專利名稱：結腸定位釋放的口服胰島素自微乳制劑及含它的膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及結腸定位釋放的水包油型口服胰島素乳劑或自微乳乳劑，其包括胰島素、凍干支撐劑、穩(wěn)定劑、油性促吸收劑、乳化劑、助乳化劑。本發(fā)明進一步包括由所述乳劑或自微乳乳劑和特定膠囊殼組成的口服胰島素膠囊。
背景技術：
胰島素是一類多肽類生物活性藥物，在體內(nèi)易被胃腸道的pH及蛋白酶所破壞，半衰期短，所以胰島素至今沒有口服劑型，臨床上仍以注射途徑給藥為主，一日數(shù)次，給患者帶來極大的不便和痛苦。近年來，國內(nèi)外對胰島素新劑型的研究報道較多，有口服、鼻腔、直腸、肺部、眼部、口腔粘膜以及透皮等多種途徑給藥，其中尤以口服給藥為實用方便，因此，一直是國內(nèi)外藥學工作者研究的熱點。
中國專利(申請?zhí)?0117990.X)通過將蛋白質或多肽類藥物(胰島素等)與促進劑及穩(wěn)定劑混合制成微乳(W/O)、復乳(W/O/W)或水溶液(膠束)的各種胰島素制劑，按20IU/kg劑量結腸給藥后，測得雄性大鼠的降糖效果依次為水溶液(膠束)組＞復乳組＞W(wǎng)/O型。對這些劑型進一步觀察發(fā)現(xiàn)，還需提高它們的口服生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是進一步開發(fā)具有優(yōu)良降糖效果及口服生物利用度的胰島素口服制劑。
本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過將胰島素與油性促吸收劑、乳化劑、助乳化劑、凍干支撐劑及穩(wěn)定劑混合，得到水包油型乳劑或微乳，然后將上述乳劑或微乳填充到本發(fā)明特定的膠囊殼中得到結腸定位釋放的口服胰島素膠囊制劑。當該口服胰島素制劑含5IU/kg胰島素時，其口服生物利用度與皮下注射5IU/kg胰島素相比，其藥理生物利用度為57.61％，而中國專利00117990.X中口服胰島素制劑在相同條件下的藥理生物利用度為20.3％。上述發(fā)現(xiàn)使本發(fā)明得以完成。
本發(fā)明第一方面涉及結腸定位釋放胰島素的口服水包油型乳劑或微乳，其包括a)胰島素，凍干支撐劑及穩(wěn)定劑，b)乳化劑、助乳化劑、油相促吸收劑。
本發(fā)明另一方面涉及定位釋放胰島素的膠囊，其包括a)胰島素，凍干支撐劑及穩(wěn)定劑，b)乳化劑、助乳化劑、油相促吸收劑，c)膠囊殼，其中該膠囊殼含金屬含量為5-12重量％的果膠金屬鹽且含水量為1.5-10重量％。
本發(fā)明另一方面涉及用于藥物結腸定位釋放的膠囊殼，其含有金屬含量5-12重量％的果膠金屬鹽且含水量為1.5-10重量％，其特征在于膠囊殼還含有丙烯酸樹型RS和/或丙烯酸樹脂L。
本發(fā)明另一方面涉及特定膠囊殼的制備方法，其包括i)將低甲氧基果膠與選自甲醛、戊二醛，海藻酸鈉，明膠，阿拉伯膠，桃膠，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙甲基纖維素，殼聚糖、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇的高分子聚合物，選自丙二醇、甘油、苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，檸檬酸三丁酯、蓖麻油或聚乙二醇的增塑劑及水混合，50℃保溫脫氣，形成膠液；ii)往潔凈模棒上涂作為潤滑劑的液體石蠟或石蠟，然后浸入i)膠液15秒至1分鐘后從膠液提出iii)將ii)中模棒浸入0.1-10重量％金屬鹽如CaCl2乙醇溶液或過飽和的CaCl2水溶液中鈣化，于40-80℃保溫15秒-1小時；iv)重復步驟ii)和iii)1-5次將iii)中鈣化模棒于40-60℃，相對濕度30-40％條件下吹風干燥，控制含水量在1.5-10重量％；v)將iv)所得模棒浸入1-10％(重量/體積)羥丙基甲基纖維素醇液或低取代羥丙基纖維素醇液或聚乙烯吡咯烷酮醇液或丙烯酸樹脂RS型及丙烯酸樹脂C型II、III號乙醇液或乙基纖維素II、III號乙醇液或Eudraget RS或Lor S醇液片刻后取出熱風吹干，必要時反復浸提1-5次，取出熱風吹干，脫模、按所需大小分割為所要膠囊殼；vi)或將上述iv)模棒按所需大小切割囊身、囊帽后脫下套合，置包衣鍋內(nèi)，以聚乙烯吡咯烷酮(乙)醇液和/或丙烯酸樹脂RS型及L型(乙)醇液包衣，熱風吹干后取出，分開囊身、囊帽后備用。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用的胰島素意指天然胰島素，合成胰島素或基因工程得到的胰島素。