專利名稱：用于腸道制劑的組合物及其使用方法
用于腸道制劑的組合物及其使用方法相關(guān)申請本申請要求2009年3月27日提交的美國臨時申請?zhí)?1/164，381的權(quán)益，其全部內(nèi)容通過參考明確地結(jié)合于本文。
背景技術(shù)：
在避免與高容量胃腸道清潔制劑相關(guān)的問題的嘗試中，已經(jīng)上市了包含磷酸鹽的較小容量的水性制劑。磷酸鹽溶液產(chǎn)生滲透效應(yīng)，引起大量的水引流向腸，由此促進腸排空。盡管較低容量或多或少地偏好這些磷酸鈉制劑，但是不良的副作用，諸如惡心、嘔吐(主要為令人不快的味覺的結(jié)果)、腹脹、腹痛和頭暈，與聚乙二醇-電解質(zhì)灌洗(Kolts 等(1993) Am. J. Gastroenterol. 88 :1218-1223)相比，具有類似的發(fā)生頻率。已經(jīng)配制含磷酸鹽的口服片劑(參見美國專利號5，616，346和6，162，464)以增加預(yù)備的依從性 (preparatory compliance)，減少容量不適性和增加患者耐受性?？诜瑒┲苿╋@著降低胃腸道不良事件，諸如惡心、嘔吐和腹脹的發(fā)生率(Rex等000 Aliment Pharmacol. Ther. 16 :937-944)。此外，這些片劑制劑顯著被患者更好地接受并為患者所優(yōu)選。存在對于選擇由于不良的副作用而不應(yīng)該服用某些灌腸通便劑(colonic purgative)組合物的患者的方法的需求。發(fā)明簡述依據(jù)一個方面，本文陳述的是清潔(cleansing)患者GI道的方法，該方法包括用約2L的水溶液給予患者約48mg的磷酸鈉，所述患者最近未進行指示由于過量磷酸鹽所致腎損傷的腎活組織檢查。依據(jù)一個方面，本文陳述清潔患者GI道的方法，該方法包括確定患者是否是適用磷酸鈉GI清潔劑的候選者；向患者提供約48mg的磷酸鈉；和教患者用2L的水溶液攝入磷酸鈉。依據(jù)一個實施方案，確定包括腎的活組織檢查，其中如果活組織檢查顯示由于大過量的磷酸鹽引起的腎損傷，則該患者不是適用磷酸鈉GI清潔劑的候選者。依據(jù)一個方面，本文陳述的是確定患者是否是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者的方法，該方法包括確定患者腎中的磷酸鹽水平；其中腎中的磷酸鹽水平正常表示該患者是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者。依據(jù)一個實施方案，實施活組織檢查以從患者獲得腎的樣本。在一個實施方案中，所述方法還包括用約2L的水溶液給予確定為候選者的患者約48mg的磷酸鈉。依據(jù)一個方面，本文陳述的是確定患者是否是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者的方法，該方法包括確定患者是否具有正常的腎功能；其中正常的腎功能表示該患者是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者。依據(jù)一個實施方案，正常的腎功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分鐘為特征。在一個實施方案中，所述方法還包括用約2L的水溶液給予確定為候選者的患者約48mg的磷酸鈉。
依據(jù)一個方面，本文陳述的是確定患者是否是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者的方法，該方法包括通過以下一項或更多項確定患者是否是用于以磷酸鈉通便劑清潔的候選者確定年齡、確定腎功能或確定腎的磷酸鹽水平；和用約2L的水溶液給予確定為候選者的患者約48mg的磷酸鈉。依據(jù)一個實施方案，如果確定患者的年齡大，則他們不是候選者。依據(jù)一個實施方案，確定腎的磷酸鹽水平異常，則他們不是候選者。依據(jù)一個實施方案，如果患者腎功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分鐘為特征，則他們是候選者。下文公開本發(fā)明的其它實施方案。發(fā)明詳述應(yīng)該理解的是，以前概述的和以下詳述的兩者內(nèi)容均為示例性的并且僅為說明性的，而并不對如要求保護的本發(fā)明加以限制。在本申請中，除非另有明確所指，單數(shù)的應(yīng)用包括復(fù)數(shù)。