專利名稱：一種肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種結(jié)腸靶向制劑，尤其涉及一種治療包括病毒性肝炎在 內(nèi)的各類肝炎及肝硬化的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑及其制備方法。
技術(shù)背景研究表明，目前我國肝炎患者及肝炎病毒攜帶者約占總?cè)丝跀?shù)的10%以上，肝炎已成為嚴(yán)重威脅我國人民健康的疾病之一。肝蛋白多肽是治 療這類疾病的有效成分。肝蛋白多肽是小分子多肽，具有促進肝細胞再生、 恢復(fù)肝細胞功能的作用。對于各類肝炎均具有良好的治療效果，能增強機 體免疫功能、降低轉(zhuǎn)氨酶、消退黃疸、抑制病毒復(fù)制，且無明顯不良反應(yīng)。 但是，傳統(tǒng)的肝蛋白水解物制劑主要是注射劑，患者在治療過程中需 要長期接受針刺注射，用藥痛苦，易造成局部肌肉損傷，由于慢性病毒性肝炎患者的用藥療程長， 一般需要3 6個月，因此患者注射給藥的依從 性較差。普通的治療慢性肝炎的動物肝臟蛋白水解多肽口服制劑，藥物經(jīng)口服 進入人體消化道到達胃部后，由于胃內(nèi)存在大量胃酶和胃酸，對藥物分子 具有代謝破壞作用，尤其是蛋白質(zhì)、多肽類藥物在胃部的代謝破壞作用更 為突出，這類藥物分子結(jié)構(gòu)在胃部被破壞，活性功能基本喪失，治療效果 并不理想。結(jié)腸靶向制劑是近年研究的一種新型藥物制劑。藥物口服后，在胃及 小腸中不被釋放，從而保護多肽藥物分子不被胃酸破壞或胰酶代謝而失去 治療作用，到達結(jié)腸部位后藥物才開始釋放，在結(jié)腸內(nèi)發(fā)揮局部治療作用 或吸收后發(fā)揮全身治療作用。目前國內(nèi)巿場上尚未見到肝蛋白多肽的結(jié)腸 靶向制劑，也未見這種制劑的研究報道。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種肝蛋白 多肽的結(jié)腸靶向制劑。根據(jù)上述需解決的問題，設(shè)計了一種肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，釆 用結(jié)腸靶向包衣液對由含有肝蛋白多肽成分的含藥微丸進行包衣、或?qū)⑺?br> 述的含藥微丸直接裝入結(jié)腸靶向膠囊殼中制成在結(jié)腸部位釋藥的口服制 劑。所述的含藥微丸由含有肝蛋白多肽成分的藥粉、蔗糖和聚維酮K30組成，各組份的重量比是藥粉60~92%、蔗糖5~25%、聚維酮K303 15%。所述的藥粉按重量比含有各組分肝蛋白多肽10 ~ 100%，其它藥 物和/或營養(yǎng)物0~90%。其它藥物和/或營養(yǎng)物為鈣、鎂、維生素A、維生素B、維生素C、 維生素D、維生素E、海沙蠶、牡蠣、金絲小棗、蜂蜜、梔子、王瓜子、 黑礬、朱砂、茵陳提取物、丹參、茵梔黃、五味子、垂盆草、珍珠草、廣 豆根、甘草酸鹽、聯(lián)苯雙酯、胸腺素、干擾素、重酒石酸膽堿、肌醇、拉 米夫定(lamivudine)、泛昔洛韋famciclovir、洛布卡韋lobucavir、阿地福 韋adefovirdipivoxiil、二脫氧氟硫代胞嘧^^ FTC、氟甲阿糖尿嘧啶FMAU、 氟二脫氧胞嘧啶FDDC、環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷BMS 200475、苯巴比妥、強 力寧、甘利欣、酚妥拉明、豬苓多糖、單磷酸阿糖腺苷Ara-AMP、無環(huán)島 苷、苦參堿、華蟾素中的一種或兩種以上的混合物。當(dāng)肝蛋白多肽的含量 為100%時，所述的藥粉為單一藥粉；當(dāng)其它藥物和/或營養(yǎng)物的含量不 為0時，所述的藥粉為復(fù)方藥粉。制成的含藥微丸的粒度為10 3000pm,其中優(yōu)先粒度為600~80(Him。對含藥微丸進行包衣時，包衣增重的比例為2~62%,其中優(yōu)選比例 為12%。所述的包衣增重的比例為包衣層重量占含藥微丸重量的比例。制成所述的包衣液的材料有三種配方，各成份按W/W。/。計(1) 、丙烯酸樹脂60~90%，檸檬酸三乙酯1~15%和滑石粉5~25 %,其中丙烯酸樹脂S100和丙烯酸樹脂L100的重量比為1:1.5。