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用胰島素的劑量為1Iu/kg至20Iu/kg。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用的油相促吸劑、乳化劑、助乳化劑、穩(wěn)定劑及凍干支撐劑選自至少一種油酸(0.5-10％)、β-環(huán)糊精(1-10％)、羥丙基β-環(huán)糊精(1-30％)、二甲基-β-環(huán)糊精(1-30％)、聚乙二醇(5-40％)、十二烷基硫酸鈉(0.1-10％)、芐澤(0.5-10％)、吐溫(1-10％)、司盤(1-10％)、桉葉油醇(1-30％)、麝香酮(0.1-5％)、丙二醇(5-40％)、甘油(5-40％)、乙醇(5-40％)、卵磷脂(1-10％)、豆磷脂(1-10％)、聚乙烯吡咯烷酮(5-35％)、亞油酸(1-30％)、佳法賽(Gelucire)(1-30％)、波洛沙姆(1-10％)、丙氨酸(1-20％)、月桂氮酮(1-10％)，枸櫞酸(1-10％)、甘露醇(10-30％)、海藻糖(5-20％)、磷酸鹽緩沖液(1-10％)。
根據(jù)本發(fā)明，上面提到的％指相應成份在乳劑或微乳中的重量百分比。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所用的果膠金屬鹽選自果膠鈣、果膠鐵或果膠鋅等，優(yōu)選果膠鈣。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明特定酸囊殼優(yōu)選含有鈣含量為8-10％(w/w)的果膠鈣。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明口服胰島素乳劑或微乳包括0.05-20％(w/w)胰島素，5-50％(w/w)油相促吸收劑、乳化劑及助乳化劑，0.1-30％(w/w)穩(wěn)定劑及凍干支撐劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明優(yōu)選口服胰島素膠囊制劑。在該膠囊制劑中，當胰島素量為5IU/kg時，其藥理生物利用度為57.6％(大鼠)。
本發(fā)明因此還涉及口服胰島素膠囊制劑，其包括1-20Iu/kg胰島素，促吸劑，乳化劑、助乳化劑、穩(wěn)定劑、凍干支撐劑及特定的膠囊殼，其中該特定膠囊殼特征在于所述膠囊殼除含果膠鈣外還含有丙烯酸樹脂RS和/或丙烯酸樹脂L。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的自微乳制劑是指膠囊中內(nèi)容物只有在胃腸道內(nèi)遇到胃腸液后能自發(fā)形成微乳的制劑。
下面的實施例用于進一步說明本發(fā)明，但并不意味著本發(fā)明僅限于此。
具體實施例方式
實施例1口服胰島素乳劑或自微乳劑(水包油(O/W)微乳)制備乳劑組成胰島素 3mg吐溫 200mg司盤 50mg異丙醇 370mg芐澤 50mg桉葉油醇 200mg甘露醇 200mg磷酸鹽緩沖液 10ml制備工藝將胰島素、甘露醇溶于磷酸鹽緩沖液中，經(jīng)凍干成粉，再將其它組成依次加入混勻，裝入本發(fā)明膠囊殼中，套合，以乙基纖維素醇液封口即可。
實施例2口服胰島素乳劑或微乳(水包油(O/W)微乳)制備乳劑組成胰島素 3mgGelucire66mg吐溫100mg丙二醇 300mg亞油酸 100mg甘露醇 300mg磷酸鹽緩沖液10ml制備工藝將胰島素、甘露醇溶于磷酸鹽緩沖液中，經(jīng)凍干成粉，再將處方中其它組成依次加入混勻，其后按實施例1相應步驟進行。
實施例3口服胰島素乳劑或微乳(水包油(O/W)微乳)制備乳劑組成胰島素3mg羥丙基β環(huán)糊精70mg十二烷基硫酸鈉50mg油酸 2.4mg丙二醇300mg桉葉油醇 100mg海藻糖30mg枸櫞酸鹽緩沖液10ml制備工藝將胰島素、海藻糖、羥丙基β環(huán)糊精、十二烷基硫酸鈉溶于枸櫞酸鹽緩沖液中，經(jīng)凍干成粉。再加處方中其它組成混勻即可。
實施例4 含果膠鈣膠囊殼的制備成分 量15％低甲氧基果膠(LMP)水溶液 100ml5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液 100ml5％PVP乙醇液 100ml8％丙烯酸樹脂RS型和/或L型乙醇液 100ml往潔凈模棒上涂液狀石蠟，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，鈣化(60℃)1小時，置于35℃、RH35％條件下吹干，再浸入5％PVP乙醇液2分鐘，提出置35℃、RH35％條件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸樹脂RS型和/或L型乙醇液1分鐘，提出吹干即成果膠鈣膠囊殼。
