專利名稱：用于結(jié)腸直腸病癥的膽汁制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本披露內(nèi)容涉及一種或多種膽汁酸的方法和組合物，其可以用
來改善結(jié)腸直腸病癥(colorectal disorder )的一種或多種癥一犬。
背景技術(shù)：
在今日世界上結(jié)腸直腸癌(CRC)是胃腸癌的最常見形式之一并 且是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因。在亞太地區(qū)，它是最快出現(xiàn) 的胃腸癌。結(jié)腸直腸癌是世界上第三最常見癌癥并且在美國男人和 婦女中是癌癥死亡的第二主要原因。結(jié)腸和直腸的癌癥在發(fā)展中國 家很少，但在富裕社會則是第二最常見惡性腫瘤(malignancy )。全 世界每年發(fā)生多于940,000個病例并且每年幾乎500,000個患者因 其死亡。美國癌癥協(xié)會估計，在美國在2006年有約106,680個結(jié)腸 癌的新病例以及41,930個直腸癌的新病例。合計而言，它們將引起 約55,170例死亡。它是一種伴隨相當大的死亡率和發(fā)病率的流4亍疾 病。全世界在2004年預期有多于l，OOO,OOO個新病例以及500,000 例死亡。
在結(jié)腸直腸癌擴散以前經(jīng)早期治療的病人的5年相只于生存率大 于90%。但僅39%的結(jié)腸直腸癌在早期被發(fā)現(xiàn)。 一旦該癌癥擴散到 附近器官或'淋巴結(jié)，則5年相對生存率會降4氐，并且如果癌癥已擴 散到遙遠的器官(即，肝或肺)，則5年生存率小于10%。通過內(nèi)鏡篩查來預防CRC的癌性病變(癌性損傷)是有希望 的，但成本較高并且難以識別高危人群。篩查CRC的平均風險和 高危人群還可能具有后勤和財政限制。

發(fā)明內(nèi)容
因此，需要出現(xiàn)這樣的方法和組合物，其可以治療結(jié)腸直腸癌 和/或改善結(jié)腸直腸癌的至少 一種癥習犬。
本才皮露內(nèi)容涉及用來改善或治療結(jié)腸直腸癌和/或^泉瘤性結(jié)腸 息肉病(APC)的至少 一種癥狀的方法和組合物。例如，方法和組合 物的 一些實施方式可以減少結(jié)腸直腸&泉瘤的復發(fā)和/或延長具有結(jié) 腸直腸癌和/或APC的患者的壽命。本4皮露內(nèi)容的某些實施方式包 括保持具有結(jié)腸直腸癌和/或APC的患者的總體重。根據(jù)某些實施 方式，本披露內(nèi)容的方法可以包括將膽汁酸組合物給予受治療者。 在某些實施方式中，膽汁酸組合物可以包4舌沒有或基本上沒有沉淀 物或顆粒的水溶液。水溶液可以包括(l)膽汁酸、膽汁酸的水溶 性衍生物、月旦汁酸鹽、和/或7-酮基石膽酸(7-酉同石膽酸， 7-ketolithocholic acid ); ( 2 )碳水化合物，其選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化 產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性飲食碳水化合物、以及它 們的組合組成的組；以及(3 )水。含水組合物可以進一步包括石威。
才艮據(jù)本披露內(nèi)容的某些實施方式，保護受治療者的結(jié)腸直腸避 免腺瘤性結(jié)腸息肉病的方法可以包括將一種組合物給予受治療者， 其中上述組合物包含(a)第一物質(zhì)，其選自由膽汁酸、膽汁酸的 水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及7-酮基石膽酸組成的組；(b)碳水 化合物，其選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收 的水溶性々欠食碳水化合物、以及它們的組合組成的組；以及(c ) 水，其中第一物質(zhì)和碳7jOR:合物均^f呆接所選的pH值范圍內(nèi)(例如，在含7jc體系中可獲得的所有pH值)
的所述;容'液中。
在某些實施方式中，本4皮露內(nèi)容還涉及一種延長受治療者壽命 的方法，該方法包括將一種組合物給予受治療者，其中上述組合物
包含(a)第一物質(zhì)，其選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性書于生物、 膽汁酸鹽、以及7-酮基石膽酸組成的組；(b)碳水化合物，其選自 由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性飲食碳 7JM匕合物、以及它們的組合組成的組；以及(c)水，其中受治療 者患有l(wèi)^瘤性結(jié)腸息肉病和/或結(jié)腸直腸癌或有患有&i瘤性結(jié)腸息 肉病和/或結(jié)腸直腸癌的危險并且其中第一物質(zhì)和石友水化合物均保 留在溶液的所有pH值均處于所選的pH值范圍內(nèi)(例如，在含水 體系中可獲得的所有pH值)的所述溶液中。
在某些實施方式中，保持具有&%瘤性結(jié)腸息肉病和/或結(jié)腸直腸 癌的患者的總體重的方法可以包括給予受治療者這樣的組合物，所 述組合物包含(a)第一物質(zhì)，其選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性 衍生物、膽汁酸鹽、以及7-酮基石膽酸組成的組；(b)碳水化合物， 其選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性 々欠食碳水化合物、以及它們的組合組成的組；以及(c)水，其中
值范圍內(nèi)(例如，在含水體系中可獲得的所有pH值)的所述溶液 中。
此外，根據(jù)本披露內(nèi)容的某些實施方式，在患有腺瘤性結(jié)腸息 肉病或有患有^^瘤性結(jié)腸息肉病的危險的受治療者中，改善或治療 腺瘤性結(jié)腸息肉病的至少一種癥狀的方法可以包括給予受治療者 這樣的組合物，所述組合物包含(a)第一物質(zhì)，其選自由膽汁酸、 膽汁酸的水;容性書于生物、膽汁S臾鹽、以及7-酮基石月旦酸組成的組； (b)碳水化合物，其選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性々欠食碳水化合物、以及它們的混合物組合組成
的組；以及(c)水，其中第一物質(zhì)和石灰水化合物均保留在溶液的 所有pH值都處于所選的pH值范圍內(nèi)(例如，在含水體系中可獲 -彈的所有pHV直)的所述〉容液中。
本披露內(nèi)容的某些實施方式包括一種在受治療者的結(jié)腸直腸 中減少結(jié)腸直腸&泉瘤復發(fā)的方法，該方法可以包括「纟會予受治療者一 種組合物，所述組合物包含(a)第一物質(zhì)，其選自由膽汁酸、膽 汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及7-酮基石膽酸組成的組；(b) 碳水化合物，其選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和 吸收的水溶性飲食碳水化合物、以及它們的組合組成的組；以及(c) 水，其中第一物質(zhì)和石友水化合物均保留在溶液的所有pH值都處于 所選的pH值范圍內(nèi)(例如，在含水體系中可獲得的所有pH值)
的所述:;容液中。
才艮據(jù)某些實施方式，在患有結(jié)腸直腸癌或有患有結(jié)腸直腸癌的 危險的受治療者中，改善或治療結(jié)腸直腸癌的至少 一 種癥狀的方法 可以包括纟合予受治療者一種組合物，所述組合物包含(a)第一物 質(zhì)，其選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及7-酮基石膽酸組成的組；(b )碳水化合物，其選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化 產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性々欠食石友水化合物、以及它 們的組合組成的組；以及(c)水，其中第一物質(zhì)和^灰水化合物均 保留在溶液的所有pH值都處于所選的pH值范圍內(nèi)(例如，在含 水體系中可獲得的所有pH值)的所述溶液中。
根據(jù)本披露內(nèi)容的某些實施方式，組合物可以是澄清的(即， 沒有或基本上沒有沉淀物或顆粒)并且可以包括(a)第一物質(zhì)， 其選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及7-酮基 石膽酸組成的組；(b)碳水化合物，其選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、 水溶性耐消化麥芽糖糊精(纖維溶膠-2(fibersol-2))、以及它們的組合組成的組；以及(c)水，其中第一物質(zhì)和石灰水化合物均保留在 溶液的所有pH值均處于所選的pH值范圍內(nèi)的所述溶液中。水溶 性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物與水溶性耐消化麥芽糖糊精(纖維溶膠-2)的重量比 可以為0國100:100-0 (侈J^口， 1-99:99-1 )。
在某些實施方式中，組合物可以是澄清的(即，沒有或基本上 沒有沉淀物或顆粒)并且可以包括(a)第一物質(zhì)，其選自由膽汁 酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及通過酰胺鍵與胺結(jié)合 的膽汁酸組成的組；(b)第二物質(zhì)，其包含高分子量水溶性淀粉轉(zhuǎn) 化產(chǎn)物；以及(c)水，其中第一和第二物質(zhì)均保留溶液的所有pH 值都處于所選的pH值范圍內(nèi)的所述溶液中。
才艮據(jù)本4皮露內(nèi)容的某些實施方式，可以以液體形式(例如，澄 清溶液、糖漿、糊劑、膠凍劑、或膠漿劑)將組合物給予受治療者。 根據(jù)本披露內(nèi)容的某些實施方式，可以以干燥或固體形式將組合物 給予受治療者。


通過部分地參照以下描述和附圖，可以理解本4皮露內(nèi)容的一些 具體的示例性實施方式，其中
圖1A示出了僅用AOM處理的典型小鼠(左邊)，具有腫脹睪 丸和血斑(箭頭)，以及用AOM處理并"畏養(yǎng)配方(制劑，formulation ) 15的典型小鼠(右邊)，具有正常睪丸并且沒有血斑。
圖1B示出了圖1A所示的經(jīng)AOM處理的小鼠上血斑(箭頭) 的放大圖像。圖2示出了4又用AOM處理的典型小鼠，患有左眼失明和腫瘤 (箭頭)。
圖3A示出了典型的經(jīng)AOM處理的小鼠，在結(jié)腸直腸上具有 腺瘤性息肉(箭頭)以及腫脹睪丸和血斑(箭頭)。
圖3B示出了用AOM處理并p畏養(yǎng)配方15的典型小鼠，在結(jié)腸 直腸上沒有&，瘤性息肉，具有正常睪丸，以及沒有血斑。
圖4A示出了典型的經(jīng)AOM處理的小鼠，在其背部具有腫瘤 (箭頭)。
圖4B示出了用AOM處理并p畏養(yǎng)配方15的典型小鼠，在其背 部沒有腫瘤。
圖5A示出了典型的經(jīng)AOM處理的Balb/c小鼠的尾部，具有 血扭王(箭頭)。
圖5B示出了用AOM處理并。畏養(yǎng)配方15的典型的Balb/c小鼠 的尾部，沒有血斑。
圖6是示出了經(jīng)AOM處理的4妻受或未4妄受配方15的小鼠的存 活時間的曲線圖。
圖7是示出了經(jīng)AOM處理的接受或未接受配方15的小鼠的體 重的曲線圖。
圖8A示出了來自4又用AOM處理的典型小鼠的切除腸的截面 (左邊)，具有腺瘤性息肉(箭頭)，以及來自用AOM處理并喂養(yǎng) 配方15的典型小鼠的切除腸的截面(右邊)，沒有A泉瘤性息肉。圖8B示出了來自^又用AOM處理的另一典型小鼠的切除腸的
具體實施例方式
結(jié)腸直腸癌