(2) 、歐巴代65~95%，檸檬酸三乙酯1~10%和滑石粉4~25%。(3) 、羥丙基甲基纖維素75~95%，果膠5~25%。 用以下的方法制備一種肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，其步驟為 ①制備含藥微丸將含有肝蛋白多肽成分的藥粉置于離心包衣造粒機內(nèi)，噴質(zhì)量濃度 (g/mL)為40~60%蔗糖糖漿潤濕藥粉，40-70'C鼓風(fēng)干燥，制得60-80目丸芯，以質(zhì)量濃度(g/mL)為1 5。/。維聚酮K30的乙醇溶液為黏合 劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為10~3000^im的微丸，烘干過 篩，即得含藥微丸?？刂聘鹘M分的重量百分比，使含藥微丸各成分為藥粉60~92%,蔗糖5~25%，聚維酮詣3~15%;② 制備結(jié)腸靶向包衣液；③ 對含藥微丸進行包衣將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內(nèi)，向微丸噴灑所制得的包衣 液，40 7(TC鼓風(fēng)干燥，包衣層增重2~62%時停止噴漿，烘干過篩，即 得結(jié)腸靶向型制劑。所述的制備結(jié)腸靶向包衣液的步驟具體為將重量百分比為60~95 %的丙烯酸樹脂，1~15%的獰檬酸三乙酯，5% ~25%的滑石粉的固體材 料，依次投入80%乙醇中溶解配制成質(zhì)量濃度(g/mL)為10%的丙烯酸 樹脂的乙醇溶液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，過80目篩，即得pH依賴型結(jié)腸靶向包 衣液，其中丙烯酸樹脂S100和丙烯酸樹脂L100的重量比為1:1.5。作為本發(fā)明的另一步改進，制備結(jié)腸靶向包衣液的步驟具體為將重 量百分比為65-95 %的歐巴代，1~10%的檸檬酸三乙酯，5~25%的滑石 粉的固體材料，依次投入80%乙醇中溶解配制成質(zhì)量濃度(g/mL)為8% 的歐巴代的乙醇溶液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，過80目篩，即得pH依賴型結(jié)腸靶 向包衣液。作為本發(fā)明的另一步改進，制備結(jié)腸靶向包衣液的步驟具體為將重 量百分比為75~95%的羥丙基甲基纖維素，5~25%的果膠依次溶解中水 中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，過80目篩，配制成質(zhì)量濃度(g/mL)為30%的羥丙 基甲基纖維素的水溶液，即得酶依賴型結(jié)腸靶向包衣液。本發(fā)明肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，該制劑經(jīng) 口服后在結(jié)腸部位釋放藥物，經(jīng)結(jié)腸進入血液循環(huán)，能有效避免藥物中有 效的成分肝蛋白多肽在胃部及小腸內(nèi)被破壞和代謝，充分發(fā)揮藥物肝蛋白 多肽的作用。其中的肝蛋白多肽具有促進肝細胞再生、恢復(fù)肝細胞功能的 作用，對于慢性病毒性肝炎具有良好的治療效果，能增強機體免疫功能、 降低轉(zhuǎn)氨酶、消退黃疸、抑制病毒復(fù)制，且無明顯不良反應(yīng)。
具體實施方式
以下通過實施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進一步說明，但不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明的 范圍僅限于實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的 范圍。 本發(fā)明肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，釆用結(jié)腸靶向包衣液對含有肝蛋 白多肽成分的含藥微丸進行包衣、或?qū)⑺龅暮幬⑼柚苯友b入結(jié)腸靶向 膠囊殼中制成的在結(jié)腸部位釋藥的口服制劑。