化系統(tǒng)中不降解。在日本專利申請第JP54028807號中公開的制劑包含作為添加劑的粘蛋白和胰島素酶抑制劑。描述于國際公開文本第W00166085號的藥物制劑包含胰島素、堿金屬(C8至C22烷基)硫酸鹽、作為溶劑的水或乙醇、酚類化合物、抗氧化劑和蛋白酶抑制劑-所述抑制劑例如桿菌肽或其衍生物、大豆胰蛋白酶或抑肽酶。國際公開文本第W09310767號提供了在胃腸道中酶促失活的任何肽類活性成分口服施用的問題的解決方法。就胰島素而言，通過將胰島素摻入明膠基質(zhì)實現(xiàn)該目的。明膠使得活性成分在小腸和大腸中被吸收以至于其不長時間暴露于肽酶的降解作用。在第EP0127535號文件中公開的藥物制劑包含胰島素、膽酸和蛋白酶抑制劑。膽酸促進吸收，蛋白酶抑制劑防止胰島素被蛋白酶解。口服給予的制劑快速通過胃，并在腸中被釋放和快速吸收。歐洲專利申請第EP0351651號公開了適于口服和含服給藥的制劑，除胰島素外，所述制劑包含作為促進吸收的物質(zhì)的聚氧化亞乙基二醇-羧酸-甘油酯，和載體物質(zhì)。在美國專利第US3172814號中公開的制劑包含胰島素和脫水-甲醛苯胺，以防止胰島素作用的減弱。根據(jù)國際公開文本第W02007121318號的制劑包含胰島素和作為載體物質(zhì)的4-CNAB的鈉鹽，將其共同凍干，然后將所得粉末做成片劑或填充進明膠膠囊。根據(jù)國際公開文本第W09843615號，使用可膨脹的水凝膠基質(zhì)，所述基質(zhì)是甲基丙烯酸和聚亞烷基二醇的共聚物，可使胰島素僅當其到達小腸時釋放。在腸道中聚合物也抑制蛋白水解酶的活性，并幫助胰島素在吸收之前長時間保持活性。目前已知的制劑通常由如下事實來表征胰島素的生物利用度低，僅僅少量從胃腸道吸收，降解迅速，不能影響血糖水平。本發(fā)明的目的是發(fā)展含有胰島素的可口服給予的藥物制劑，所述制劑比目前已知的那些生物利用度更好。通過組合胰島素、抑制蛋白酶的物質(zhì)和高分子量天然蛋白質(zhì)實現(xiàn)所設(shè)定的目的。
重要的是抑制蛋白酶的物質(zhì)和蛋白質(zhì)均應該具有腸用載體，以使其均可以通過腸壁，并且采用適當?shù)妮d體分子也可以使天然肽的胰島素通過腸壁。本發(fā)明涉及可口服給予的藥物制劑，所述制劑含有生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物、蛋白酶抑制劑和高分子量(天然)蛋白質(zhì)的組合。人胰島素是在位點B28具有Asp、Lys、Leu、Val或Ala，且在位點B29具有Lys或Pro 的類似物；或 des (B28-B30)，des (B27)或 des (B30)人胰島素。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，蛋白酶抑制劑是￡ -氨基-己酸，高分子量天然蛋白質(zhì)是釀蛋白。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含40-100IU的人重組胰島素、IOO-IOOOmg的e-氨基-己酸和I-IOOmg的酪蛋白，和藥學上可接受的載體和添加劑物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以在哺乳動物中用于(I型和2型)糖尿病的治療。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑也可以方便地用于妊娠中的糖尿病的治療。本發(fā)明也涉及治療有效量的生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物、e-氨基-己酸和酪蛋白的組合用于制備適用于在哺乳動物中治療(I型和2型)糖尿病的可口服給予的藥物制劑的用途。本發(fā)明的主題也包含用于制備可口服給予的藥物制劑的方法，根據(jù)該方法將40-100IU的生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物、IOO-IOOOmg的e -氨基-己酸和I-IOOmg的酪蛋白與藥學上可接受的載體和添加劑物質(zhì)混合，并配制成可口服給予的劑型?？煽诜o予的藥物制劑可以是膠囊、片劑或膜包衣片劑。本發(fā)明也涉及在哺乳動物中用于治療(I型和2型)糖尿病的方法，根據(jù)該方法，給予患者可口服給予的藥物制劑，所述制劑含有治療有效量的生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物、e -氨基-己酸和酪蛋白。更確切地說，給予患者含有40-100IU人重組胰島素、IOO-IOOOmg的e -氨基-己酸和1-lOOmg酪蛋白的藥物制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑由超過30%的生物利用度來表征。通過

圖1-3更詳細地描述我們的發(fā)明，測定結(jié)果如實施例所示。圖I :在含有a-糜蛋白酶(1.5iig/10iil)的溶液中在等量的胰島素/ e -氨基-己酸(氨基己酸，Sigma, MO)存在下的胰島素(100_;天然的)的穩(wěn)定性。