雖然結(jié)腸癌的病因?qū)W還未完全確定，但zi午多因素可能有關(guān)，其 在癌發(fā)生過禾呈的發(fā)作中具有作用。例如，流-f亍病學、病例7于照以及 群組研究(cohort study )表明，在飲食脂肪和結(jié)腸癌之間可能存在 相互關(guān)系。此外，在結(jié)腸癌發(fā)生率和糞便膽汁酸水平的提高之間可 能存在正相關(guān)。這與々欠食脂肪4聶取的纟是高可以增加仲膽汁酸 (secondary bile acid )的排泄的》見測結(jié)果一致，并且可以部分地由 上述7見測結(jié)果加以解釋。
炎性腸病(IBD)相關(guān)結(jié)腸直腸致癌作用的發(fā)病4幾制可以涉及 從發(fā)炎和增生性上皮通過扁平發(fā)育不良(發(fā)育異常)逐步進展到最 終的腺癌。通過慢性炎癥可以促進IBD相關(guān)結(jié)腸直腸致癌作用。然 而，通過一種或多種才幾制，粘膜炎癥可以導f丈結(jié)腸至丈癌作用。這才羊 的才幾制可以包4舌，例如基因突變的"i秀導，增加的小腸隱細力包增殖 (cryptal cell proliferation),小腸隱細胞代謝的變化，膽汁酸腸肝循 環(huán)的變4匕，菌群的變更，和/或它們的組合。這些事ff中的一個或多 個可以促進IBD相關(guān)結(jié)腸直腸癌的發(fā)展。
氧化偶氮曱烷(AOM)是一種前致癌物(前致癌劑)，其可以用 來在實-驗動物中i秀導結(jié)腸直腸癌。碌u酸葡聚糖鈉鹽(葡聚糖石克酸酯 鈉鹽)(DSS)是一種前炎癥刺激劑，其可以侵蝕腸道上皮細力包。這 可以使腸細菌能夠進入并引起炎性反應以抵抗感染。例如，在雄性 小鼠中，在存在管狀腺瘤、發(fā)育不良、以及結(jié)腸炎(伴隨粘膜潰瘍) 的情況下，單腹膜內(nèi)注射AOM ( 10 mg/kg體重)，接著1周暴露于在々欠用水中的2%DSS可有效地產(chǎn)生結(jié)腸&泉癌(100%發(fā)生率)。在 AOM暴露以后用2%DSS處理1周足以產(chǎn)生結(jié)腸&泉癌，這表明在力, 性ICR小鼠結(jié)腸中DSS具有有力的腫瘤促進能力。
A泉瘤性結(jié)腸息肉病(APC)相關(guān)息肉病病癥包4舌家力矣性&，瘤性息 肉病(FAP)、減弱FAP、加德納綜合征、以及特科特綜合征。在USA, 發(fā)生率可以是6，850個人中一個病例至31，250個人中一個病例。FAP 是一種常染色體顯性遺傳病，其特征在于在整個結(jié)腸中存在數(shù)百至 數(shù)千腺瘤性息肉。如果不治療，開始于16歲的平均年齡(7-36歲)， 所有患有這種綜合征的患者會發(fā)展結(jié)腸癌。至35歲，95%的患有 FAP的個體具有息肉；在沒有結(jié)腸切除術(shù)的情況下，結(jié)腸癌是不可 避免的。在未治療的個體中，結(jié)腸癌i貪斷的平均年齡為39歲(34-43 歲)。結(jié)腸外表現(xiàn)可變地存在并且包括胃底和十二指腸的息肉、骨 瘤、牙異常、視網(wǎng)膜色素上皮的先天性肥大(CHRPE)、軟組織腫瘤、 硬纖維瘤、以及相關(guān)癌癥。減弱的FAP的特征在于，結(jié)腸癌的顯著 風險，但比經(jīng)典FAP更少的結(jié)腸息肉(平均為30)，更鄰近定位的 息肉、以及結(jié)腸癌的診斷是在更大年齡；處理可以顯著不同。加德 納綜合征的特征在于，為FAP的特征的結(jié)腸息肉病以及骨瘤和軟組 織胂瘤。特科特綜合征是結(jié)腸息肉病和CNS肺瘤的聯(lián)合征；加德 納綜合征和特科特綜合征的表型特點涉及APC突變的位置并且通 常表達在患有FAP的家力臭中。
仲月旦汁酸
膽汁酸可以是膽固醇代謝的最豐富的最終產(chǎn)物。例如膽酸(CA) 和鵝脫氧膽酸(CDCA)的伯膽汁酸可以在肝中合成并分泌進入膽 汁。伯膽汁酸可以在回腸中^皮重吸收，1"旦一定百分比可以進入結(jié)腸。 在結(jié)腸中，厭氧菌代z謝伯膽汁酸并形成仲"旦汁酸。包括脫氧膽酸 (D C A)和石膽酸(L C A)的仲膽汁酸存在于糞便的含水和固體部分 中。不限于任何特定的作用機制，例如脫氧膽酸(DCA)的仲膽汁酸 可以影響結(jié)腸直腸癌的發(fā)病才幾制。例如，仲爿旦汁酸可以-皮壞結(jié)腸直 腸小腸隱細胞增殖、分化、以及凋亡之間的平衡。仲膽汁酸可以改
進細胞內(nèi)信號和/或基因表達。例如，DCA可以影響調(diào)節(jié)激活子蛋 白-1的活性的一個或多個途徑。
在任何特定實施方式中沒有受限于任何特定的作用機制，膽汁 酸力4+ ( feeding )可以加強表面上皮細月包的脫落和/或可以刺激結(jié)腸 上皮的增殖活性。增加的上皮脫落可能是由于膽汁酸的去污劑性 能。增加的細月包增殖可以是對喪失表面上皮的繼發(fā)反應和/或由于膽 汁酸對結(jié)腸上皮的代j射活性的直4妄作用。
DCA和其它仲月旦汁酸_對于結(jié)腸上皮細力包可以是細力包毒性的， 在細菌試驗系統(tǒng)中可以是誘變活性的，可以伴隨發(fā)育不良，和/或可 以具有抗凋亡性能。在實驗性致癌作用的氧化偶氮曱烷(AOM)模型 中膽汁酸可以調(diào)節(jié)結(jié)腸腫瘤的發(fā)展。某些參考文獻似乎暗示在結(jié)腸 直腸癌中一種或多種仲^^汁酸作為助癌劑。確實，某些結(jié)腸直腸癌 患者可以在他們的糞便中排泄更高水平的仲膽汁酸。
主脂肪飲食的受治療者可以比低脂肪飲食的受治療者產(chǎn)生或 蓄積更多月旦汁的仲月旦汁酸。高濃度的仲月旦汁酸，尤其是脫氧月旦酸 (DCA)，可以損傷結(jié)腸上皮和/或加速致癌作用。結(jié)腸腺瘤或息肉形 成可以先于結(jié)腸直腸癌形成。沒有將任<可實施方式限制于任<可特定 的作用才幾制，對于結(jié)腸致癌作用來i兌，在糞^更的水相中的DCA和 其它膽汁酸的濃度可以比在糞便的固相中的DCA和其它膽汁酸的 濃度具有更大的重要性，這是因為水相中的膽汁酸可以更可能接觸 結(jié)腸上皮。
才艮據(jù)本4皮露內(nèi)容的某些實施方式，々大食碳水化合物可以包括避 免在小腸中消化和吸收的碳水化合物。例如，飲食碳水化合物可以包括不可消化(不易消化)的寡糖(聚合度在3至10之間的碳水 化合物)、抗性淀4分(resistant starch )和非淀4分多泮唐。
飲食纖維(食用纖維)可以包括非淀粉多糖如纖維素、半纖維 素(由各種雜多糖組成，包括阿糖基木聚糖)、P-葡聚糖、以及果膠。 抗性淀4分是植物食品的另 一種成分，其可以在小腸中避免吸收和消 化并且可以至少生理上表現(xiàn)像々大食纖維。不可消化的寡糖可以刺激 潛在有益細菌的生長，如腸中的雙歧桿菌。
在飲食碳水化合物加料以后，總仲膽汁酸的糞便濃度顯著更 低。因此，^L食碳水化合物加料可以抑制伯膽汁酸轉(zhuǎn)化成仲膽汁酸。 相反，通過飲食碳水化合物加料并不影響伯膽汁酸的濃度。
可以比較4周飲食(包括蔗糖或抗性淀粉)的斯-道鼠(Sprague Dawley mt )。與喂養(yǎng)蔗糖々欠食的大鼠相比，在喂養(yǎng)抗性淀粉々欠食的 大鼠中已觀察到糞便中的總膽汁酸顯著更低。這可能是由于(至少 部分地)降低水平的脫氧膽酸、oc-鼠膽酸以及P-鼠膽酸。此外，與 喂養(yǎng)蔗糖飲食的大鼠相比，在喂養(yǎng)抗性淀粉飲食的大鼠中已觀察到
糞便和盲腸pH值顯著更低。與喂養(yǎng)蔗糖飲食的大鼠相比，在喂養(yǎng) 抗性淀粉々欠食的大鼠中已觀察到結(jié)腸粘膜增殖顯著更低。該減少在 結(jié)腸隱窩的中室和上室中是明顯的。例如，粘膜增殖，表示為在結(jié) 腸隱窩的上室中標記細胞的百分比，與糞便中的脫氧膽酸、石膽酸、 (x-鼠膽酸、P-鼠膽酸、膽酸以及總膽汁酸的濃度正相關(guān)?？剐缘矸?消誶毛可以減少結(jié)腸粘力莫增殖，這是由于細力包毒性仲"旦汁酸的形成減 少。細胞毒性仲膽汁酸的減少的形成可以通過酸化大腸(通過產(chǎn)生 短《連脂肪酸)來介導。非甾體抗炎藥(NSAID)
結(jié)腸直腸致癌作用是一種多步驟過程，包4舌，例如，分子和細月包改變，其可以導至丈可識別的前馬區(qū)病變，即，^腺瘤'l"生息肉。乂人正常粘膜轉(zhuǎn)換成腺瘤以及其隨后進展成癌可以是延長的事件，其為預防
性干預提供機會。非甾體抗炎藥(NSAID)(包括，例如，尼美舒利)抑制結(jié)腸腫瘤發(fā)生和結(jié)腸炎。并不限制任zf可實施方式，增加的環(huán)加氧酶-2(COX-2)表達與結(jié)腸癌和/或炎癥之間的相關(guān)性可以表明，通
應。因此， 一種或多種NSAID和選擇性COX-2抑制劑可以降低CRC的發(fā)生率和死亡率。
然而，長期使用NSAID會伴隨顯著的胃腸毒性并可以引起IBD患者的病情惡化。NSAID相關(guān)胃腸損傷仍然是嚴重的和臨床上重要的問題。與NSAID使用有關(guān)的胃腸副作用是常見的。在使用這些藥物的患者中，高達50%的患者出現(xiàn)NSAID相關(guān)消4匕不良，并且還可以觀察到胃灼熱、惡心、嘔吐、以及腹痛。然而，更重要的是NSAID使用、胃腸粘膜損傷、以及相關(guān)并發(fā)癥之間的聯(lián)系。高達100%的接受非選4奪性NSAID的患者可以證明上皮下出血
(subepithelial hemorrhage),大約50%的患者可以具有糜爛(在胃腸粘膜中小的、淺的斷裂)，以及20%或更多的患者可以具有潰瘍
(延伸通過肌粘膜的損傷)。
在人類中，有規(guī)律的NSAID使用可以使結(jié)腸直腸癌(CRC)的發(fā)生率減少30%至50%。 NSAID還可以單獨地和/或與常規(guī)治療策略組合而具有一種或多種化學治療性能。例如，在FAP患者中，舒林酸可以導致息肉消退。傳統(tǒng)的NSAID(例如，阿司匹4木、尼美舒利以及舒林酸)可以通過抑制環(huán)加氧酶(COX)來施加部分它們的化學預防作用，其中環(huán)加氧酶是前列腺素(PG)生物合成中的關(guān)鍵酶?？梢杂蠧OX的至少兩種同種型，COX-l和COX-2。 COX-l可以組成 上4皮表達在大多凄史組織中并在正常組織穩(wěn)、態(tài)中可以發(fā)4軍作用，而 COX-2在大多l(xiāng)t正常組織中可能才企測不到，但可以通過一種或多種 細胞因子和/或促細胞分裂原加以誘導。在80%至90%的CRC、以 及腺瘤(取決于它們的大小)的顯著亞群中還可以提高COX-2。通 過傳統(tǒng)NSAID對COX-l的抑制可以是造成副作用如胃出血的原 因，而COX-2的抑制可能是NSAID的化學預防活性的原因。給予 COX-2選擇性NSAID (例如，羅非考昔和塞來考昔)可以降低與 COX-l抑制有關(guān)的上胃腸疾病的發(fā)生率和/或強度。此外，COX-2-選才奪性NSAID可以具有傳統(tǒng)NSAID的許多抗腫瘤性能。例如， COX-2-選擇性抑制劑塞來考昔能降低FAP患者的數(shù)目、大小以及 總結(jié)腸直腸息肉負荷。
烏索脫氧膽酸(熊脫氧膽酸)qjDCA)
烏索脫氧膽酸(UDCA), —種井又月旦汁酸，可以具有不同于DCA 的一種或多種生物學活性。在某些實施方式中，UDCA的生物學活 性可以是與DCA的生物學活性完全相反的。例如，口服給予UDCA 可以降4氐水相糞<更中DCA的量。UDCA還可以抑制可以激活DCA 的一種或多種途徑，例如，促細胞分裂原激活蛋白激酶途徑。此外， UDCA可以改善、阻斷、或預防結(jié)腸致癌作用和/或活體細胞增殖信 號轉(zhuǎn)導途徑。
例如，在32周大鼠研究中，日劑量為240 mg/kg( 1,440 mg/m2， 基于體表面積，其是最大推薦人劑量的2.6倍)的UDCA能抑制 AOM的結(jié)腸致癌效應。UDCA治療還可以伴隨(1 )在患有原發(fā)性 膽汁性肝硬化的患者中降低結(jié)腸直腸瘤形成的發(fā)生率，(2)在患有 原發(fā)性硬化性膽管炎的患者中降低結(jié)腸直腸瘤形成的患病率，以及 (3 )在患有潰瘍性結(jié)腸炎和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的患者中根 除嚴重的結(jié)腸粘膜發(fā)育不良。在某些實施方式中，UDCA的化學保護效應可以在開始給藥數(shù)月(例如，至少一個月)或數(shù)年(例如， 至少一年)以后開始出現(xiàn)。例如，在患有潰瘍性結(jié)腸炎和原發(fā)性硬
化性膽管炎的患者中觀察到消耗日劑量為13-15 mg/kg體重的 UDCA12年之久，會伴隨結(jié)腸直腸瘤形成的統(tǒng)計顯著的降低。在這 種情況下，^又在干預6年以后，UDCA的化學預防歲文應才開始出現(xiàn)。