本發(fā)明中所含的肝蛋白多肽原料來源廣泛，有很多種生產(chǎn)方法，如取10千克新鮮豬肝，加入5倍0.9%生理鹽水，高速勻漿，攪拌下加入20 升石油醚脫脂三次，分液棄去醚層，取脫脂液調(diào)節(jié)到pH1.5,加入適量胃 蛋白酶，37X:水解6小時，調(diào)節(jié)到pH7.5，加入適量胰蛋白酶，37""C水解6 小時，高速離心取上清液超濾濃縮，收集截留分子量10000道爾頓以內(nèi)的 多肽濃縮液，加入甘露醇賦形劑凍干，得到類白色肝多肽凍干粉1.6千克， 以備下面具體的實施例所用。生產(chǎn)肝蛋白多肽的方法不屬于本發(fā)明所保護 的范圍，故不再贅述。 實施例1稱取備用的20克肝蛋白多肽凍干粉和10克苦參素原料藥、0.2克維 生素B，混勻成復(fù)方藥粉，置離心包衣造粒機內(nèi)，再噴50%蔗糖糖漿潤濕， 40 7(TC鼓風(fēng)干燥4小時，制得60~80目丸芯，以3。/。聚維酮K30的乙醇 溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為500~800nm的微 丸，烘干過篩，即得含藥微丸?？刂破渲懈鹘M分的重量百分比為復(fù)方藥 粉60%,蔗糖25%,聚維酮K30 15%。稱取60克丙烯酸樹脂S100,加入到800亳升80%乙醇溶液中，攪拌 溶解，再依次加入7克檸檬酸三乙酯和12克滑石粉，攪拌混勻，將所得 的溶液過80目鋼篩后，即制得pH依賴型結(jié)腸靶向包衣液。將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內(nèi)，向微丸噴灑上述方法制得 的包衣液，40-7(TC鼓風(fēng)干燥1~3小時，當(dāng)包衣層增重12%時停止噴漿， 烘干過篩，即得結(jié)腸靶向型制劑。 實施例2稱取備用的25克肝蛋白多肽凍干粉、4克苦參素原料藥，1.2克維生 素B,混勻成復(fù)方藥粉，置離心包衣造粒機內(nèi)，再噴50%蔗糖糖漿潤濕， 40 70。C鼓風(fēng)干燥4小時，制得60-80目丸芯，以3。/。聚維酮K30的乙醇 溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為100 50(^m的微 丸，烘干過篩，即得含藥微丸?？刂破渲懈鹘M分的重量百分比為復(fù)方藥 粉92%，蔗糖5%,聚維酮K303。/。。
稱取60克丙烯酸樹脂，其中丙烯酸樹脂S100和丙烯酸樹脂L100的 重量比為1:1.5，加入到800亳升80%乙醇溶液中，攪拌溶解，再依次加 入11克檸檬酸三乙酯和4克滑石粉，攪拌混勻，將所得的溶液過80目鋼 篩后，即制得pH依賴型結(jié)腸靶向包衣液。將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內(nèi)，向微丸噴灑上述方法制得 的包衣液，40-70。C鼓風(fēng)干燥1 ~3小時，包衣層增重15%時停止噴漿， 烘干過篩，即得結(jié)腸靶向型制劑。 實施例3稱取備用的160克肝蛋白多肽凍干粉和160克甘草提取物，粉碎混勻 成復(fù)方藥粉，置離心包衣造粒機內(nèi)，再噴50%蔗糖糖漿潤濕，40 7(TC鼓 風(fēng)干燥4小時，制得60~80目丸芯，以3。/。聚維酮K30的乙醇溶液為黏合 劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為800 100(Him的微丸，烘干過 篩，即得含藥微丸?？刂破渲懈鹘M分的重量百分比為復(fù)方藥粉80%,蔗 糖15%，聚維酮K30 5%。稱取600克丙烯酸樹脂，其中丙烯酸樹脂S100和丙烯酸樹脂L100 的重量比為1:1.5,加入到10000毫升80%乙醇溶液中，攪拌溶解，再依 次加入70克檸檬酸三乙酯和120克滑石粉，攪拌混勻，所得的溶液過80 目鋼篩即制得pH依賴型結(jié)腸靶向包衣液。將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內(nèi)，向微丸噴灑按上述方法制 得的包衣液，40-70。C鼓風(fēng)干燥1~3小時，包衣層增重18%時停止噴漿， 烘干過篩，即得結(jié)腸靶向型制劑。 實施例4稱取備用的200克肝蛋白多肽凍干粉和120克甘草提取物，粉碎混勻 成復(fù)方藥粉，置離心包衣造粒機內(nèi)，再噴50%蔗糖糖漿潤濕，40-70'C鼓 風(fēng)干燥4小時，制得60~80目丸芯，以3。/。聚維酮K30的乙醇溶液為黏合 劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為1000~ 1200岬的微丸，烘干 過篩，即得含藥微丸。控制其中各組分的重量百分比為復(fù)方藥粉75%, 蔗糖25%，聚維酮K30 5%。稱取600克歐巴代，加入到10000亳升80%乙醇溶液中，攪拌溶解， 再依次加入85克檸檬酸三乙酯和171克滑石粉，攪拌混勻，所得的溶液 過80目鋼篩即制得pH依賴型結(jié)腸靶向包衣液。