在本申請中，除非另有所指，“或”的應(yīng)用意指“和/或”。而且，術(shù)語“包含”以及其它形式，諸如“包括”和“含有”的應(yīng)用，不受限制。同樣，除非另有明確所指，術(shù)語，諸如 “成分”或“組分”包括成分和組分兩者，它們包含一個單位以及包含不止一個亞單位的成分和組分。再有，術(shù)語“部分”的應(yīng)用可包括部分中的一部分(part of a moiety)或整個部分(entire moiety)。本文應(yīng)用的段落標題只是為了文章組織的目的而并不解釋為對所描述的主題實質(zhì)(subject matter)的限制。在本申請中引用的所有文獻或文獻的部分，包括但不限于專禾U、專利申請、文章、書籍和論文，在此通過任何目的的全文引用明確結(jié)合于本文。與一個或多個另外的治療劑“聯(lián)合”給藥包括同時(并行)和以任何順序序貫給藥。如將易于為本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，將要給藥的有用的體內(nèi)劑量和具體的給藥模式，將依被治療者的年齡、體重和哺乳動物的種屬、所用的具體化合物和所用的這些化合物的特殊用途不同而異。有效劑量水平，即必需達到所需結(jié)果的劑量水平的確定，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī)藥理學(xué)方法實現(xiàn)。典型地，產(chǎn)品的人臨床應(yīng)用從較低劑量水平開始，隨著劑量水平增加，直至達到想要的效應(yīng)。如在本文使用的，除非另有明確所指，在測量中“增加”或“減少”通常是與基線值比較。例如，在正在接受治療的患者的住院治療時間上的增加，可與未接受這樣治療的患者的住院治療時間的基線值比較。在某些情況下，在測量中增加或減少可基于使用該術(shù)語的上下文進行評價。如在本文使用的“載體”包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或穩(wěn)定劑，它們對正暴露于所用的劑量和濃度的細胞或哺乳動物無毒。通常生理學(xué)上可接受的載體是水性PH緩沖液。生理學(xué)上可接受的載體的實例包括緩沖劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(小于約10個殘基)多肽；蛋白質(zhì)，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天門冬酰胺、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合齊U，諸如EDTA ；糖醇，諸如甘露醇或山梨醇；成鹽-反離子，諸如鈉；和/或非離子型表面活性劑，諸如TWEEN、聚乙二醇(PEG)。
術(shù)語“有效量”包括在以劑量和必需的時間段以達到所需結(jié)果的有效的量，如，在病人或患者中足以清潔GI道的磷酸鈉的量。例如，有效量是用約2L水溶液的約48mg磷酸鈉?？烧{(diào)整劑量方案以提供最佳反應(yīng)。有效量也是治療上的有益作用超過GI特異性抗生素的任何毒性或有害作用(如，副作用)的量。任何可溶性或可溶性且非可發(fā)酵的粘合劑，可用于磷酸鈉GI清潔劑制劑中。然而，可發(fā)酵的粘合劑，如任何其它的可發(fā)酵的成分一樣，應(yīng)該僅用于在結(jié)腸中將不產(chǎn)生活性 (spark)的實施方案中?？捎糜诒景l(fā)明的制劑的可溶性、非可發(fā)酵的粘合劑包括，但不限于聚乙二醇(PEG)。申請人公開含可溶性、非可發(fā)酵的粘合劑PEG的通便劑組合物，在用于腸道制劑后，留下少量或不留殘余物，因此提高結(jié)腸的顯影性。PEG由結(jié)構(gòu)式H0CH2(CH20CH2) mCH20H表示，其中m代表氧化乙烯(oxyethylene)基團的平均數(shù)。任何PEG聚合物可用在本文構(gòu)思的組合物中。在一個實施方案中，于室溫(即， 25°C)下，PEG聚合物是固體和/或于室溫下在水中是可溶的(或易與水混溶)。在一個實施方案中，PEG聚合物的平均分子量為至少200、至少400、至少600、至少1，000、至少1540、 至少3000、至少4，000或至少8，000。在一個實施方案中，PEG聚合物的平均分子量從7，000 至 9，000?？扇苄院?