實施例5 含果膠鈣的膠囊殼制備成分 量15％低甲氧基果膠(LMP)水溶液 100ml阿拉伯膠或桃膠 2g丙二醇 2ml5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液 100ml5％PVP乙醇液 100ml8％丙烯酸樹脂RS型和L型醇液 100ml將阿拉拍膠或桃膠溶于LMP液，或分別將LMP與阿拉伯膠或桃膠溶于適量水中后混勻，加丙二醇混勻作膠液，其余操作與實施例4相同。
實施例6 含果膠鈣的膠囊殼制備成分量15％低甲氧基果膠(LMP)水溶液 100ml明膠或甲基纖維素或羥丙甲纖維素或海藻酸鈉2g甘油2g5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液 100ml5％PVP乙醇液100ml8％丙烯酸樹脂RS型和/或L型乙醇液 100ml制法同實施例4實施例7實施例1的胰島素乳劑或自微乳劑在大鼠結腸給藥后對大鼠血糖的影響雄性的大鼠10只，體重250±50g。用鏈脲佐菌素造模成高血糖鼠。按5IU/kg劑量結腸給予實施例1的胰島素乳劑或自微乳劑。于給藥后0，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0和5.0小時于大鼠眼底靜脈絲取血，通過葡萄糖氧化法測定血清血糖值。結果見下表。

*AAC＝Area Above Curve按各時間點降糖百分率的血糖曲線上面積以梯形法求得。
用鏈脲佐菌素造模的高血糖大鼠(10只)，以5IU/kg劑量皮下注射給藥后的降糖結果見下表。

*AAC＝Area Above Curve按各時間點降糖百分率的血糖曲線上面積以梯形法求得。
高血糖大鼠結腸給予實施例1胰島素乳劑或微乳(O/W)5IU/kg的劑量后，其藥理生物利用度PA％＝(AACco/AACsc)×(dosesc/doseco)×100％＝177.25×5/307.65×5＝57.61％
權利要求
1.結腸定位釋放胰島素的水包油型乳劑或自微乳制劑，其包括選自豬、牛及人基因的胰島素，凍干支撐劑，穩(wěn)定劑，油相促吸收劑、乳化劑及、助乳化劑。
2.權利要求1的乳劑，其中促吸收劑、乳化劑、助乳化劑、凍干支撐劑及穩(wěn)定劑選自至少一種油酸(0.5-10％)、β-環(huán)糊精(1-10％)、羥丙基β-環(huán)糊精(1-30％)、二甲基-β-環(huán)糊精(1-30％)、聚乙二醇(5-40％)、十二烷基硫酸鈉(0.1-10％)、芐澤(0.5-10％)、吐溫(1-10％)、司盤(1-10％)、桉葉油醇(1-30％)、麝香酮(0.1-5％)、丙二醇(5-40％)、甘油(5-40％)、乙醇(5-40％)、卵磷脂(1-10％)、豆磷脂(1-10％)、聚乙烯吡咯烷酮(5-35％)、亞油酸(1-30％)、佳法賽(Gelucire)(1-30％)、波洛沙姆(1-10％)、丙氨酸(1-20％)、月桂氮酮(1-10％)，枸櫞酸(1-10％)、甘露醇(10-30％)、海藻糖(5-20％)、磷酸鹽緩沖液(1-10％)。
3.權利要求1或2的乳劑，其中胰島素含量為0.05-20重量％，油相促吸收劑，乳化劑及助乳化劑及助乳化劑的含量為5-50重量％，穩(wěn)定劑及凍干支撐劑的含量為0.1-30重量％。
4.根據(jù)權利要求3的乳劑，其中所述乳劑組成為胰島素 3mg吐溫200mg司盤50mg異丙醇 370mg芐澤50mg桉葉油醇200mg甘露醇 200mg磷酸鹽緩沖 10ml
5.根據(jù)權利要求3的乳劑，其中所述乳劑組成為胰島素3mg羥丙基β環(huán)糊精70mg十二烷基硫酸鈉50mg油酸 2.4mg丙二醇300mg桉葉油醇 100mg海藻糖30mg枸櫞酸鹽緩沖液10ml
6.定位釋放胰島素的膠囊，其包括權利要求1-5任一要求的乳劑及膠囊殼。
7.權利要求6的膠囊，其中膠囊殼含金屬含量5-12重量％果膠金屬鹽，含水量1.5-10％。
8.權利要求7的膠囊，其中果膠金屬鹽是果膠鈣。
9.權利要求8的膠囊，其中膠囊含丙烯酸樹脂RS和/或丙烯酸樹脂L。
全文摘要
本發(fā)明涉及結腸定位釋放的水包油型口服胰島素乳劑或自微乳制劑，其包括胰島素、凍干支撐劑、穩(wěn)定劑、油性促吸收劑、乳化劑、助乳化劑。本發(fā)明進一步包括由所述乳劑和特定膠囊殼組成的口服胰島素膠囊。
文檔編號A61K38/28GK1676164SQ20041006836
公開日2005年10月5日 申請日期2004年8月31日 優(yōu)先權日2004年3月31日
發(fā)明者張鈞壽 申請人:張昊