專利名稱：作為pbr配體的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及體內(nèi)(in vivo)成像，特別是涉及外周苯并二氮雜草受體(PBR)的體內(nèi)成像。本發(fā)明提供基于吲哚的體內(nèi)成像劑，所述成像劑以高親合性結(jié)合到PBR，在給藥后具有良好的腦攝入，并且良好地選擇性結(jié)合到PBR。本發(fā)明還提供可用于合成本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的前體化合物及合成所述前體化合物的方法。本發(fā)明的其它方面包括用本發(fā)明的前體化合物合成本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的方法、進(jìn)行所述方法的試劑盒(kit)和用于進(jìn)行所述方法的自動化方案的盒子(cassette)。另外，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的放射性藥物組合物和使用所述體內(nèi)成像劑的方法。相關(guān)技術(shù)描述已知外周苯并二氮雜罩受體(PBR)主要位于外周組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，但其生理功能還有待清楚地闡明。在亞細(xì)胞上，已知PBR位于外線粒體膜上，這表明在調(diào)節(jié)線粒體功能和免疫系統(tǒng)中的潛在作用。此外已假設(shè)PBR涉及細(xì)胞增殖、類固醇生成、鈣流動和細(xì)胞呼吸。異常PBR表達(dá)已與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的炎性疾病狀況相關(guān)，包括多發(fā)性硬化 (Banati 等 2001 Neuroreport ；12(16) :3439-42 ；Debruyne 等 2002 Acta Neurol Belg ； 102(3) :127-35)、拉斯姆森腦炎(Banati 等 1999 Neurology ；53 (9) :2199-203)、腦血管炎 (Goerres 等 2001 Am J Roentgenol ； 176 (4) 1016-8)、皰疹腦炎(Cagnin 等 2001 Brain ； 124(Pt 10) :2014-27)和艾滋病相關(guān)的癡呆(Hammoud 等 2005 J Neurovirol ； 11 (4) 346-55)。另外，在CNS中，與PBR的關(guān)聯(lián)已在變性疾病中證明，如帕金森病(Gerhard等2006 Neurobiol Dis ；21 (2) :404-12 ;0uchi 等 2005 Ann Neurol ；57 (2) :161-2)、皮質(zhì)基底退化(Gerhard 等 2004 Mov Disord ；19 (10) 1221-6)、進(jìn)行性核上性麻痹(Gerhard 等 2006 Neurobiol Dis ；21 (2) :404-12)、多系統(tǒng)萎縮(Gerhard等2003 Neurology ；61 (5) :686-9)、 亨廷頓病(Pavese 等 2006 Neurology ;66 (11) :1638-43 ;Tai 等 2007 Brain Res Bull ； 72(2-3) :148-51)、肌萎縮側(cè)索硬化(Turner 等 2004 Neurobiol Dis ；15(3) :601-9)和阿爾茨海默病(Cagnin 等 2001 Lancet ；358 (9283) :766 ；Yasuno 等 2008 Biol Psychiatry ； 64(10) :835-41)。已顯示許多CNS缺血病與異常PBR表達(dá)相關(guān)，包括缺血性中風(fēng)(Gerhard等 2005 Neuroimage ；24 (2) :591-5)、末梢神經(jīng)損傷(Banati 等 2001 Neuroreport ； 12 (16) 3439-42)、癲癇病(&iuvageau 2002 Metab Brain Dis ；17(1) 3-11 ；Kumar 等 2008 Pediatr Neurol ；38 (6)) 0利用在創(chuàng)傷性腦損傷動物模型中報道的PBR表達(dá)增加(Vermeti 等2007 Exp Neurol ；207(1) :118-27)，已假設(shè)PBR作為生物標(biāo)志確定創(chuàng)傷性腦損傷的損害程度(Toyama等2008 Ann Nucl Med ；22 (5) :417-24)。令人感興趣的是，急性應(yīng)激與腦中 PBR表達(dá)增加相關(guān)，而慢性應(yīng)激與PBR的下調(diào)相關(guān)(Lehmann等1999 Brain Res ；851(1-2) 141-7)。已報道可用[11C] PKl 1195使PBR成像來描繪神經(jīng)膠質(zhì)瘤邊界(Junck等1989 Ann Neurol ；26(6) :752-8)。PBR也可與神經(jīng)性疼痛相關(guān)，Tsuda等已觀察有神經(jīng)性疼痛的受試