在一項研究中，觀察到給予UDCA能降低散發(fā)性結(jié)腸直腸腺瘤 的總復發(fā)率，但不清楚差異是否是統(tǒng)計顯著的?？赡艿氖牵L的 只見察時期和/或更高的UDCA劑量可以揭示甚至更大的歲文力。在該 相同的研究中，觀察到伴隨高度發(fā)育不良的腺瘤復發(fā)的統(tǒng)計顯著的 UDCA相關(guān)I^4氐。
與在家族性結(jié)腸息肉病的APC突變型Min小鼠才莫型中的對照 治療相比，UDCA治療會以劑量依賴方式減小整個腸中的腫瘤。用 UDCA加舒林酸進行的綜合治療，其可以有效地治療家族性結(jié)腸息 肉病，比在整個腸中用于預防腫瘤的任何一種單獨藥劑更有效。因 此，UDCA可以是用于處理患有這種罕見遺傳病的患者的有用藥 劑。在體重增加方面沒有差異，但在用烏索脫氧膽酸作為單獨藥劑 進行治療的小鼠中存在一定的死亡率(在500 ppm下，7/8存活， 而在1500 ppm下，6/8存活)。在用烏索脫氧膽酸加舒林酸的組合 治療的組中，8/8的小鼠存活，而當用1500ppm烏索脫氧膽酸鹽連 同舒林酸進行治療時，7/8的小鼠存活。UDCA與舒林酸(NSAID) 的約50至7500 mg/天的劑量可以〗呆護結(jié)腸直腸以免結(jié)腸直腸&，瘤 的復發(fā)。
UDCA可以是熊膽汁的主要成分。UDCA可以用作治療和/或 防止一種或多種類型肝病的藥劑。在本4皮露內(nèi)容的某些實施方式 中，膽汁酸(例如，UDCA)可以用于溶解射線可透的膽石和/或治 療淤膽性病癥(cholestatic disorder ),該淤膽性病癥選自由原發(fā)性膽 汁性肝石更化、原發(fā)性石更化性膽管炎、妊娠的肝內(nèi)月旦汗淤積、嚢性纖維化相關(guān)肝病、許多兒童肝病、以及肝的'f曼性移才直物抗宿主病組成 的組。
UDCA的藥理作用可以包括劑量依賴的(1 )用UDCA置換和 /或取代毒性膽汁酸，(2)細胞保護效應，(3)細胞膜的穩(wěn)定/保護， (4)抗凋亡效應，(5)由于細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體的活化引起的 免疫調(diào)節(jié)效應，(6)由于NF-kB的阻抑和一氧化氮合酶的誘導的抑 制引起的抗炎效應，(7)刺激膽汁分泌，(8)刺激胞泌作用，(8) 插入小管膜轉(zhuǎn)運蛋白，以及(10 )抗氧化劑作用。
在口月良以后，大約30至60%的UDCA可以沿著空腸和回腸的 長度通過非離子被動擴散被吸收。UDCA可以在回腸中通過主動轉(zhuǎn) 運才幾制一皮吸收并在4交小程度(例如，纟聶取劑量的20%)上在結(jié)腸中 一皮吸收。在給予具有14C示蹤劑的500 mg UDCA的健康志愿者中， 由于4及慢和不完全的溶解以及不溶性，30-44%的劑量作為在糞便中 的固體UDCA被排泄。
在由肝細胞吸收以后，UDCA可以被結(jié)合于，例如，牛磺共軛 UDCA(TUDCA)和GUDCA和/或通過肝首次通過清除(hepatic first-pass clearance)被排泄在膽汁中。因此，在體循環(huán)中，UDCA 血液水平可以才及J氐。膽汁酸可以經(jīng)受廣泛的肝再循環(huán)，或游離 UDCA可以通過肝細胞#1分泌在膽汁中。分泌在膽汁中的UDCA 可以通過膽管細胞被主動和有效地重吸收。UDCA和GUDCA通過 主動和^皮動專爭運才幾制^皮吸收，而TUDCA可以在末端回腸中^皮主動 轉(zhuǎn)運。
在本4皮露內(nèi)容的某些實施方式中，給予一種配方以治療和/或根 除幽門螺桿菌感染和丙型肝炎病毒感染。在本4皮露內(nèi)容的某些實施 方式中，給予UDCA以有效地治療肝和腸的急性或慢性炎性疾病。 炎性疾病的非限制性實例包括PBC、 PSC以及腸病。在某些實施方式中，給予UDCA可顯著降低肝癌發(fā)生。在本4皮露內(nèi)容的某些實施 方式中，給予UDCA以治療高膽固醇血癥。
在某些實施方式中，UDCA實際上不溶解于pH 1至pH8，并 且在上胃腸道中通過非飽和被動吸收被不完全吸收，以及在遠端回 腸中凈皮主動吸收。它#1腸細菌部分地代-射成石月旦酸，其^皮腸循環(huán) (enterocycle )至肝，經(jīng)受硫酸鹽化作用和結(jié)合并主要經(jīng)由腎被排 泄。吸收的UDCA經(jīng)受與甘氨酸和?；撬岬母喂曹?結(jié)合)，然后 經(jīng)受腸肝循環(huán)。4昔助于肝細月包，存在腸肝循環(huán)月旦汁酸的非常高效和 恒定的提取。
在某些實施方式中，在消化道(包括胃和結(jié)腸)中的pH可能 不利于UDCA的溶液化。在十二指腸-空腸-回腸中非常緩慢的溶液 化可以導致隨時間延長的吸收，其可以反映于UDCA的極低的血漿 水平。通常，對于在胃和空腸中的可溶性藥物，其在血漿中的Tmax 和Cmax取決于被動空腸吸收。因此，在UDCA的情況下，其可以 不良地可溶于胃腸內(nèi)含物，溶液化UDCA的早期十二指腸吸收可以 接著是UDCA的逐漸溶液化固體形式的進一步回腸吸收。
在某些實施方式中，UDCA可以乂人未完全;容解在空腸內(nèi)含物 中，可變比例的藥物具有固體形式。該比例與才聶取的UDCA的初始 量沒有關(guān)系。在胃空腸汁中UDCA的溶液化可以取決于包括例如空 腹狀態(tài)的pH的生理條件。UDCA可以實際上不〉容于酸性pH。確實， 在弱石咸性環(huán)境(高達pH8)中，UDCA可以-陂沉淀。
在某些實施方式中，UDCA可以在溶'液中并直4妄4妄觸結(jié)腸上皮 以保護結(jié)腸直腸以免腺瘤的復發(fā)。因此，不在溶液中的部分糞便膽 汁酸可能具有很小的治療意義。因此，可以更重要的是，確定糞便 膽汁酸的活性的水溶性部分，而不是在糞便中存在的總膽汁酸，其 大部分存在于無活性的不溶解的糞便固態(tài)。膽汁S臾可以作為細胞 內(nèi)信號劑，其調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)運，改變細胞內(nèi)Ca^水平，和/或激活細胞表 面受體。
在某些實施方式中，UDCA在水溶液中的溶解度可以是約0.02 g/升至約60g/升。沖艮據(jù)某些實施方式，UDCA的溶解度可以高于商 業(yè)化UDCA約3,000倍(例嗦口， 0.15 mol與0.05 mmol )。 UDCA溶 解度可以高于TUDCA的溶解度約300倍。脫氧膽酸(DCA)的溶解 度可以是0.24 g/升。DCA可以是比UDCA約70倍更可溶的。
在某些實施方式中，劑型(例如，口服劑型、胃腸道外劑型) 可以包含，例如，500mg的UDCA。劑型可以具有Cmax，其高于 現(xiàn)有的商用UDCA劑型的多于約8倍，和/或Tmax，其比現(xiàn)有的商 用UDCA劑型快約4-6倍?？焖賂max和高Cmax是指溶液化的 UDCA可以從上胃非常有效地被吸收。吸收的溶液化UDCA可以 穿過胃粘膜。
在某些實施方式中，劑型(例如，口服劑型、胃腸道外劑型) 可以包含，例如，650mg的UDCA。劑型可以具有Cmax,其高于 現(xiàn)有的商用UDCA劑型的多于約5倍，和/或Tmax，其比現(xiàn)有的商 用UDCA劑型快約1.4<咅。
在某些實施方式中，本披露內(nèi)容的溶液的粘度可以影響在器官 (例如，胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸和/或血液)中的 殘留時間并且可以影響溶液化UDCA遞送到器官。溶液化UDCA 可以穿過例如，胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸以及直腸的細胞 膜。
在某些實施方式中，本4皮露內(nèi)容的溶液可以呈現(xiàn)顯著增加的 UDCA的水溶性，增加的膜通透性，以及防止UDCA差向異構(gòu)化 成CDCA。在某些實施方式中，高于10-12 mg/kg/天的UDCA劑量不可能 進一步增加其在月旦汁中的比例。在不限制本4皮露內(nèi)容的4壬何實施方 式的情況下，在此發(fā)生的情況下，它可以是因為(1)〗昔助于腸細 菌通過7-酮基-石膽酸，UDCA可以被生物轉(zhuǎn)化成CDCA，和/或(2 ) 通過7p-羥基基團的差向異構(gòu)化，UDCA可以被轉(zhuǎn)化成CDCA并進 一步被轉(zhuǎn)化成石膽酸(LCA)。因此，增加劑量的UDCA可以降低 UDCA吸收。
在某些實施方式中，UDCA組合物可以包4舌水〉容液4匕UDCA， 其在任何pH下都保留在溶液中。例如，本披露內(nèi)容的組合物可以 在任何pH下沒有或基本上沒有沉淀物或顆粒。
水化合物。在不限制本披露內(nèi)容的任何實施方式的情況下，在腸中 UDCA、可溶性淀4分、以及可溶性々欠食石友水化合物的同時存在可以 減少或防止UDCA生物轉(zhuǎn)化成與促進結(jié)腸直腸癌有關(guān)的任4可疏水 膽汁酸。
在某些實施方式中，本披露內(nèi)容的組合物可以延長溶液化 UDCA在胃中的停留時間和/或允許UDCA達到包括大腸的整個胃 腸上皮。在某些實施方式中，組合物可以包括在小腸中避免消化和 吸收的飲食碳水化合物，其選自由不可消化的寡糖(聚合度在3至 IO之間的碳水化合物)、耐消化麥芽糖糊精(纖維溶膠-2)、瓜爾膠、 刺槐豆膠、以及車前子纖維(歐車前纖維，psyllium fibre))以及非淀 粉多糖組成的組。給予包括這樣的飲食碳水化合物的組合物可以產(chǎn) 生總仲膽汁酸的更低糞^更濃度。
在本披露內(nèi)容的某些實施方式中，組合物可以包括々大食碳水化 合物。飲食碳水化合物的非限制性實例包括瓜爾膠、果膠、歐車前、燕麥膠、大豆纖維、燕麥麩、玉米糠、纖維素、麥麩以及耐消化麥 芽糖糊精(纖維溶膠-2)。
在某些實施方式中，可以口月良給予水溶性UDCA鹽；這種 UDCA鹽可以在酸性胃中^皮同時質(zhì)子化和沉淀。沉淀的UDCA可 以通過腸到達結(jié)腸。在結(jié)腸中，沉淀的質(zhì)子化UDCA可以是不溶解 的(例如，非常不溶解的)。在某些實施方式中，質(zhì)子化UDCA可 以受益于或需要用于溶液化的相對高pH (例如，pH=8.7)以便有 效地保護結(jié)腸直腸以免腺瘤的復發(fā)。
在某些實施方式中，本4皮露內(nèi)容的膽汁酸組合物可以沒有 UDCA的現(xiàn)有商用劑型的一個或多個缺點。此外，在某些實施方式 中，本披露內(nèi)容的膽汁酸組合物可以接觸結(jié)腸直腸病變而沒有任何 沉淀并且可以起在結(jié)腸處的局部作用藥物的作用。才艮才居本4皮露內(nèi)容 的某些實施方式J旦汁酸劑型可以適用于或適合于口力l和/或胃腸道 外纟合予。在某些實施方式中，本4皮露內(nèi)容的膽汁酸組合物可以包括 UDCA的完整分子、水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物(例如，來自淀粉水解的 產(chǎn)物)以及在小腸中避免消化和吸收的可溶性飲食碳水化合物。根 據(jù)本4皮露內(nèi)容的某些實施方式，膽汁酸組合物可以包括在水中的溶 液化膽汁酸并且可以在任何pH下保留在水溶液中而沒有沉淀。
在某些實施方式中，月旦汁酸組合物可以沒有或基本上沒有沉淀 物或顆粒(例如，基于目測一企查和/或光散射)?？梢岳缤ㄟ^向磁^ 性溶液中加入膽汁酸、混合直到溶解、以及加入水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn) 物，來制備沒有沉淀物或顆粒的組合物。石咸性溶液可以包4舌任〗可普 通堿。普通堿的非限制實例包括氨、氫氧化鈉、碳酸鈉、氬氧化鉀、 碳酸鉀、氫氧化鈣、以及石友酸鈣。石威與膽汁酸的摩爾比率可以是約 0.5至約20、約0.5至約15、約0.5至約10、約0.5至約5、約0.5 至約1.5、約0.6至約1.3、和/或約1.0至約1.3。在某些實施方式中，方法可以包4舌用藥物有歲文量的-容'液4匕
UDCA 4妄觸由NSAID、醇和/或胃刺激藥物引起的病變。4妄觸的病 變可以在胃腸道中和/或在體循環(huán)中。方法可以進一步包括將本4皮露 內(nèi)容的組合物給予受治療者。
非甾體抗炎藥(NSAID),其是具有鎮(zhèn)痛效應、解熱效應和/或消 炎效應的藥物，可以伴隨胃腸毒性，其主要具有胃腸粘膜損傷樣急 性出血性糜爛的形式。此外，小腸和/或結(jié)腸也可以;故損傷。