或非-可發(fā)酵性粘合劑的量可依據(jù)固體劑型需要的特征而變化，且可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員決定。在一個實施方案中，PEG粘合劑含量以重量計為5-20%，在另一個實施方案中為7. 5-15%和在再一個實施方案中為10%。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物不含不溶性粘合劑或僅含不妨礙結(jié)腸的顯影性的水平的不溶性粘合劑。多種通便劑為商業(yè)上可獲得的，且任何可獲得的形式的材料可被用于實施本發(fā)明?？捎糜诒景l(fā)明的通便劑包括，但不限于非-滲透性的、滲透性的和體積成形 (bulk-forming)通便劑。本發(fā)明可含一種通便劑，可使用相同種類目錄下的不止一種通便劑或不同種類目錄下的不止一種通便劑。許多通便劑可具有一種以上的作用或功能，或可被歸為不止一個類別中。這樣的分類僅為描述性的，而并不意欲限制具體通便劑的任何應(yīng)用。在一個實施方案中，至少一種滲透性通便劑用于本發(fā)明的制劑中。滲透性通便劑通過增加腸內(nèi)滲透壓起作用，因此促進腸內(nèi)流體的潴留?？杉{入本組合物中的滲透性通便劑包括鹽，例如，檸檬酸鎂、氯化鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、酒石酸鎂、磷酸鈉、酒石酸鈉、硫酸鈉、酒石酸鉀、氧化鎂、硫酸鈉或其鹽。其它滲透性通便劑的實例包括丙三醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、醇糖類、L-糖類(如，L-葡萄糖)、聚乙二醇和乳果糖。在一個實施方案中，至少一種通便劑是磷酸鈉或其鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，至少一種通便劑是磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸三鈉。按照磷酸鈉GI清潔劑制劑的鹽可以多種形式，例如無水的或水合的形式應(yīng)用。還構(gòu)思了鹽的形式的變化可增加或減少其分子量?？紤]到分子量的任何變化，通便劑制劑的組分和/或通便劑鹽的量可依據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的知識進行調(diào)整。在一個實施方案中，磷酸二氫鈉以一水合物的形式應(yīng)用。在本發(fā)明的另一個實施方案中，磷酸氫二鈉以無水形式應(yīng)用。在一個實施方案中，本發(fā)明制劑包含至少一種非-滲透性通便劑。非-滲透性通便劑包括刺激胃腸道運動的促胃腸動力性瀉藥(prokinetic laxatives)，以及通過直接刺激結(jié)腸粘膜的神經(jīng)末梢起作用的刺激性瀉藥。潤滑型瀉藥和粘膜保護劑也可用于本發(fā)明中?？捎糜诒景l(fā)明中的非-滲透性通便劑的實例包括，但不限于礦物油、蘆薈油、比沙可啶、匹可硫酸鈉、鼠李蒽酚、鼠李、蓖麻油、丹蒽醌、去氫膽酸、酚酞、番瀉苷、多庫酯、擬膽堿藥(bethanachol)、秋水仙堿、米索前列醇、西沙必利、諾西沙必利、石蠟、大黃酸(rhein)和替加色羅。在一個實施方案中，灌腸通便劑組合物含至少一種滲透性通便劑和至少一種非-滲透性通便劑。除了至少一種滲透性通便劑和/或至少一種非-滲透性通便劑外，本發(fā)明的結(jié)腸型通便劑制劑也可包含至少一種體積成形通便劑。體積成形通便劑引起流體的潴留和糞塊的增加，導(dǎo)致蠕動的刺激。體積成形瀉藥可包括多種天然和半合成多糖、纖維素衍生物或在水中溶解或溶脹的其它物質(zhì)，以形成潤滑劑凝膠或粘性溶液，以起維持糞便柔軟和水合的作用?？捎糜诒景l(fā)明中的體積成形通便劑的實例包括，但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、麥麩、車前草(psyllium)、蘋婆屬(sterculia)和車前子皮(testa ispaghula)。其它的任選成分其它的任選組分可包括在本發(fā)明的制劑中，以例如在制劑加工過程中增強固體劑型的特性、維持活性成分粒子的完整性和/或增強制劑的安全性?？蓪⑷魏瘟硗獾慕M分與本發(fā)明制劑中的其它成分，特別是活性成分兼容，并且可對制劑的摩爾滲透壓濃度不產(chǎn)生不良影響?？捎糜诒景l(fā)明制劑的另外的任選組分包括，例如，包衣料、稀釋劑、粘合劑、助流劑、滑潤劑、著色劑、崩解劑、調(diào)味劑、甜味劑、聚合物或蠟。