7者的活化小膠質(zhì)細(xì)胞(2005 TINS 28(2)ppl01-7)。在外周中，PBR表達(dá)已與肺部炎癥關(guān)聯(lián)(Branley等2008 Nucl. Med. Biol ；35 (8) 901-9)、慢性阻塞性肺病和哮喘(Jones等2003 Eur Respir J ；21 (4) :567-73)、炎性腸病 (Ostuni 等 hf Iamm Bowel Dis ;2010 在線公開)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(van der Laken 等 2008 Arthritis Rheum ；58 (11) :3350-5)、原發(fā)性纖維肌痛(Faggioli 等 2004 Rheumatology ； 43(10) :1224-1225)、神經(jīng)損傷(Durrenberger 等 2004 J Peripher Nerv Syst ；9(1) 15-25)、動脈粥樣硬化(Fujimura 等 2008 Atherosclerosis ；201(1) :108-111)、結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌(Deane 等 2007 Mol Cancer Res ；5 (4) :341-9 ;Miettinen 等 1995 Cancer Res ；55(12) :2691-5 ;Han等2003 J Recept Signal Transduct Res ；23 (2-3) :225_38)、腎炎(Tam 等 1999 Nephrol Dial Transplant ； 14 (7) 1658-66 ;Cook 等 1999 Kidney Int ； 55(4) =1319-26)和局部缺血-再灌注損傷(Zhang 等 2006 J Am Coll Surg ；203 (3) 353-64)。用PBR選擇性配體(R)-[11C]HQ1195發(fā)射正電子的斷層攝影(PET)成像提供中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥的一般指標(biāo)。然而，已知(R)-[11C]PKl 1195具有高蛋白結(jié)合和低特異-非特異結(jié)合。另外，其放射性標(biāo)記代謝物的作用未知，并且結(jié)合的定量需要復(fù)雜的模型化。三環(huán)吲哚化合物在本領(lǐng)域已知。Davies等(J. Med. Chem. 1998 ；41 (4) :451-67)教導(dǎo)一類三環(huán)吲哚化合物，并且將它們表征為褪黑激素激動劑和拮抗劑。Napper等(J.Med. Chem. 2005 ；48 =8045-54)教導(dǎo)并討論一類三環(huán)吲哚化合物在酶SIRTl (從組蛋白和其它蛋白中的賴氨酸殘基去除乙?；拿缸宄蓡T)的選擇性抑制環(huán)境中的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。另一類三環(huán)吲哚化合物公開于US 6451795，并討論可用于治療PBR-相關(guān)的疾病狀況。US 6451795公開最具活性化合物的IC5tl值在0. 2nM和5. OnM之間，并說明所述化合物可用于預(yù)防或治療外周神經(jīng)病和用于治療中樞神經(jīng)變性疾病。Okubu 等(Bioorganic&Medicinal Chemistry 2004 12 3569-80)描述一組四環(huán)吲哚化合物的設(shè)計、合成和結(jié)構(gòu)及它們對PBR的親合性(IC5tl值低至約0.4nM)。轉(zhuǎn)讓給本申請人的WO 2007/057705公開用一系列體內(nèi)成像部分標(biāo)記的四環(huán)吲哚衍生物。WO 2007/057705公開的優(yōu)選的體內(nèi)成像部分是適用于發(fā)射正電子的斷層攝影(PET)或單光子發(fā)射斷層攝影(SPECT)成像(最優(yōu)選PET)的那些。