本4皮露內(nèi)容涉及一種水溶液，該水溶液包含(i) 一種或多種可 溶性膽汁酸、水溶性膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽，(ii)水，以及(iii) 一種或多種水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物和水溶性飲食碳水化合物，其具有 足夠的量以在所期望pH范圍內(nèi)的4壬4可pH下產(chǎn)生并不形成沉淀物 的溶液。該組合物可以包含膽汁酸或膽汁酸鹽，其本身具有藥物有 效性?？商鎿Q地，根據(jù)本披露內(nèi)容的某些實施方式，該組合物可以 包含不完全可;容的非爿旦汁酸藥物。
在某些實施方式中，本4皮露內(nèi)容的優(yōu)點可以是，在從酸性到石咸
月旦汁酸的這些水;容液體系沒有或基本上沒有沉淀物或顆;粒。本4皮露 內(nèi)容的某些實施方式的進一步的優(yōu)點可以是，在加入強酸或>5咸以 后，甚至在凄t月以后(例如，1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、或12個月)，在50。C下的加速儲藏條件下觀測，上述水溶液 體系表明物理性質(zhì)沒有變化，如澄清度、顏色或氣味沒有變化。
在本披露內(nèi)容的某些實施方式中，膽汁酸的水溶液體系可以口 服給予并達到胃腸道而沒有通過暴露于胃腸道的酸性胃液和石威性 胃液發(fā)生膽汁酸的沉淀。通過溶液化膽汁酸和腸之間的直接接觸， 這些溶液化膽汁酸配方可以纟皮有效地吸收。吸收以后，溶液化月旦汁 酸可以經(jīng)受腸肝循環(huán)?？梢詫⒁环N或多種膽汁酸溶解在這些水溶液體系中，作為治療活性劑，作為藥物佐劑，作為藥物載體或作為藥 物溶解性增強劑。在某些實施方式中，可以制備本披露內(nèi)容的組合
物，用于口月良(oral consumption )、漱口水、漱口劑、鼻用制劑、 耳用制劑、注射劑、沖洗劑、灌腸劑、局部用皮力夫制劑、其它局部 用制劑、以及美容劑。
可;容性膽汁酸是4壬何類型的水溶性月旦汁酸。月旦汁酸鹽是膽汁酸 的任何水溶性鹽。膽汁鹽對于磷脂和膽固醇呈現(xiàn)更大的增溶能力， 因而是更好的去污劑。在體內(nèi)和體外，更疏水的月旦汁鹽可以對各種 膜更為有害?？梢酝ㄟ^(1)膽汁酸與(2)堿或胺的反應來形成膽汁酸的 水溶解鹽，其中上述胺包括但不限于脂族游離胺如曲恩汀、二亞乙 基三胺、四亞乙基五胺，石咸性氨基酸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、 以及氨，氨基糖如D-葡糖胺、N-烷基葡糖胺，以及季銨衍生物如膽 堿，雜環(huán)胺如哌。秦、N-烷基哌嗪、哌啶、N-烷基哌啶、嗎啉、N-烷基嗎啉、吡咯烷、三乙醇胺、和三曱醇胺。根據(jù)本4皮露內(nèi)容的某 些實施方式，可溶性膽汁酸鹽還可以包括膽汁酸的水溶性金屬鹽、 膽汁酸/環(huán)糊精包合化合物、以及水溶性O-磺化膽汁酸。根據(jù)本披 露內(nèi)容的某些實施方式，可溶性膽汁酸衍生物可以是那些衍生物， 其與相應的非衍生膽汁酸一樣或比相應的非衍生膽汁酸更可溶于 水溶液中。膽汁酸衍生物包括但不限于在膽汁酸的羥基和羧酸基團
處與其它官能團(包括但不限于鹵素和氨基基團)形成的衍生物。
可溶性膽汁酸可以包括與HC1、磷酸、檸檬酸、乙酸、氨、或 精氨酸中的一種結(jié)合的膽汁酸的游離酸形式的含水制劑。根據(jù)本披
氧膽酸、7-氧代石膽酸、以及膽汁酸的水溶性衍生物。
在某些實施方式中，與至少某些現(xiàn)有的商用制劑相比，給予本 4皮露內(nèi)容的組合物可以導致更高體內(nèi)水平的膽汁酸。因此，與其它 配方相比，可以更充分地實現(xiàn)膽汁酸的治療潛力。通過現(xiàn)有配方(其中膽汁凈皮不完全溶液化)可獲得的膽汁酸的體內(nèi)水平可以更低并且 需要給予更大量的膽汁酸。相反，根據(jù)披露內(nèi)容的實施方式的組合 物(其中膽汁酸^皮完全或基本上完全溶解)可獲得的膽汁酸的體內(nèi) 水平可以更高，甚至在劑量相同或甚至更低的情況下。
在本"l皮露內(nèi)容的某些實施方式中，多種膽汁酸可以用于單一配 方。兩種或更多種不同疏水活性的膽汁鹽的混合物可以起中等疏水 活性的單一月旦汁鹽的作用。因此，兩種不同疏水活性的月旦汁酸的混 合物的去污劑性能和毒性經(jīng)常介于各種成分之間。
兩種或更多種不同^危水活性的月旦汁鹽的混合物可以起中等發(fā)u 水活性的單一膽汁鹽的作用。因此，兩種不同疏水活性的膽汁酸混 合物的去污劑性能和毒性經(jīng)常介于各種成分之間。
.露內(nèi)容的極7jOf匕合對勿包才舌7t 可以在小腸中避免消化和吸收的可溶性飲食碳水化合物。根據(jù)本披 露內(nèi)容的某些實施方式，水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物包括在各種pH條件 下獲自(例如，直接獲自)淀粉的部分或不完全水解的碳水化合物。 非限制性實例包括麥芽糖糊精、糊精、液體葡萄糖、玉米糖漿固體 (液體葡萄糖的干粉)、以及可溶性淀粉。在某些實施方式中，例
如,可以使用由GPC ， Grain Processing Corporation of Muscatine, Iowa制造的MALTRIN 040 (D. E. 4-7)、MALTRIN 050 (D. E. 4-7)、 MALTRIN 070 (D. E. 6-9)、 MALTRIN 0100 (D. E. 9-12)、 MALTRIN 150 (D. E. 13-17)、 MALTRIN 180 (D. E. 16.5-19.5)、 MALTRIN 200 (D. E. 20-23)、 MALTRIN 250 (D. E. 23-27)、 MALTRIN 440 (D. E. 4-7)、 MALTRIN 500 (D. E. 9-12)、 MALTRIN 550 (D， E. 13-17) 、 MALTRIN 580 (D. E. 4-7)、 MALTRIN M585 (D. E. 16.5-19.5)、 MALTRIN 600 (D. E. 20-23)、 MALTRIN 510 (D. E. 9-12)、 MALTRIN⑧520 (D. E. 9-12)、以及 MALTRIN⑧M700(D. E. 9-12)作為麥芽糖糊精、液體葡萄糖、以及玉米并唐漿固體(液體葡萄糖的干并分)。對于該實施方式來i兌，術(shù)語 "玉米糖漿固體，，是液體葡萄糖的干燥形式。在某些實施方式中，
淀并分壽^f匕產(chǎn)物可以包4舌至少一個還原端(reducing end)和/或至少 一個非還原端。如果淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是聚合的，則它可以是直鏈或支 鏈的。分子量可以是約IOO質(zhì)量單位至高于106質(zhì)量單位。高分子 量水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是分子量超過105質(zhì)量單位的那些產(chǎn)物。
在某些實施方式中，環(huán)糊精(其形成涉及消除其自由端的縮合
多糖。在某些實施方式中，本4皮露內(nèi)容的組合物可以基本上沒有環(huán) 糊精。在某些實施方式中，本披露內(nèi)容的組合物可以完全沒有環(huán)糊 精。可替換地，在本披露內(nèi)容的某些實施方式中，配方，本披露內(nèi) 容的組合物，可以包括除了淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物和/或非淀粉多糖之外的環(huán) 糊精。
在本4皮露內(nèi)容的實施方式中所使用的高分子量水溶性淀粉轉(zhuǎn)
化產(chǎn)物和/或可;容性々大食石友水化合物(其在小腸中避免消化和吸收)
的量至少是對卩吏得在所期望的濃度和/或pH或pH范圍下所選4奪的
膽汁酸在制劑中是可溶的所需要的量。水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物與可溶
性々欠食-友水化合物(可溶性抗性淀4分)的比率4要重量計為約10-100至 約90-0。
在本披露內(nèi)容的某些實施方式中，需要用來防止UDCA沉淀的 麥芽糖糊精與UDCA的大約的最小重量比可以是6:l(即，在100 mL 的水中，1.2 g/0.2 g的UDCA, 6g/lg的UDCA,以及12 g/2 g的 UDCA)。在本披露內(nèi)容的某些實施方中，大約的最小量的麥芽糖糊 精可以是30 g/200 mg的鵝脫氧膽酸，12 g/200 mg的7-酮基石膽酸' 10 g/200 mg的膽酸，以及50 g/200 mg的脫氧膽酸。在本4皮露內(nèi)容 的某些實施方式中，需要用來防止膽汁酸從本披露內(nèi)容的水溶液劑 型沉淀的液體葡萄糖(商用玉米糖漿)與UDCA的大約的最小重量比可以是約25:1 (即，在100 mL水中12.5 g/500 mg的UDCA，以 及在200mL水中25g/l g烏索脫氧膽酸)。在本4皮露內(nèi)容的某些實 施方式中，需要用來防止膽汁酸從本披露內(nèi)容的水溶液劑型沉淀的 液體葡萄糖的干粉(玉米糖漿固體，例如MALTRIN⑧M200)的大 約的最小量可以是在100 mL水中30 g/1 g烏索脫氧膽酸，以及在 200mL水中大約60g/2g烏索脫氧膽酸。在本披露內(nèi)容的某些實施 方式中，需要用來防止膽汁酸乂人本4皮露內(nèi)容的水溶液劑型沉淀的可 溶性非淀粉多糖的大約的最小量可以是在100mL水中50g瓜爾膠 /500 mg烏索脫氧膽酸，以及在100 mL水中80 g果月交/500 mg烏索 脫氧膽酸。根據(jù)某些實施方式，高分子量水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物和/ 或可溶性非淀粉多糖的最小需要量可以主要由在溶液配方中膽汁 酸的絕7十量而不是濃度來確定。
在本4皮露內(nèi)容的某些實施方式中，配方可以包含淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物 和可溶性々欠食石友水化合物(其在小腸中避免消化和吸收)以及另外 的環(huán)糊精(作為掩^^未劑)。
在本披露內(nèi)容的某些實施方式中，上述配方進一步包含乳化 劑。對于本纟皮露內(nèi)容來i兌，術(shù)語"乳化劑"包括乳化劑和懸浮劑。 乳化劑的非限制性實例包括瓜爾膠、果膠、阿拉伯膠、卡拉膠(角 叉菜膠)、羧曱基纖維素鈉、羥曱基纖維素、羥丙基纖維素、曱基 纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮(聚維酮)、黃蓍月交、黃原月交、 以及山梨i旦酯(Sorbian ester )。
選擇用于配方將不會沉淀其膽汁酸、淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、可溶性飲 食碳水化合物(其可以在小腸中避免消化和吸收)的pH范圍可以 是用含水體系可獲得的任何范圍的pH水平。在某些實施方式中， 該范圍可以在約pH 1至約pH 14之間和/或在約pH 1至約pH 10之 間。在某些實施方式中，4姿照給予方法，pH范圍可以是在含水體 系中可獲得的pH水平范圍的任何子集，其足以使藥物劑型從制備、到纟合予、到體內(nèi)吸收均4呆留在溶液中。因此，組合物可以用作藥物 劑型，其中藥物化合物和/或膽汁酸在口 、胃以及腸中的占優(yōu)勢的
pH水平下4呆留在溶液中而沒有沉淀。
在本4皮露內(nèi)容的某些實施方式中，可以用pH調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié);容 液。非限制性實例包括HC1、 H3P04、 H2S04、 HN03、 CH3COOH、 檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、磷酸鹽、本質(zhì)酸(eidetic acid)
以及堿。
在本4皮露內(nèi)容的某些實施方式中，膽汁酸在酸性條件下仍然溶 解為游離膽汁酸，盡管在酸性條件下膽汁酸的一4殳不溶性。