將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內(nèi)，向微丸噴灑按上述方法制得的包衣液，40 70。C鼓風(fēng)干燥1~3小時,包衣層增重12%時停止噴漿，烘干過篩，即得結(jié)腸靶向型制劑。實施例5稱取80克肝蛋白多肽凍干粉，置離心包衣造粒機內(nèi)，再噴50%蔗糖 糖漿潤濕藥粉，40-7(TC鼓風(fēng)干燥4小時，制得60-80目丸芯，以3%聚 維酮K30的乙醇溶液為黏合劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為 600~900^im的微丸，烘干過篩，即得含藥微丸。控制其中各組分的重量 百分比為凍干藥粉卯％,蔗糖6%，聚維酮K30 4%。稱取200克羥丙基甲基纖維素，加入到700毫升水中，攪拌溶解，再 加入果膠10克，攪拌混勻，溶液過80目鋼篩，即制得酶依賴型結(jié)腸靶向 包衣液。將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內(nèi)，向微丸噴灑按上述方法制 得的包衣液，40 7(TC鼓風(fēng)干燥1~3小時，包衣層增重12%時停止噴漿， 烘干過篩，即得結(jié)腸靶向型制劑。 實施例6運用上述實施例中制備含藥微丸的方法制得含藥微丸，再將該含藥微 丸灌裝在結(jié)腸靶向膠囊殼中，灌裝規(guī)格為每粒含肝蛋白多肽50 300毫克， 即得結(jié)腸靶向型制劑的膠囊劑。
權(quán)利要求
1、一種肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，采用結(jié)腸靶向包衣液對含有肝蛋白多肽成分的含藥微丸進行包衣、或?qū)⑺龅暮幬⑼柚苯友b入結(jié)腸靶向膠囊殼中制成的在結(jié)腸部位釋藥的口服制劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，其特征在于: 所述的含藥微丸由含有肝蛋白多肽成分的藥粉、蔗糖和聚維酮K30組成， 各組份的重量比是藥粉60~92%、蔗糖5~25%、聚維酮K303 ~15%; 所述的藥粉按重量比含有各組分肝蛋白多肽10-100%，其它藥物和/ 或營養(yǎng)物0~90%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，其特征在于 其它藥物和/或營養(yǎng)物為鈣、鎂、維生素A、維生素B、維生素C、維生 素D、維生素E、海沙蠶、牡蠣、金絲小棗、蜂蜜、梔子、王瓜子、黑礬、 朱砂、茵陳提取物、丹參、茵梔黃、五味子、垂盆草、珍珠草、廣豆根、 甘草酸鹽、聯(lián)苯雙酯、胸腺素、干擾素、重酒石酸膽堿、肌醇、拉米夫定(lamivudine )、泛昔洛韋famciclovir、洛布卡韋lobucavir、阿地福韋adefovir dipivoxiil、 二脫氧氟硫代胞嘧啶FTC、氟甲阿糖尿嘧啶FMAU、氟二脫 氧胞嘧啶FDDC、環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷BMS 200475、苯巴比妥、強力寧、 甘利欣、酚妥拉明、豬荅多糖、單磷酸阿糖腺苷Am-AMP、無環(huán)島苷、苦 參堿、華蟾素中的一種或兩種以上的混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，其特征在于 所述的含藥微丸的粒度為10~3000^im。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，其特征在于 包衣增重的比例為2~62%。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，其特征在于: 制備所述的包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W。