滑潤劑，例如，可包含在本發(fā)明的制劑中。這樣的滑潤劑包括，但不限于硬脂酸鎂、 硬脂酸鉀、滑石粉、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉和石蠟。在一個實施方案中，灌腸通便劑制劑還包含硬脂酸鎂?；瑵檮┢鹗构腆w劑型的制備便利的作用。另外的適宜的成分也包括，但不限于載體，諸如檸檬酸鈉和磷酸氫二鈣；填充劑或增量劑，諸如硬脂酸鹽、硅土、石膏、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、滑石粉和硅酸；粘合齊U，諸如羥丙基甲基纖維素、羥甲基-纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；濕潤劑，諸如丙三醇；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯和木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽、膠體二氧化硅、羥基乙酸淀粉鈉、交聚維酮(crospovidone)和碳酸鈉；溶液緩聚齊IJ，諸如石蠟；吸收加速劑，諸如季銨化合物；潤濕劑，諸如十六醇和丙三醇的單硬脂酸酯； 吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土 ；穩(wěn)定劑，諸如反丁烯二酸；著色劑；緩沖劑；分散劑；防腐劑； 有機酸；和有機堿。在一個實施方案中，本發(fā)明制劑中另外的組分可發(fā)揮維持患者中電解質(zhì)平衡的功能。例如，本發(fā)明的制劑還可包含鈣、磷酸鹽、鉀、鎂、其它陰離子或其鹽，其通?？稍诟篂a液中丟失。也可任選將酸性或堿性化合物加至組合物中以調(diào)節(jié)化合物的pH或改變其崩解特性?？砂诒景l(fā)明制劑中的酸性或堿性化合物包括，但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、 碳酸鈣、氫氧化鎂、氫氧化鉀、碳酸鎂和氫氧化鋁。給出前述的成分僅作為實例而并不意味著包括所有可能的選擇。此外，許多可具有不止一種作用或功能或被歸類為不止一個組別。這樣的分類僅為描述性的，而并不意欲限制具體組分的任何應(yīng)用。為了使固體劑型制劑最優(yōu)化，可依據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的知識調(diào)節(jié)本發(fā)明的灌腸通便劑制劑的組分和量。不是所有組分都是必需的，但是所提供的僅為了闡述目的。例如，可不必需具有兩種截然不同的通便劑，并且也可不必需具有滑潤劑，諸如硬脂酸鎂。如在本文使用的，GI清潔劑包括通便劑和便秘解除劑，其也被稱為口服瀉藥溶液劑(如，瀉藥制劑)、結(jié)腸清潔組合物、腸灌洗劑(irrigation)、灌腸劑、直腸脈沖灌洗劑 (rectal pulsed irrigation)和腸道制劑。如在本文使用的，指的是從腸中清除固體物 (如，糞便)的化合物或組合物。GI清潔劑和其它刺激組合物的聯(lián)合可為有用的，例如，采用刺激性瀉藥(如，比沙可啶)與滲透性瀉藥聯(lián)合。GI清潔劑可為一個或多個的磷酸鈉基組合物或與以下進一步描述的PEG基組合物聯(lián)合的磷酸鈉組合物。依據(jù)本文描述的方法， GI清潔劑也可為以下描述的清潔劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知有效的其它清潔劑的聯(lián)合。示范性的刺激性瀉藥包括，例如，蘆薈油，250_1000mg ；比沙可啶，約5_80mg ；鼠李蒽酚，30至360mg ；鼠李芳香液提取物，2-2細1 ；美鼠李皮，300_4000mg ；美鼠李(Cascada sagrada)提取物，300至2000mg ；美鼠李液提取物，0. 5至5ml.；蓖麻油，15-MOml.；丹蒽酉昆，75-300mg ；去氫膽酸，250-2000mg ；酚酞，30_1000mg ；番瀉苷A和B，12-200mg ；和匹可硫酸鹽，l-100mg。當然，在必需時，可用較大或較小劑量，以在不到約12小時之內(nèi)產(chǎn)生腸運動，同時避免不必要的不適。比沙可啶是刺激性瀉藥，不需要處方即可獲得，用于治療便秘。比沙可啶可以片齊U、栓劑和以預(yù)混的灌腸劑制劑獲得。