另外，同時待審(co-pending)的專利申請PCT/EP2009/062827描述和WO 2007/057705的那些類似的四環(huán)吲哚衍生的體內(nèi)成像劑。在WO 2007/057705和同時待審的專利申請PCT/EP2009/062827中描述的四環(huán)吲哚衍生物具有對PBR受體良好的親合性，在注射后60分鐘在腦中的高比例放射性代表母體體內(nèi)成像劑。雖然這些四環(huán)吲哚衍生物也在生物分布研究中在大鼠腦中實(shí)現(xiàn)合理的初始濃度，但攝入仍相對低，有待改進(jìn)。本發(fā)明發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)，這些現(xiàn)有技術(shù)四環(huán)吲哚衍生物在嗅球(具有最高濃度PBR受體的腦區(qū))中的相對保留達(dá)不到體內(nèi)成像需要的那樣高。因此， 對于保持上述現(xiàn)有技術(shù)四環(huán)吲哚體內(nèi)成像劑的有利性質(zhì)，但具有改善的腦攝入和改善的對 PBR受體的特異結(jié)合的PBR體內(nèi)成像劑存在空間。發(fā)明概述本發(fā)明提供適合用作體內(nèi)成像劑的新的三環(huán)吲哚化合物。本發(fā)明還提供可用于合成本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的前體化合物及合成所述前體化合物的方法。本發(fā)明還提供制備體內(nèi)成像劑的方法，所述方法包括使用本發(fā)明的前體化合物。本發(fā)明另外提供包含本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的藥物組合物和適用于容易制備該藥物組合物的試劑盒。另一方面，本發(fā)明提供體內(nèi)成像劑用于與異常PBR表達(dá)相關(guān)的疾病的體內(nèi)成像的用途。本發(fā)明的體內(nèi)成像劑保持已知四環(huán)體內(nèi)成像劑的有利性質(zhì)，并改善腦攝入和對外周苯并二氮雜草受體的特異性。發(fā)明詳述成像劑一方面，本發(fā)明提供式I的體內(nèi)成像劑
權(quán)利要求
1.一種式I的體內(nèi)成像劑
2.權(quán)利要求1限定的體內(nèi)成像劑，其中所述適用于體內(nèi)成像的放射性同位素選自"C、 18F和⑵I。
3.權(quán)利要求1或2限定的體內(nèi)成像劑，其中R1為甲基或C2_3氟烷基。
4.權(quán)利要求1至3限定的體內(nèi)成像劑，其中R2為氫、鹵素或CV3烷氧基或CV3氟烷氧基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑，其中R3和R4獨(dú)立為甲基、乙基或芐基。
6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑，其中R3和R4與它們連接的氮一起形成含氮C5_6脂族環(huán)。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑，其中Y1為CH2。
8.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑，其中Y2為CH2_CH2。
9.權(quán)利要求1限定的體內(nèi)成像劑，所述體內(nèi)成像劑為式Ia的體內(nèi)成像劑
10.權(quán)利要求9限定的體內(nèi)成像劑，其中R3a和R4a兩者均為乙基，或者R3a為甲基且R4a為芐基，或者與它們連接的氮一起形成氮雜環(huán)庚烷基環(huán)；鏟為氫、甲氧基或氟；Y2a 為 CH2-CH2 或 CH(CH3)-CH2 ；并且，η為2。
11.權(quán)利要求10限定的體內(nèi)成像劑，所述體內(nèi)成像劑為以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的體內(nèi)成像劑
12. 一種用于制備權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑的前體化合物，其中所述前體化合物為式II的化合物
13.權(quán)利要求12限定的前體化合物，其中R11為CV3亞烷基-LG，其中LG為選自甲磺酸基、甲苯磺酸基和三氟甲磺酸基的離去基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13限定的前體化合物，所述前體化合物為式IIa的化合物