/。計丙烯酸樹脂 60 ~ 90 % ，檸檬酸三乙酯1 ~ 15 %和滑石粉5 ~ 25 % ,其中丙烯酸樹脂S100 和丙烯酸樹脂L100的重量比為1 : 1.5。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，其特征在于: 制備所述的包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W。/。計歐巴代65~ 95%,檸檬酸三乙酯1~10%和滑石粉4~25%。
8、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑，其特征在于:制備所述的包衣液的材料包括下列成份，各成份按W/W。/。計羥丙基甲基 纖維素75~95%，果膠5~25%。
9、 一種肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑的制備方法，其步驟為① 制備含藥微丸將含有肝蛋白多肽成分的藥粉置于離心包衣造粒機內(nèi)，噴質(zhì)量濃度 (g/mL)為40~60%蔗糖糖漿潤濕藥粉，40 7(TC鼓風(fēng)干燥，制得60~ 80目丸芯，以質(zhì)量濃度(g/mL)為1 5。/。維聚酮K30的乙醇溶液為黏合 劑，由供粉機向丸芯噴藥粉，使丸芯增大為10~3000Mm的微丸，烘干過 篩，即得含藥微丸；② 制備結(jié)腸靶向包衣液；③ 對含藥微丸進行包衣將所制得的含藥微丸置離心包衣造粒機內(nèi)，向微丸噴灑所制得的包衣液，40-7(TC鼓風(fēng)干燥，包衣層增重2~62%時停止噴漿，烘干過篩，即 得結(jié)腸靶向型制劑。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑的制備方法， 其特征在于所述的步驟②具體為將如權(quán)利要求6所述的制備包衣液的材料，依 次投入80%乙醇中溶解配制成質(zhì)量濃度(g/mL)為10%的丙烯酸樹脂的 乙醇溶液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，過80目篩，即得pH依賴型結(jié)腸靶向包衣液。
11、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑的制備方法， 其特征在于所述的步驟②具體為將如權(quán)利要求7所述的制備包衣液的材料，依 次投入80%乙醇中溶解配制成質(zhì)量濃度(g/mL)為8%的歐巴代的乙醇溶 液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，過80目篩，即得pH依賴型結(jié)腸靶向包衣液。
12、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑的制備方法， 其特征在于所述的步驟②具體為如權(quán)利要求8所述的制備包衣液的材料依次溶 解水中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，過80目篩，配制成質(zhì)量濃度(g/mL)為30%的 羥丙基甲基纖維素的水溶液，即得酶依賴型結(jié)腸靶向包衣液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種肝蛋白多肽的結(jié)腸靶向制劑及其制備方法，該制劑為采用結(jié)腸靶向包衣液對含有肝蛋白多肽成分的含藥微丸進行包衣、或?qū)⑺龅暮幬⑼柚苯友b入結(jié)腸靶向膠囊殼中制成的在結(jié)腸部位釋藥的口服制劑。該制劑經(jīng)口服后，在胃及小腸中不被釋放，從而保護多肽藥物不被胃酸破壞或胰酶代謝而失去治療作用，到達結(jié)腸部位后藥物才開始釋放，經(jīng)結(jié)腸內(nèi)進入血液循環(huán)，充分發(fā)揮藥物的治療作用。
文檔編號A61K9/16GK101130063SQ200710029478
公開日2008年2月27日 申請日期2007年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月24日
發(fā)明者呂應(yīng)年, 立 李, 李延平 申請人:立 李