專利名稱：氨基嘧啶抗癌化合物的制作方法
氨基嘧啶抗癌化合物本申請要求美國申請?zhí)?1/182898(2009年6月1日)和61/298349 (2010年1月 26日)的優(yōu)先權(quán)，它們的內(nèi)容通過在此引用以其整體并入本文。技術(shù)領(lǐng)域和
背景技術(shù)：
本申請主要涉及癌癥治療、靶向療法、一些化學(xué)化合物、制備和用這些化合物治療腫瘤和癌癥的方法。黏著斑激酶(FAK)是在由整聯(lián)蛋白——細胞黏著的異源二聚體受體的家族——傳遞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到主要作用的胞質(zhì)酪氨酸激酶。FAK和整聯(lián)蛋白在稱為黏著斑的膜周部 (perimembrane)結(jié)構(gòu)中共存。通過ERK、PII和pl30caS的FAK信號傳導(dǎo)在癌細胞增殖、存活和遷移中是重要的。在多種癌癥腫瘤中已經(jīng)報道了 PFAK和/或FAK過度表達。在人的星形膠質(zhì)細胞瘤細胞中誘導(dǎo)表達FAK后，觀察到了體內(nèi)腫瘤細胞增殖的增加。Cary等人，J. Cell Sci. , 109 1787-94(1996)。FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、腦癌和肺癌中過度表達，F(xiàn)AK的表達水平與顯示為最惡性的表型直接相關(guān)。Wfeiner等人，Lancet，342 (8878) 1024-25(1993) ；Owens 等人，Cancer Res. ,55 :2752-55(1995) ；Maung 等人，Oncogene, 18 6824-28(1999) ；Wang 等人，J. Cell Sci. ,113 =4221-30 (2000) FAK 在人的上皮細胞和間質(zhì)腫瘤如黑色素瘤、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤中是高度活躍的。增加的FAK與增加侵襲力和癌癥轉(zhuǎn)移的增加的能力相關(guān)。體外的FAK信號傳導(dǎo)的抑制誘導(dǎo)細胞生長停止、減少細胞運動性和可以引起細胞死亡。KD-FAK和DN-FAK已經(jīng)顯示抑制體內(nèi)腫瘤生長。FAK也稱為PTK2。在肝細胞中，TGF β誘導(dǎo)了 FAK的Src-依賴的激活；并且有證據(jù)表明FAK信號傳導(dǎo)需要間質(zhì)細胞和侵襲性標(biāo)記物的轉(zhuǎn)錄上調(diào)和膜結(jié)合的E-鈣黏著蛋白的離域。Exp. Cell Res. ，314，143-52(2008)。多個出版物公開了說明具有FAK或其它激酶抑制活性的化合物例如，Cancer Res.,68(6)，1935-1944(2008)、US6649608、US6878697、US7109335、US7109337、US7122670、 US7230098、US7351712、US7514446、US7521457、US2004/0220177、US2005/0124637、 US2005/0203114、US2005/0256144、US2005/0256145、US2006/0252748、US2007/0015207、 US2007/0203161、US2008/0039447、US2008/0132504、US2008/0176881、US2008/0182840、 US2008/0293708, US2009/0054395, US2009/0149438, W02001/64655, W02001/07074U W002/096888、W02006/021454、W02007/021937、W02008/051547、W02008/094602、 W02008/094737、W02008/129380、W02009/020990、W02009/071535、W02009/105498、 W02009/143389。仍然存在對于具有達到臨床和監(jiān)管部門批準(zhǔn)用于治療疾病諸如癌癥的效力的FAK 抑制劑的需求。發(fā)明概述在一些方面，本申請涉及如下示出的式1的化合物
權(quán)利要求
1.式1的化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中%是> C-CH2-R2 ；和R9和Riq獨立地是CQ_3烷氧基。
3.權(quán)利要求1或2任一所述的化合物或鹽，其中R4是任選取代的環(huán)己基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，具有式Ia
5.權(quán)利要求1-4任一所述的化合物或鹽，其中X1和獨立地是鍵或亞甲基，且X1是氮連接位置的間位或?qū)ξ?；R是
6.權(quán)利要求4或5任一所述的化合物或鹽，其中R9和Rw獨立地是Cch4烷氧基。
7.權(quán)利要求4-6任一所述的化合物或鹽，其中&位于R6間位的亞甲基。
8.權(quán)利要求4-7任一所述的化合物或鹽，其中 A 是 CH ；X2是鍵； Rl 是-CF3 ；和 R3 是-C (0) NHCH3.
9.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，具有下式
10.權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其中X1和\獨立地是鍵或亞甲基，且X1是氮連接位置的間位或?qū)ξ唬?br> 11.權(quán)利要求10所述的化合物或鹽，其中R9和Rki獨立地是C。_3烷氧基。
12.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中R4是任選地被羥基取代的C4_6環(huán)烷基、任選地被N-甲基取代的哌嗪基、-C (0) O-Cch3烷基或任選地被1-2羥基取代的Cu烷基。
13.權(quán)利要求10或11所述的化合物或鹽，其中 X1是位于R6間位的亞甲基；X2是鍵； Rl 是-CF3 ；和 R4是-x-y-z，其中χ是C4_6環(huán)烷基、苯基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基； y不存在；禾口Z不存在、任選地被1-2羥基取代的Ci_3烷基、羥基、或-C(O)O-Cch3烷基。
14.化合物，其選自本文實施例1-329的任一個或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1-14任一的化合物或鹽，其是作為以基本純的形式的物質(zhì)存在。
16.權(quán)利要求1-15任一的化合物或鹽，其在MIA-PaCa2或U87MG測定中顯示具有大約1μ M或更小的IC5tl的抑制。
17.權(quán)利要求1-16任一的化合物或鹽，其具有至少約30%的口服生物利用度(F)。
18.權(quán)利要求1-17任一的化合物或鹽，其在小鼠中對于20mg/kg劑量顯示至少約2μ gh/mL 的口 服暴露 AUC (0-①)。
19.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-18任一的化合物或鹽，用或不用一種或多種藥物載體進行制劑。
20.治療至少部分由FAK調(diào)節(jié)的癌癥的方法，包括給與需要其的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-18任一的化合物或鹽。
全文摘要
式(1)的化合物，如以下示出和本文定義；和藥學(xué)上可接受的鹽、合成、中間體、制劑和用其治療疾病的方法，所述疾病包括至少部分由FAK調(diào)節(jié)的癌癥。
文檔編號A61K31/497GK102448955SQ201080024100
公開日2012年5月9日 申請日期2010年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月1日
發(fā)明者A·H·李, A·P·克魯, K·M·斯托爾茲, R·C·古普塔, 丹·舍曼, 卡泰麗娜·費拉羅, 布賴恩·沃爾克, 拉梅什·奇盧庫瑞, 拉馬·德維爾·阿帕瑞, 羅伯特·薩爾, 肯尼思·福爾曼, 董漢清, 陳昕 申請人:Osi藥物有限責(zé)任公司