圖2 :在鏈脲霉素(50mg/kg靜脈內(nèi)(i. v.))誘導的糖尿病中，口服單劑量的胰島素(10IU/kg)對血糖水平的作用。與皮下注射胰島素(10IU/kg)相比。*與對照相比的顯著性差異(P < 0. 05)。每組n = 8?？s略語insacl (口服胰島素,采用lmg/kg的e-氨基-己酸；insacl0 : 口服胰島素，采用10mg/kg的e -氨基_己酸；insacl00 口服胰島素，采用100mg/kg的e-氨基-己酸；ins s. c:皮下注射胰島素。圖3 口服單劑量的胰島素(10IU/kg)在鏈脲霉素(50mg/kg靜脈內(nèi)注射(i. v.))誘導的糖尿病中對血漿胰島素免疫反應性的作用。與皮下注射胰島素(10iu/kg)相比。*與對照相比的顯著性差異。(P < 0. 05)。每組n = 8。圖I的數(shù)據(jù)顯示，在120分鐘之后，60%的配制的胰島素未受損，而大于80%的天然胰島素已降解。圖2和3的數(shù)據(jù)證明配制的口服胰島素提高血漿胰島素水平，并在胰島素缺乏性糖尿病中有效減少血糖水平。以試驗為基礎(chǔ)，采用相同的標準胰島素(10IU/kg),與IOmg/kg相比，含量為100mg/kg的e -氨基-己酸不具有優(yōu)勢。皮下注射胰島素的“60分鐘”值可能已降低血漿濃度值。
實施例實施例I :通過e -氨基-己酸載體分子使用口服胰島素的可能性將雄性Wistar大鼠(Charles-River實驗室,布達佩斯,匈牙利)用于試驗。在試驗之前，將動物斷食16個小時。試驗在早晨8點至9點間開始。以隨機方式形成2x6組，每組4只動物。通過飼喂探針根據(jù)下列方案對動物進行預處理 第I組采用lg/kg的e -氨基-己酸；第2組采用0. lU/kg的胰島素；第3組采用0. lU/kg的胰島素和lg/kg的e -氨基-己酸；第4組采用I. 0U/kg的胰島素；第5組采用I. 0U/kg的胰島素和Ig/kg的e-氨基-己酸；以及第6組采用溶劑。在第一次6組處理15分鐘之后和第二次6組處理60分鐘之后，取動脈血測定血糖和血漿胰島素水平。所得結(jié)果總結(jié)于表I :表I15分鐘的值
權(quán)利要求
1.可口服給予的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物，蛋白酶抑制劑和高分子量天然蛋白質(zhì)的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物制劑，其中人胰島素是在位點B28具有ASp、LyS、Leu、Val或Ala,且在位點B29具有Lys或Pro的類似物；或des (B28-B30)、des (B27)或des (B30)人胰島素。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物制劑，其中蛋白酶抑制劑是e-氨基-己酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物制劑，其中高分子量天然蛋白質(zhì)是酪蛋白。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含40-100IU的人重組胰島素、IOO-IOOOmg的e -氨基-己酸和I-IOOmg的酪蛋白。
6.治療有效量的生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物，e-氨基-己酸和酪蛋白的組合制備在哺乳動物中適于治療(I型和2型)糖尿病的可口服給予的藥物制劑中的用途。
7.用于制備可口服給予的藥物制劑的方法，其中將40-100IU的生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物、IOO-IOOOmg的e -氨基-己酸和I-IOOmg的酪蛋白與藥學上可接受的載體和添加劑物質(zhì)混合，并配制成可口服給予的劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的藥物制劑的用途，所述藥物制劑用于在哺乳動物中治療(I型和2型)糖尿病。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的藥物制劑的用途，所述藥物制劑用于治療妊娠中的糖尿病。
10.在哺乳動物中用于治療(I型和2型)糖尿病的方法，其中給予患者可口服給予的藥物制劑，所述制劑含有治療有效量的生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物，e -氨基-己酸和酪蛋白。
11.在哺乳動物中用于治療I型糖尿病的方法，其中給予患者含有40-100IU的人重組胰島素、IOO-IOOOmg的e -氨基-己酸和I-IOOmg的酪蛋白的藥物制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的藥物制劑，其中所述藥物制劑的生物利用度超過30%。
全文摘要
本發(fā)明的主題是可口服給予的藥物制劑，其含有生物技術(shù)制備的人重組胰島素和/或修飾的胰島素或其類似物和/或衍生物，蛋白酶抑制劑和高分子量(天然)蛋白質(zhì)的組合。本發(fā)明也涉及用于制備藥物制劑的方法。本發(fā)明的主題也包括藥物制劑的用途和用于在哺乳動物中治療糖尿病的方法。
文檔編號A61K38/17GK102791282SQ201080038764
公開日2012年11月21日 申請日期2010年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月3日
發(fā)明者N·卓則夫, P·巴納, S·佐爾坦 申請人:賽拉醫(yī)藥有限責任公司