才艮據(jù)某些實施方式，可以給予含有一種或多種藥物化合物(例 如，藥物化合物可以包括鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、抗炎藥、免疫活性藥、 抗肺瘤藥、抗生素、抗腫瘤藥)的溶液。在某些實施方式中，給予 本4皮露內(nèi)容的含有藥物4匕合物的月旦汁組合物可以(a)增加對藥物 化合物的反應強度，(b)增加藥物化合物的效力，(c)降低藥物化 合物的所需劑量，和/或(d)降低藥物化合物的毒性。才艮據(jù)給予的 途徑和時間，還可以分開給予本披露內(nèi)容的溶液。藥物化合物的非 限制性實例包括阿司匹林、水楊酸曱酯、二氟尼柳(二氟苯水楊酸)、 吲哚美辛、舒林酸、雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、酮咯酸、 甲芬那酸、吡羅昔康、美洛昔康、考昔類(coxibs)，塞來考昔、羅 非考昔、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib )、艾托考昔
(etoricoxib )、尼美舒利、奧沙利鉬、亞葉酸、伊立替康、西咪替 丁、水楊酸、2,2-二(4-(4-氨基-3-羥基苯氧基)苯基)金剛烷(DPA)、紫 杉醇(帕利他西)、奧沙利柏、5-氟尿嘧咬、咪p坐硫噤呤、麥考酚酸 嗎乙酯(mycophenolate mofetil )、環(huán)月包菌素、麥考酚酸、他克莫司、 西羅莫司、巴利昔單抗、達克珠單抗、抗胸腺細胞球蛋白(兔)、別 噤，冷醇、巾自洛i若司瓊(palonosetron )、多司瓊、帛米酸鹽
(pamidronate )、 拉布立酵(rasburicase )、 阿瑞他坦(aprepitant )、氨碌汀、吉非替尼(gefitinib)、帕利夫明、格拉司瓊、沙格司亭、 左甲狀腺素、屈大麻酚、聚乙二醇化非才各司亭(pegfilgrastium)、白 介素-11、非4各司亭、奧曲肽、西那卡塞(cinacalcet)、左曱狀&，素、 復方曱狀腺素(Liotrix)、右雷佐生、昂丹司瓊、唑來膦酸(zoledronic acid )、 塞來考昔、^一i若洛芬、貝i若酉旨、faislamine、 amoxiprin、 卡 洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬、噻洛芬酸、曱氯芬那酸、酮咯酸、噁 丙。秦、依托度酸、萘丁美酮、美拉沙明(間氨基水楊酸)、巴柳氮、 貝^f戈單4元(bevacizumab )、阿侖單4元(alemtuzumab )、西妥昔單才元、 阿；也白介素、^K尹莫單4元(ibritumomab tiuxetan ) 、 i咅美曲塞 (pemetrexed )、才乇西莫單it (tositumomab )、吉西 <也濱、 <尹馬^,尼、 曲妥單抗、六甲蜜胺、托泊特坎、干擾素ot-2b、丙卡巴肼、吉姆單 抗、奧佐米星、長春瑞濱、米^乇蒽醌、地尼白介素-毒素連4妾物、利 妥昔單抗、埃羅替尼、貝沙羅汀、三氧化二砷、硼替佐米、維曱酸、 多柔比星(阿霉素)、放線菌素D、表柔比星、伊達比星、噴司他 丁、白消安、替莫唑胺、美法侖、苯丁酸氮芥、氮芥HC (鹽酸氮 芥，mechlorethamine HC )、克羅4立濱(clofarabine )、阿糖胞苷、克 4i屈濱、巰基噪p令、石危鳥噤p令、卡培他濱(capecitabine )、比卡魯 胺、氟他胺、阿那曲峻(anastrozole )、依西美坦、氟維司群 (Fulvestrant )、來曲唑、〗難莫司汀(石粦〗難氮芥)、亮丙立德 (leuprolide )、只又,5奈酸曲普瑞才木(triptorelin pamoate )、纟且氨瑞才木、 戈舍瑞林、口卜吩姆、魚藤酮、p塞吩曱酰三氟丙酮(TTFA)、抗霉素A、 粘漆唑(myxothiazol)或寡霉素地塞米松、曱潑尼龍、氫化可的松、 潑尼松龍(脫氫皮質(zhì)(甾)醇)、魚藤酮、噻吩曱酰三氟丙酮(TTFA)、 抗霉素A、粘噻唑、寡霉素、伐地考昔、羅非考昔、帕瑞考昔以及 艾托考昔、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐 他汀鈉、斯伐他汀、羅蘇伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀。
在本4皮露內(nèi)容的某些實施方式中，配方可以用來治療人和哺乳 動物疾病(例3口，改善至少一種癥爿犬)。在本披露內(nèi)容的某些實施方式中，可以制備和/或改進組合物， 以便可以作為液體、固體、散劑(粉末)或、顆粒劑、膠嚢劑以及片 劑來給予組合物。在本4皮露內(nèi)容的某些實施方式中，組合物可以包 含在胃腸道外溶液(例如，可注射液、溶液、糖漿劑、稠糖漿劑或 糊劑)、灌腸劑、膠凍劑以及膠漿劑中。糖漿劑的非限制性實例是
麥芽糖糊精的溶液，其中麥芽糖糊精的濃度小于500 g/L。糖漿劑的 非限制性實例是麥芽糖糊精的溶液，其中麥芽糖糊精的濃度在500 g/L以上至1.0 kg/L以下的范圍內(nèi)。稠4唐漿劑的非限制性實例是麥 芽糖糊精的溶液，其中麥芽糖糊精的濃度是1.0 kg/L以上至1.2 kg/L 以下的范圍內(nèi)。糊劑的非限制性實例是麥芽糖糊精的溶液，其中麥 芽糖糊精的濃度大于1.2kg/L。
膠凍劑可以是一 類凝膠劑，其中結(jié)構(gòu)粘結(jié)基質(zhì)(structural coherent matrix)包含大部分的液體，通常是水。它類似于月交漿劑， 因為它可以由類似的樹膠制備，但它與后者的不同之處在于具有膠 狀稠度。膠凍劑的非限制性實例包括，例如，鹽酸利多卡因膠凍劑 USP以及治療用陰道月交凍劑。在某些實施方式中，月交凍劑可以包含 增稠劑(例如，水溶性多糖和/或合成纖維素衍生物，其在水中溶脹)。 用于膠凍劑的增稠劑的非限制性實例可以包括阿拉伯膠、角叉菜 屬、明膠、黃原膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 和/或羥丙基甲基纖維素。
月交漿劑可以是粘稠的、粘滯的、粘附的液體?？梢酝ㄟ^將樹月交 分散或溶解在水中、或通過用水,人植物物質(zhì)4是耳又粘液要素 (mucilaginous principle )來制備膠漿劑。膠漿劑的非限制性實例包 括，例如，阿4立伯力交膠漿劑和黃蓍"交膠漿劑。通過〗吏溶液化膽汁酸 的物理接觸最小化，膠凍劑和膠漿劑可以主要用來遮蓋膽汁酸的苦 味。在某些實施方式中，膠漿劑可以包含增稠劑(例如，水溶性多 糖和/或合成纖維素衍生物，其在水中溶脹)。用于膠凍劑的增稠劑的非限制性實例可以包括阿拉伯膠、角叉菜屬、明膠、黃原膠、羧 甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、和/或羥丙基甲基纖維 素。
可以通過在包含可溶性膽汁酸、可溶性石灰水化合物(高分子量 水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物和々大食石灰水化合物)、以及水的制劑中，在各
種pH和溫度水平下，隨時間測量有關(guān)膽汁酸的濃度來評估本4皮露 內(nèi)容的劑型的穩(wěn)定性。當需要時可以調(diào)節(jié)每種膽汁酸的保留時間 (高性能液相色語法)，以允許對在復雜樣品(即，具有多種膽汁 酸的樣品)中存在的每種膽汁酸進4亍單獨的分析。還可以通過評估 試-驗溶液的光散射性能來進行穩(wěn)定性試-瞼。此外，可以使用已建立 的加速試一瞼條件。
在某些實施方式中，本4皮露內(nèi)容的組合物可以(沒有^皮過濾) 仍然基本上沒有沉i淀物和顆并立1天以上、兩天以上、3天以上、1 周以上、兩周以上、3周以上、4周以上、5周以上、6周以上、7 周以上、8周以上、9周以上、IO周以上、ll周以上、12周以上、 15周以上、18周以上、21周以上、24周以上、9個月以上、12個 月以上、18個月以上、和/或24個月以上。在某些實施方式中，在 1天以后、在兩天以后、在3天以后、在1周以后、在兩周以后、 在3周以后、在4周以后、在5周以后、在6周以后、在7周以后、 在8周以后、在9周以后、在10周以后、在11周以后、在12周 以后、在15周以后、在18周以后、在21周以后、在24周以后、 在9個月以后、在12個月以后、在18個月以后、和/或在24個月 以后，本披露內(nèi)容的組合物可以具有大于約95%的起始膽汁濃度， 大于約96%的起始膽汁濃度，大于約97%的起始膽汁濃度，大于約 98%的起始膽汁濃度，和/或大于約99%的起始膽汁濃度。
用本4皮露內(nèi)容的溶液進行的所有穩(wěn)定性試驗是令人滿意的，因 為如通過HPLC測量的膽汁酸濃度在各種pH水平下并沒有隨時間而明顯變化。尤其是，所有試驗的膽汁酸溶液配方在穩(wěn)定性試驗中 顯示出才及好的結(jié)果，在試—驗期間沒有發(fā)生沉淀和物理性質(zhì)的變化。 某些配方在兩年以上仍然是穩(wěn)定的。所試驗的根據(jù)本披露內(nèi)容的水
化，盡管加入了治療和化學活性劑，該活性劑在鹽酸溶液中是穩(wěn)定 和可溶的。因此，這些水溶液體系可以是有用的藥物劑型，用于治 療活性膽汁酸制劑，和/或藥物(藥物化合物)遞送制劑。在這樣的 制劑中，膽汁酸可以在各種pH條件下起藥物佐劑、藥物、載體、 或藥物溶解增強劑(例如，通過膠束形成)的作用，而沒有穩(wěn)定性 問題(例如，包括在酸性條件下的沉淀)。
UDCA的千燥形式
根據(jù)某些實施方式，本披露內(nèi)容的溶液可以是干燥的或固體。 對于本披露內(nèi)容來說，根據(jù)本披露內(nèi)容的"初級，，水溶液膽汁酸劑 型通過膽汁酸或其鹽和碳水化合物與水(例如，母溶液)的最初結(jié) 合加以制備。它可以通過組分的同時或逐步結(jié)合來制備。相反，"次 級"水溶液膽汁酸劑型是由粉末或固體(包含先前共溶的膽汁酸和 碳水化合物)制備的溶液。因此，次級水溶液膽汁酸劑型的不同之 處至少在于水已纟皮加入、除去、以及再次加入。
在某些實施方式中，可以以干燥和/或固體形式儲存或給予膽汁 酸組合物。因此，本4皮露內(nèi)容涉及膽汁酸的干燥或固體制劑，其在 暴露于水以后形成澄清(即，沒有或基本上沒有沉淀物或顆粒)溶 液(例如，次級溶液)。本披露內(nèi)容的干燥或固體形式可以由膽汁 酸的澄清(即，沒有或基本上沒有沉淀物或顆粒)溶液("母溶液") 制備。本披露內(nèi)容還涉及用于制備和/或溶解這樣的干燥和/或固體 形式的方法。這些干燥或固體配方可以具有月旦汁酸的改善的生物利 用度、血漿生物利用度、和/或可吸收性。另外，本披露內(nèi)容的配方可以具有一種或多種藥物化合物的改善的生物利用度、血漿生物利 用度以及可吸4文性。
在某些實施方式中，本披露內(nèi)容的溶液(例如，母溶液)可以 是干燥的或固體。例如，干燥或固體形式可以通過冷凍干燥和/或蒸 發(fā)由膽汁酸的溶液配方制備。溶液可以-故部分地千燥以產(chǎn)生半固體 形式。溶液可以被充分干燥以形成固體、粉末、和/或顆粒。水溶液 的干燥或固體形式可以沒有或基本上沒有水。干燥或固體形式可以
通過#"匕床過禾呈、；荅盤方法(tray process )、噴射方法、和/或;令凍 方法來干燥?？梢灾苯印⒆鳛楣腆w劑型或在給予前與水結(jié)合來給予 干燥或固體形式。
本才皮露內(nèi)容的組合物(例如，干燥或固體形式)可以進一步包 含崩解劑。崩解劑可以在給予以后促進干燥或固體形式的破裂或崩 解。崩解劑可以包括淀粉如VeegumHV、曱基纖維素、瓊脂、膨潤 土、天然海綿、陽離子交換樹脂、海藻酸、瓜爾膠、柑桔渣(citrus pulp)、羧曱基纖維素、粘土、纖維素、aligns、樹膠、交聯(lián)聚合物 (交聚維酮)、交聯(lián)纖維素(交聯(lián)羧甲纖維素)、以及交聯(lián)淀粉(羥 基乙酸淀粉鈉)。崩解功能可能起因于毛細管作用而不是溶脹。通 常，水溶性崩解劑可以在干燥以前與活性組分混合。對于水不溶性 崩解劑，可以將按重量計5%的淀粉加入到干燥狀態(tài)的粉末混合物 中。如果需要更快速的崩解，可以將該量增加到10%或15%。 2% 至4%的羥基乙酸淀粉鈉在不到30秒內(nèi)溶脹7倍至12倍，而交聯(lián) 羧曱纖維素在不到10秒內(nèi)溶脹4倍至8倍。