15.權(quán)利要求12限定的前體化合物，其中R12為三甲基錫。
16.權(quán)利要求12限定的前體化合物，所述前體化合物為式IIb的化合物
17.一種用于制備權(quán)利要求16限定的式IIb的前體化合物的方法，其中所述方法包括
18.一種用于制備權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑的方法，所述方法包括(i)提供權(quán)利要求12至16中任一項(xiàng)的前體化合物； ( )提供權(quán)利要求1或2限定的適合的所述放射性同位素源； (iii)使步驟⑴的前體化合物與步驟(ii)的放射性同位素反應(yīng)，以得到所述體內(nèi)成像劑。
19.權(quán)利要求18限定的方法，所述方法是自動的。
20.一種用于進(jìn)行權(quán)利要求18限定的方法的試劑盒，所述試劑盒包含權(quán)利要求12至 16中任一項(xiàng)限定的前體。
21.一種用于進(jìn)行權(quán)利要求19限定的方法的盒子，所述盒子包括 (i)含有權(quán)利要求12至16中任一項(xiàng)限定的前體化合物的容器；和，( )用權(quán)利要求1或2限定的適用于體內(nèi)成像的適合的放射性同位素源洗脫步驟⑴ 的容器的裝置。
22.權(quán)利要求21限定的盒子，所述盒子另外包含(iii)用于去除過量放射性同位素的離子交換柱體；和任選的(iv)在前體化合物包含一個或多個保護(hù)基時，用于使所得放射性標(biāo)記產(chǎn)物去保護(hù)以生成本文限定的體內(nèi)成像劑的柱體。
23.一種放射性藥物組合物，所述放射性藥物組合物包含權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑與適用于哺乳動物給藥形式的生物相容性載體。
24.一種用于測定受試者PBR表達(dá)的分布和/或程度的體內(nèi)成像方法，所述方法包括 (i)給予所述受試者權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑；( )使所述體內(nèi)成像劑結(jié)合到所述受試者中的PBR ；(iii)通過體內(nèi)成像程序檢測所述體內(nèi)成像劑的放射性同位素發(fā)射的信號；(iv)產(chǎn)生表示所述信號的位置和/或量的圖像；并且，(ν)測定所述受試者中PBR表達(dá)的分布和程度，其中所述表達(dá)直接與所述體內(nèi)成像劑發(fā)射的所述信號相關(guān)。
25.權(quán)利要求對限定的體內(nèi)成像方法，所述體內(nèi)成像方法在所述受試者的治療方案過程期間重復(fù)進(jìn)行，所述方案包括給予藥物以抗擊PBR疾病。
26.—種診斷其中PBR上調(diào)的疾病的方法，所述方法包括權(quán)利要求M限定的體內(nèi)成像方法以及將PBR表達(dá)的分布和程度歸于具體臨床圖像的另外的步驟(vi)。
27.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑，所述體內(nèi)成像劑用于權(quán)利要求沈限定的診斷方法。
28.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)限定的體內(nèi)成像劑，所述體內(nèi)成像劑用于制造權(quán)利要求 21限定的放射性藥物組合物，所述放射性藥物組合物用于權(quán)利要求沈限定的診斷方法。
全文摘要
本發(fā)明提供基于吲哚的體內(nèi)成像劑，所述成像劑以高親合性結(jié)合到PBR，在給藥后具有良好的腦攝入，并且良好地選擇性結(jié)合到PBR。本發(fā)明還包括可用于合成本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的前體化合物、以及包括用所述前體化合物合成所述體內(nèi)成像劑的方法和進(jìn)行所述方法的試劑盒。本發(fā)明還提供用于自動合成體內(nèi)成像劑的盒子。本發(fā)明的其它方面包括含有本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的放射性藥物組合物和使用所述體內(nèi)成像劑的方法。
文檔編號A61K51/04GK102448933SQ201080023868
公開日2012年5月9日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者A·尤恩, B·善, D·奧希亞, H·J·沃茲沃思, J·M·帕斯摩爾, W·J·特里格 申請人:通用電氣健康護(hù)理有限公司