二氧化碳的形成可以促進衍生自膽汁酸組合物的溶液配方的 千燥或固體形式的快速溶解。當凈皮加入到水中時，包含石友酸氫鈉和 酸化劑如酒石酸或檸檬酸的混合物的千燥或固體形式將泡騰。碳酸 氫鈉的量可以是膽汁酸量的約10倍。與石灰酸氫鈉的量相比，酸化說
劑的量可以為20%更大。當在水中的溶解是快速和完全時，加入足 夠的酸以產(chǎn)生中性或樣i酸性反應。
本4皮露內(nèi)容進一步涉及衍生自膽汁酸組合物的干燥或固體形 式的-容'液配方的制備。在約60°C下加熱或不加熱的情況下，高通 量聲處理可以用于溶解本4皮露內(nèi)容的干燥或固體制劑。高通量聲處
溶液中?？梢詢?yōu)化聲處理時間、功率、以及幅度的效果，以Y更驅(qū)動 化合物返回到溶液中。在20 kHz處產(chǎn)生0-1150瓦的聲能的聲處理 器可以用于形成本4皮露內(nèi)容的澄清水溶液。
在某些實施方式中，干燥或固體形式可以通過濕成粒作用、干 成粒作用、和/或流化床成粒作用由母溶液制備。當組分具有足夠的 固有粘合或粘結(jié)性能時，干成粒法(騰涌)可以用來制作顆粒。濕 和干成粒作用的一般步驟包括稱量、混合、成粒(騰涌)、以及篩 選?？梢酝ㄟ^將成粒溶液或溶劑噴射到懸浮顆粒床中或之上，接著 在懸浮空氣中快速干燥來進行流化床成粒。在這些體系中，可以用 包含腸溶聚合物的成粒溶液或溶劑來涂敷懸浮顆粒(其是衍生自母 溶液的干燥形式)。腸溶聚合物可以包括醋酸鄰苯二曱酸纖維素 (CAP)，其能夠在大于6的pH下有效地作為腸溶衣，聚醋酸乙烯鄰 苯二甲酸酯(PVAP)，曱基丙烯酸-曱基丙烯酸酯共聚物，乙酸偏苯 三酸纖維素(CAT),羧曱基乙基纖維素(CMEC),和/或醋酸羥丙基甲 基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。這種具有那些腸溶聚合物的粒狀形 式可以在胃中^f呆持完整，^f旦在它到達腸和結(jié)腸以后會溶解和釋i文活 性組分。
滾圓(spheronization ), —種造粒形式，可以包括通過濕成粒 作用或流化床成粒來形成球形顆粒(圓球)。可以通過擠出機來制備 直徑為500微米至12毫米的棒形圓柱部分。在擠出以后，可以將 上述吾p分力欠入制藥丸才幾(Mammerizer )中，在4匕處通過在S走專爭臺上的離心力和摩擦力它們被成形為圓球。干燥然后涂布小球。在本披 露內(nèi)容的某些實施方式中，可以通過滾圓法，然后涂布腸溶聚合物， 來制備膽汁酸組合物的溶液配方的干燥或固體形式。
在本4皮露內(nèi)容的某些實施方式中，可以通過噴霧干燥來干燥初 級水溶液膽汁酸劑型。噴霧干燥可以包括聚集高度分散的液體和足 夠容積的熱空氣以？ 1起蒸發(fā)并干燥液滴。供給的液體可以是溶液、 淤漿、糖漿劑或糊劑，只要它是可泵送的并且能夠被霧化?？梢詫?液體進料噴射到熱過濾空氣流中。該空氣可以供給用于蒸發(fā)的熱量
并且可以將干燥產(chǎn)物輸送到收集器；然后可以排出含有水分的空
氣。噴霧干燥的粉末顆粒可以是均勻的、大致為球形、幾乎均勻的 大小、以及經(jīng)常為中空的。中空特性可以導致低堆積密度并具有快 速的溶解速度。該方法可以用于將一種材料涂布于另一種材料之上 以保護內(nèi)部物質(zhì)或控制其釋放速率。例如，水溶液膽汁酸劑型的干
:澡形式可以涂布有腸溶聚合物，用于;容'液4匕UDCA的結(jié)腸遞送。還 可以^昔助于冷凍干燥、蒸發(fā)或本領(lǐng)域已知的任4可其它脫水才支術(shù)來完 成脫水。
可以直接或與水重組來給予干燥形式(例如粉末或固體)，以 產(chǎn)生次級澄清水:容液膽汁酸劑型。次級水溶液爿旦汁酸劑型(即那些 由干燥形式的劑型產(chǎn)生的)可以具有和初級配方相同或基本上相同 的性能。
本4皮露內(nèi)容"i殳想將添加劑如藥品加入到初級和次級膽汁酸水 〉容液中以及加入到干燥或固體形式中。如果以干燥或固體形式給 予，則材料可以與一種或多種稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑、 藥物、崩解劑或其它添加劑結(jié)合。因此，干燥或固體形式可以被包 括在散劑、顆粒劑、丸劑、片劑或膠嚢劑中。在某些實施方式中，本^C露內(nèi)容的干燥或固體制劑在暴露于水 的情況下可以產(chǎn)生一種溶液，該溶液包含(l)膽汁酸、其衍生物、 其鹽、或其與胺的輒合物，(2)水，以及(3)足量的水溶性淀粉
轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，以使膽汁酸和淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物在所選pH范圍內(nèi)的任何pH
下保留在溶液中。根據(jù)某些實施方式，本披露內(nèi)容的干燥或固體制 劑在暴露于水的情況下可以產(chǎn)生一種》容液，該溶液包含(1)膽汁
酸、其々亍生物、其鹽、或其與胺的軛合物，(2)水，以及(3)足 量的水溶性非淀粉多糖和水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，以使膽汁酸和多糖 保留在處于所選pH范圍內(nèi)的任何pH的溶液中。
本4皮露內(nèi)容的干燥或固體形式在暴露于水的情況下可以產(chǎn)生 這樣的溶液，這些溶液進一步包含抗性麥芽糖糊精、水溶性人參提 取物、藥物適量的藥物化合物、水溶性鉍化合物、或它們的組合。 在溶液包含一種或多種這樣的物質(zhì)的情況下，可以調(diào)節(jié)溶液組合物 以確4呆這些物質(zhì)4呆留在;容液中。
實施例
連同以下實施例，可以理解本發(fā)明的某些實施方式。然而，本 領(lǐng)域技術(shù)人員將容易明了，描述的具體物質(zhì)、組合物、以及結(jié)果僅 用來說明本披露內(nèi)容，而不是用來，也不應看作是限制本披露內(nèi)容 以及其各種實施方式的范圍。
實施例1:膽汁酸溶液-配方60的制備
通過將5.2 g的超純級(EP)NaOH溶解在100 mL的USP藥物級 水中來制備氫氧化鈉溶液。接著，加入48 g的UDCA以制備澄清 溶液A。通過將320 g的食品級(NF)麥芽糖糊精和320 g的食品級(NF) 可溶性抗性淀并分完全溶解在300 mL的USP藥物級水中來制備澄清 溶液B。
在4覺4半下合并卩容液A和〉容液B，然后4尋適量的食品級亞石克酸氫 鈉(0.3 g/kg )加入到該澄清溶液中。加入食品級稀》粦酸以調(diào)節(jié)該最 終溶液的pH ( pH: 6-7.5 )。如果需要的話，可以過濾和/或加熱該最 終溶液以在80。C至100。C下進4亍滅菌。
實施例2:膽汁酸溶液-配方25的制備
通過將2.7 g的EP NaOH溶解在100 mL的USP藥物級水中來 制備氫氧化鈉溶液。接著，加入25 g的UDCA以制備澄清溶液A。
通過將500 g的NF麥芽糖糊精和150 g的NF可;容性抗性淀粉 完全溶解在400 mL的USP藥物級水中來制備澄清溶液B。
在攪拌下合并溶液A和溶液B，然后將適量的食品級亞石危酸氫 鈉(0.3 g/kg)加入到該澄清溶液中。加入食品級稀石粦酸以調(diào)節(jié)該最 終溶液的pH (pH: 6-7.5 )。如果需要的話，可以過濾和/或加熱該最 終溶液以在80。C至100°C下進4亍滅菌。
實施例3:膽汁酸溶液-酉己方20的制備
通過將2.2 g的EPNaOH溶解在100 mL的USP藥物級水中來 制備氫氧化鈉溶液。4妾著，加入20g的UDCA以制備澄清溶液A。
通過將500 g的NF麥芽糖糊4青和150 g的NF可溶性抗性淀斗分 完全溶解在400 mL的USP藥物級水中來制備澄清溶液B。在攪拌下合并溶液A和溶液B，然后將適量的食品級亞硫酸氫 鈉(0.3 g/kg )加入到該澄清溶液中。
加入食品級稀磷酸以調(diào)節(jié)該最終溶液的pH (pH: 6-7.5 )。如果 需要的話，可以過濾和/或加熱該最終溶液以在80°C至100°C下進 行滅菌。
實施例4:力旦汁酸溶液-配方15的制備
通過將1.72 g的EP NaOH溶解在100 mL的USP藥物級7jc中 來制備氫氧化鈉溶液。4妻著，加入15 g的UDCA以制備澄清溶液 A。
通過將450 g的NF麥芽糖糊精和200 g的NF可溶性抗性淀粉 完全溶解在400 mL的USP藥物級水中來制備澄清溶液B。
在攪拌下合并溶液A和溶液B,然后將適量的食品級亞^ii酸氫 鈉(0.3 g/kg)力口入到該澄清溶液中。加入食品級稀磷酸以調(diào)節(jié)該最 纟冬;容液的pH (pH: 6-7.5 )。如果需要的話，可以過濾和/或加熱該最 終溶液以在80。C至100。C下進行滅菌。
實施例5:膽汁酸溶液-配方10的制備
通過將1.1 g的EPNaOH溶解在100 mL的USP藥物級水中來 制備氫氧化鈉溶液。接著，加入10g的UDCA以制備澄清溶液A。
通過將300 g的NF麥芽糖糊精和300 g的NF可溶性抗性淀粉 完全溶解在400 mL的USP藥物級水中來制備澄清溶液B。
在攪拌下合并溶液A和溶液B,然后將適量的食品級亞硫酸氫 鈉(0.3 g/kg )加入到該澄清溶液中。加入食品級稀石岸酸以調(diào)節(jié)該最終溶液的pH ( pH: 6-7.5 )。如果需要的話，可以過濾和/或加熱該最 纟冬〉容'液以在80°C至100°C下進4亍滅菌。
實施例6:膽汁酸溶液-配方5的制備
通過將0.55 g的EP NaOH溶解在100 mL的USP藥物級7K中 來制備氫氧化鈉溶液。接著，加入5 g的UDCA以制備澄清溶液A。
通過將150 g的NF麥芽糖糊精和150 g的NF可溶性抗性淀粉 完全溶解450 mL的USP藥物級水中來制備澄清溶液B。
在攪拌下合并溶液A和溶液B，然后將適量的食品級亞》克酸氫 鈉(0.3 g/kg )加入到該澄清溶液中。加入食品級稀石粦酸以調(diào)節(jié)該最 終溶液的pH (pH: 6-7.5 )。如果需要的話，可以過濾和/或加熱該最 鄉(xiāng)冬溶液以在80。C至100。C下進4亍滅菌。
實施例7:包含膽汁酸的膠凍劑的制備
通過將1.72 g的超純級(EP)NaOH溶解在100 mL的USP藥物 級水中來制備氫氧化鈉溶液。接著，加入15 g的UDCA以制備澄 清溶液A。
通過將450 g的食品級(NF)麥芽糖糊精、100 g的食品級羥乙基 纖維素(增稠劑)以及100 g的NF可溶性抗性淀粉加入到300 mL的 USP藥物級水中來制備溶液B 。
在攪拌下合并溶液A和溶液B,然后將適量的食品級亞石克酸氫 鈉(0.3 g/kg )加入到該溶液中。加熱該所得的溶液以制備完全澄清 的溶'液并在80。C至100°C進4亍滅菌。實施例8:包含膽汁酸的阿拉伯膠膠漿劑的制備
通過將1.1 g的EPNaOH溶解在100 mL的USP藥物級水中來 制備氫氧化鈉溶液。接著，加入10 g的UDCA以制備澄清溶液A。
通過將300 g的食品級(NF)麥芽糖糊精和200 g的食品級(NF) 阿拉伯膠(阿拉伯樹膠；增稠劑)加入到400 mL的USP藥物級水中 來制備溶液B。
在才覺4半下合并溶液A和溶液B,然后將適量的食品級亞石克酸氫 鈉(0.3 g/kg)加入到該溶液中。加熱該所得的溶液以制備完全澄清 的溶液并在80。C至100。C下進行滅菌。
實施例9:動物實馬全-禾呈序
將四周齡雄性小鼠(每只最初重量為23-25 g)分為兩個實驗組。 10只小鼠的一組4又接受AOM,而IO只小鼠的第二組接受AOM和 本披露內(nèi)容的膽汁組合物。
對于AOM組的小鼠給予單腹膜內(nèi)注射AOM( 10 mg/kg體重)。 從AOM注射后1周開始，AOM組的小鼠可以隨意獲得飲用水7 天，該々欠用水包含1%石克酸葡聚糖鈉鹽(糖酐酯鈉鹽，Dextmn sulfate sodium salt)(DSS:肺瘤形成加速劑)，然后';殳有4壬4可進一步的治療。
在AOM+膽汁酸組中，每天口服給予小鼠0.1 ml的配方15 (實 施例4 ) 1周，然后給予單腹膜內(nèi)注射AOM ( 10 mg/kg體重)。從 AOM注射以后1周開始，AOM+膽汁酸組的小鼠可以隨意獲得包 含1%硫酸葡聚糖鈉鹽的飲用水7天。在此組中的小鼠每天繼續(xù)被 。畏養(yǎng)0.1 mL的配方15直到死亡。實施例10:動物實-驗-結(jié)果
通常，在實ar期間通過目測法，在AOM+膽汁酸組中的小鼠比 AOM組中的小鼠更健康。在AOM組中的所有小鼠并不看上去是 1*康的。在AOM組中的所有小鼠在它們的背部和頭部上具有一個 或多個腫瘤(圖4A)并且在AOM組中的5只小鼠是失明的(圖2)。 乂人在它們的背部和頭部上患有腫瘤的小鼠7見察到異常^f于為如不站 立、不4亍走以及"f又在地4反上打滾。但J又在AOM+膽汁酸組的 一只'J 、 鼠中觀察到這種異常行為。
在AOM組和在AOM+膽汁酸組中的平均小鼠體重會增加長達 4周，然后AOM組的平均小鼠體重顯著降低直到死亡(圖7)。 4 周以后，AOM+膽汁酸組的平均小鼠體重保持基本恒定直到死亡(圖 7)。
雖然AOM組的所有小鼠尾部均有多個血斑(圖5A)，但AOM十 膽汁酸組的小鼠尾部并沒有顯示任何血斑(圖5B)。
雖然在AOM組中小鼠的所有睪丸均很大程度上溶脹并具有多 個血斑，^f旦在AOM+月旦汁酸組中沒有小鼠睪丸溶月長或具有血斑(圖 1A和1B )。
通過目測檢查，在AOM-處理組的所有小鼠中觀察到在整個結(jié) 腸直腸上的多個腺瘤性息肉(圖3A和圖8A(左邊))，但在AOM+ 膽汁酸組中則幾乎觀察不到(圖3B和圖8B(右邊))。由AOM+膽汁 酸組的兩只'J、鼠僅觀察到 一個腺瘤性息肉。
在AOM組中的所有小鼠在AOM注射日的10周內(nèi)死亡(圖6)。 在AOM+膽汁酸組中的小鼠，從AOM注射日開始，在10周時60%存活以及在14周時40%存活(圖6 )。此外，在AOM+膽汁酸組中， 20%的小鼠(兩只小鼠)存活16周(圖6)。
在AOM+膽汁酸組中，6只小鼠在3周內(nèi)死亡，可能死于休克。 如果排除這些小鼠，該組的存活率甚至更高在10、 14、以及16 周時分別為86%、 57%、以及29%。
權(quán)利要求
1. 一種在受治療者中保護結(jié)腸直腸免受腺瘤性結(jié)腸息肉病的方法，包括給予所述受治療者一種組合物，所述組合物包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及7-酮基石膽酸組成的組；(b)碳水化合物，所述碳水化合物選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性飲食碳水化合物、以及它們的組合組成的組；以及(c)水，其中，所述第一物質(zhì)和所述碳水化合物均保留在溶液的所有pH值都處于所選的pH值范圍內(nèi)的所述溶液中。
2. —種延長患有腺瘤性結(jié)腸息肉病的受治療者壽命的方法，所述 方法包4舌纟合予所述受治療者一種組合物，所述組合物包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的 水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及7-酮基石膽酸組成的組；(b )碳水化合物，所述碳水化合物選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn) 化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性飲食碳水化合物、 以及它們的組合組成的組；以及(c)水，其中，所述第一物質(zhì)和所述-灰水化合物均Y呆留在溶液的 所有pH值都處于所選的pH值范圍內(nèi)的所述溶液中。
3. —種在患有A泉瘤性結(jié)腸息肉病的受治療者中4呆持總體重的方 法，所述方法包4舌纟合予所述受治療者一種組合物，所述組合物包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、月旦汁酸的 水:溶性書f生物、膽汁酸鹽以及7-酮基石膽酸組成的組；(b )碳水化合物，所述碳水化合物選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn) 化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性々大食碳水化合物、 以及它們的纟且合纟且成的纟且；以及(c)水，其中，所述第一物質(zhì)和所述,友水化合物均-f呆留在溶液的 所有pH^f直老P處于所選的pH^f直范圍內(nèi)的所述>容液中。
4. 一種在患有&泉瘤性結(jié)腸息肉病或具有患&象瘤性結(jié)腸息肉病的 危險的受治療者中改善或治療A泉瘤性結(jié)腸息肉病的至少 一種 癥4犬的方法，所述方法包4舌給予所述受治療者一種組合物，所述組合物包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的 水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及7-酮基石膽酸組成的組；(b )碳水化合物，所述碳水化合物選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn) 化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性飲食碳水化合物、 以及它們的纟且合纟且成的纟且；以及(c)水，其中，所述第一物質(zhì)和所述碳水化合物均保留在溶液的 所有pH^i都處于所選的pH^直范圍內(nèi)的所述溶液中。
5. —種在受治療者的結(jié)腸直腸中減少結(jié)腸直腸&泉瘤復發(fā)的方法， 所述方法包4舌,會予所述受治療者一種組合物，所述組合物包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的 水溶性衍生物、膽汁酸鹽以及7-酮基石膽酸組成的組；(b )碳水化合物，所述碳水化合物選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn) 化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性飲食碳水化合物、 以及它們的纟且合纟且成的纟且；以及(c)水，其中，所述第一物質(zhì)和所述碳水化合物均保留在溶液的 所有pH值都處于所選的pH <直范圍內(nèi)的所述溶液中。
6. —種延長患有結(jié)腸直腸癌的受治療者壽命的方法，所述方法包 括纟會予所述受治療者一種組合物，所述組合物包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由"旦汁酸、膽汁酸的 水溶性個;f生物、力旦汁酸鹽以及7-酮基石膽酸組成的組；(b )碳水化合物，所述碳水化合物選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn) 化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性飲食碳水化合物、 以及它們的組合組成的組；以及(c)水，其中，所述第一物質(zhì)和所述石友水化合物均保留在溶液的 所有pH值都處于所選的pH <直范圍內(nèi)的所述溶液中。
7. —種在患有結(jié)腸直腸癌的受治療者中保持總體重的方法，所述 方法包括蟲合予所述受治療者一種組合物，所述纟且合物包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的 水溶性衍生物、膽汁酸鹽以及7-酮基石膽酸組成的組；(b )碳水化合物，所述碳水化合物選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn) 化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性々欠食碳水化合物、 以及它們的組合組成的組；以及(c)水，其中，所述第一物質(zhì)和所述碳水化合物均保留在溶液的 所有pH值都處于所選的pH值范圍內(nèi)的所述溶液中。
8. —種在患有結(jié)腸直腸癌或具有患結(jié)腸直腸癌的危險的受治療 者中改善或治療結(jié)腸直腸癌的至少 一 種癥狀的方法，所述方法 包括纟會予所述受治療者一種組合物，所述組合物包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的 水〉容性書于生物、膽汁酸鹽以及7-酮基石膽酸組成的組；(b )石友水化合物，所述石友水化合物選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn) 化產(chǎn)物、避免在小腸中消化和吸收的水溶性々大食石友水化合物、 以及它們的組合組成的組；以及(c)水，其中，所述第一物質(zhì)和所述碳水化合物均保留在溶液的 所有pH值都處于所選的pH值范圍內(nèi)的所述溶液中。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中，所述組合物進 一步包含藥物有效量的藥物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項所述的方法，其中，所述組合物進 一步包含藥物有效量的藥物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述藥物選自由阿司匹林、 水楊酸甲酯、二氟尼柳、吲咮美辛、舒林酸、雙氯芬酸、布洛 芬、酮洛芬、萘普生、酮咯酸、曱芬那酸、吡羅昔康、美洛昔 康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、 尼美舒利、奧沙利鉑、亞葉酸、伊立替康、西咪替丁、水楊酸、`2,2-二(4-(4-氨基-3-羥基苯氧基)苯基)金剛烷(DPA)、紫杉醇、 奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、咪哇碌u"票呤、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)胞 菌素、麥考酚酸、他克莫司、西羅莫司、巴利昔單抗、達克珠 單抗、抗胸腺細胞球蛋白(兔)、別噤呤醇、帕洛諾司瓊、多拉 司瓊、帛米酸鹽、^粒布立酶、阿瑞吡坦、#/粦汀、吉非*#尼、 帕利夫明、格拉司瓊、沙格司亭、左甲狀腺素、屈大麻酚、聚 乙二醇化非才各司亭、白介素-11、非才各司亭、奧曲肽、西那卡 塞、左曱狀腺素、復方甲狀腺素、右雷佐生、昂丹司瓊、唑來 麟酉臾、塞來考昔、非i若〉各芬、貝i若酉旨、faislamine、 amoxiprin、 卡洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬、噻洛芬酸、曱氯芬那酸、酮咯 酸、噁丙。秦、依托度酸、萘丁美酮、間氨基水楊酸、巴柳氮、 貝伐單抗、阿侖單抗、西妥昔單抗、阿地白介素、*,4尹莫單抗、 培美曲塞、托西莫單抗、吉西他濱、伊馬替尼、曲妥單抗、六 甲蜜胺、托泊特坎、干擾素a-2b、丙卡巴辨、吉姆單抗、奧 佐米星、長春瑞濱、米托蒽醌、地尼白介素-毒素連接物、利 妥昔單抗、埃羅替尼、貝沙羅汀、三氧化二砷、硼替佐米、維 曱酸、多柔比星、放線菌素D、表柔比星、伊達比星、噴司他 丁、白消安、替莫唑胺、美法侖、苯丁酸氮芥、氮芥HC、克 羅拉濱、阿糖胞香、克拉屈濱、巰基嘌呤、碌u烏噤呤、卡培他 濱、比卡魯胺、氟他胺、阿那曲峻、依西美坦、氟維司群、來 曲唑、難莫司汀、亮丙立德、乂又羥奈酸曲普瑞才木、組氨瑞沖木、 戈舍瑞林、叫、p分姆、魚藤酮、p塞，，分曱酰三氟丙酮(TTFA)、抗 霉素A、粘瘞唑或寡霉素地塞米^K甲潑尼龍、氫化可的+〉、 潑尼松龍、魚藤酮、噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)、抗霉素A、粘噻唑、寡霉素、伐地考昔、羅非考昔、帕瑞考昔和艾托考昔、 阿托/f戈^也汀、西立^U也汀、氟^U也汀、洛^/f也汀、普^/f也汀、 斯伐他汀、羅蘇伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀組成的組。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述藥物選自由阿司匹林、水楊酸曱酯、二氟尼柳、吲味美辛、舒林酸、雙氯芬酸、 布洛芬、酮洛芬、萘普生、酮咯酸、曱芬那酸、吡羅昔康、美 洛昔康、考昔類，塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、 艾托考昔、尼美舒利、奧沙利鉑、亞葉酸、伊立替康、西咪替丁、水楊酸、2，2-二(4-(4-氨基-3-羥基苯氧基)苯基)金剛烷 (DPA)、紫杉醇、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、咪唑好u嘌呤、麥考 酚酸嗎乙酯、環(huán)胞菌素、麥考酚酸、他克莫司、西羅莫司、巴 利昔單抗、達克J朱單抗、抗胸腺細胞球蛋白(兔)、別嘌呤、帕 洛i若司瓊、多4i司瓊、帛米酸鹽、^立布立酶、阿瑞吡坦、氨磷 汀、吉非替尼、帕利夫明、格拉司瓊、沙格司亭、左甲狀腺素、 屈大麻酚、聚乙二醇化非^f各司亭、白介素-11、非才各司亭、奧 曲肽、西那卡塞、左曱狀腺素、復方甲狀腺素、右雷佐生、昂 丹司瓊、p生來膦酸、塞來考昔、非i若洛芬、貝i若酯、faislamine、 amoxiprin、卡洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬、^塞洛芬酸、甲氯 芬那酸、酮咯酸、噁丙。秦、依托度酸、萘丁美酮、間氨基水楊 酸、巴柳氮、貝伐單抗、阿侖單抗、西妥昔單抗、阿地白介素、 替^"莫單抗、培美曲塞、托西莫單抗、吉西他濱、伊馬替尼、 曲妥單抗、六曱蜜胺、托泊特坎、干擾素oc-2b、丙卡巴肼、 吉姆單抗、奧佐米星、長春瑞濱、米托蒽醌、地尼白介素-毒 素連接物、利妥昔單抗、埃羅替尼、貝沙羅汀、三氧化二砷、 硼替佐米、維曱酸、多柔比星、放線菌素D、表柔比星、伊達 比星、噴司他丁、白消安、替莫唑胺、美法侖、苯丁酸氮芥、 氮芥HC、克羅拉濱、阿糖胞苷、克拉屈濱、巰基嘌呤、硫鳥 噤呤、卡培他濱、比卡魯胺、氟他胺、阿那曲哇、依西美坦、氟維司群、來曲唑、雌莫司汀、亮丙立德、雙羥奈酸曲普瑞林、 組氨瑞4木、戈舍瑞4木、p卜口分姆、魚藤酮、p塞p分甲酰三氟丙酮(TTFA)、抗霉素A、粘p塞唑或寡霉素地塞米^K曱潑尼龍、 氫化可的松、潑尼松龍、魚藤酮、漆吩曱酰三氟丙酮(TTFA)、 抗霉素A、粘噻唑、寡霉素、伐地考昔、羅非考昔、帕瑞考昔 和艾托考昔、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 普伐他汀、斯伐他汀、羅蘇伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀組成 的組。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述組合物包 含在灌腸劑中。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述組合物包 含在力交凍劑中。
15. 才艮據(jù)斥又利要求14所述的方法，其中，所述月交凍劑進一步包含 選自由水溶性多糖和在水中溶脹的合成纖維素衍生物組成的 組中的增稠劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述膠漿劑進一步包含 選自由阿拉伯膠、角叉菜屬、明膠、黃原膠、羧甲基纖維素、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、以及羥丙基甲基纖維素組成的 組中的增稠劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述增稠劑是羥乙基纖 維素。
18. 才艮據(jù)權(quán)利要求1-8中4壬一項所述的方法，其中，所述組合物包 含在膠漿劑中。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述膠漿劑進一步包含 選自由水溶性多糖和在水中溶脹的合成纖維素衍生物組成的 組中的增稠劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述膠漿劑進一步包含 選自由阿拉伯膠、角叉菜屬、明膠、黃原膠、羧甲基纖維素、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、以及羥丙基甲基纖維素組成的 組中的增稠劑。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述增稠劑是阿拉伯膠。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，組合物包含在 溶液劑型中。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述組合物包 含在栓劑中。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中，所述受治療 者是哺乳動物。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中，所述受治療 者是人。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述第一物質(zhì) 以治療有步文量存在。
27. 才艮據(jù)^l利要求1-8中4壬一項所述的方法，其中，所述第一物質(zhì) 選自由烏索脫氧膽酸、豬脫氧月旦酸、7-酮基石"旦酸以及烏索脫 氧膽酸的鈉鹽組成的組。
28. 沖艮據(jù)4又利要求1-8中4壬一項所述的方法，其中，所述第一物質(zhì) 是烏索脫氧膽酸或烏索脫氧膽酸的鈉鹽。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述水溶性淀 4分轉(zhuǎn)化產(chǎn)物選自由麥芽糖糊精、糊精、液體葡萄糖、玉米糖漿 固體、以及可溶性淀粉組成的組。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述水溶性淀 粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是麥芽糖糊精。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述水溶性淀 粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是玉米糖漿固體。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述避免在小 腸中消化和吸收的水溶性々大食碳水化合物選自由不可消化的 寡糖、抗性淀粉、以及非淀粉多糖組成的組。
33. 才艮據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述避免在小腸中消化
34. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述避免在小 腸中消化和吸收的可溶性飲食碳水化合物選自由耐消化麥芽 糖糊精(纖維溶膠-2)、瓜爾膠、果膠、刺槐豆膠、纖維素、b-葡聚糖以及車前子纖維組成的組。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述避免在小腸中消化 和吸收的可溶性々欠食碳水化合物是水溶性耐消化麥芽糖糊精 (纖維溶膠-2)。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述水溶性淀 粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物與所述避免在小腸中消化和吸收的水溶性々欠食石灰 水化合物的重量比為1-99:99-1。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中，所述所選的 pH范圍在約1至約IO之間。
38. —種澄清水溶液，包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的 水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及7-酮基石膽酸組成的組；(b )碳水化合物，所述碳水化合物選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn) 化產(chǎn)物、水溶性耐消化麥芽糖糊精(纖維溶月交-2)、以及它們的 纟且合癥且成的癥且；以及(c)水，其中，所述第一物質(zhì)和所述^灰水化合物均保留在溶液的 所有pH值都處于所選的pH值范圍內(nèi)的所述>容液中。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn) 物與所述水溶性耐消化麥芽糖糊精(纖維溶膠-2)的重量比為 1-99:99-1。
40. —種水溶液，包含(a) 第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的 水溶性衍生物、膽汁酸鹽、以及通過酰胺鍵與胺結(jié)合的膽汁酸 組成的組；(b) 第二物質(zhì)，所述第二物質(zhì)包含高分子量水溶性淀粉 轉(zhuǎn)化產(chǎn)物；以及(c) 水，其中，所述第一物質(zhì)和第二物質(zhì)均^呆留在溶液的所有pH 值都處于所選的pH值范圍內(nèi)的所述溶液中。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，進一步包含堿。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，所述石威選自由氨、氫 氧化鈉、碳酸鈉、氬氧化鉀、碳酸鉀、氬氧化釣、以及碳酸4丐 組成的組。
43. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，石咸與膽汁酸的摩爾比 為約1.0至約1.3。
44. 一種在受治療者中^f呆護結(jié)腸直腸免受A泉瘤性結(jié)腸息肉病的方 法，包4舌纟會予所述受治療者初級水溶液化的力旦汁酸配方的干燥形 式，其中所述配方的干燥形式包含(a) 第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的 水溶性衍生物、膽汁酸鹽、通過酰胺4建與胺結(jié)合的膽汁酸、以及它們的組合組成的組；(b) 第二物質(zhì)，所述第二物質(zhì)選自由水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn) 物、抗性麥芽糖糊精、水溶性非淀粉多糖、以及它們的組合組 成的ia;以及(c) 第三物質(zhì)，所述第三物質(zhì)選自水溶性人參提取物、 水溶性紅參4是取物、以及它們的組合。
45. —種初級水溶液化的膽汁酸配方的干燥形式，包含(a)第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)選自由膽汁酸、膽汁酸的 水溶性書t生物、月旦汁酸鹽、通過酰胺4建與胺結(jié)合的月旦汁酸、以 及它們的組合組成的組；以及(b)水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物； 其中，所述第一物質(zhì)和所述水溶性淀粉轉(zhuǎn)化產(chǎn)物均保留在溶液的所有pH^直都處于所選的pH^直范圍內(nèi)的所述溶液中。
全文摘要
本披露內(nèi)容涉及用來改善或治療結(jié)腸直腸癌和/或腺瘤性結(jié)腸息肉病(APC)的至少一種癥狀的方法和組合物。例如，本披露內(nèi)容的方法和組合物的一些實施方式可以減少結(jié)腸直腸腺瘤的復發(fā)和/或延長結(jié)腸直腸癌和/或APC患者的壽命。本披露內(nèi)容的某些實施方式包括保持結(jié)腸直腸癌和/或APC患者的總體重。根據(jù)某些實施方式，本披露內(nèi)容的方法可以包括將膽汁酸組合物給予受治療者。在某些實施方式中，膽汁酸組合物可以包括沒有或基本上沒有沉淀物或顆粒的水溶液。水溶液可以包括(1)膽汁酸、膽汁酸的水溶性衍生物、膽汁酸鹽、和/或7-酮基石膽酸，(2)碳水化合物，以及(3)水。含水組合物可以進一步包括堿。
文檔編號A61P35/00GK101547699SQ200680056364
公開日2009年9月30日 申請日期2006年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月15日
發(fā)明者柳署弘 申請人:柳署弘