比沙可啶灌腸劑通常在約20分鐘后有效產(chǎn)生腸運動，栓劑通常在約一個小時后產(chǎn)生腸運動，而片劑的口服給藥通常在約3至6小時后導(dǎo)致腸運動。聚乙二醇(PEG)基溶液劑3350已經(jīng)被單獨用作藥物，通過改善腸運動性、糞便形成或兩者以治療便秘，并且包括，例如聚乙二醇(PEG)、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、抗壞血酸； 或PEG、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、抗壞血酸和抗壞血酸鈉；或PEG 3350、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、抗壞血酸和抗壞血酸鈉。在一個實施方案中，提供PEG通便劑，其作為包含100克聚乙二醇(PEG) 3350,7. 5克硫酸鈉、2. 691克氯化鈉和1. 015克氯化鉀的兩袋A ；和包含4. 7 克抗壞血酸和5. 9克抗壞血酸鈉的兩袋B。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知如何給予這樣的組合物以產(chǎn)生清潔。在某些實施方案中，用于本文的方法中的磷酸鈉GI清潔劑包含32或40片片劑， 所述片劑包含磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、PEG 8000和硬脂酸鎂。另一個實例包含磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、微晶纖維素、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。其它有用的GI清潔劑包括，例如， FleetPhospho-sodaEZ-PrepTM ；miraLAX ；(bulk producing) Μ ^Μ ； 5-羥色胺激動劑；高滲劑；GoLytely ；GlycoLax ；CoLyte ；或NuLytely。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道如何給予各種這些組合物。在本文描述的方法和制劑(如，試劑盒)中有用的其它GI清潔劑包括，例如，那些由Rmltran等(W087/00754)描述的GI清潔劑，包括減少的硫酸鈉溶液(RSS)。該溶液不包含硫酸鈉，但是取而代之的是具有相對高濃度的聚乙二醇(75至300g/l)。在W087/007M 中公開的溶液包含PEG 3350(120g/l)、碳酸氫鈉(1.68g/l)、氯化鉀(0.7 /!)和氯化鈉 (1.46g/l)，并且其也是以4升的量給藥。另一個示例性溶液由Braintree LaboratoriesInc (Braintree.，Mass. , U. S. Α.)以 NuLYTELY 名(最初的名也叫 GoLYTELY-RSS)上市。 NuLYTELY組合物包含PEG 3350(105g/l)、碳酸氫鈉(1. 43g/l)、氯化鉀(0. 37g/l)和氯化鈉
0.80g/l)，并且其以干粉形式提供，配制成最高至4升。WO 89/05659 (Borody)描述在本文描述的方法和制劑中有用的又一種示例性GI清潔劑。此為直立體位的(orthostatic)灌洗溶液，其包含聚乙二醇、電解質(zhì)和從0.25至50g/l的抗壞血酸(維生素C)或其鹽?？箟难峄蚱潲}的存在據(jù)說降低溶液所需體積至3升或更少。同時約3g的抗壞血酸可在腸中被吸收(Hornig, D.等，Int. J. Vit. Nutr. Res.，1980，50，309)。任何更多的抗壞血酸在 WO 89/05659中報告以對腹瀉和抑制細菌產(chǎn)氣以及細菌繁殖起作用。據(jù)說抗壞血酸也有利于灌洗溶液的攝入，因為其舒適的酸性口味掩蓋了咸味的聚乙二醇溶液的通常的惡心味道。在本文描述的方法和制劑有用的其它GI清潔劑包括，例如，F(xiàn)leet Phospho-soda EZ-PrepTM 腸清潔系統(tǒng)，其含有1.兩瓶 Fleet Phospho-soda .⑧ 口服鹽水瀉藥(Oral Saline Laxative、未經(jīng)調(diào)味的-劑量1，45mL(1. 5fl. oz.)和劑量 2，30mL(l. Ofl. oz.)。凈容量 75mU2. 5f 1. oz.)?；钚猿煞置?15mL 含 7. 2g 磷酸二氫鈉一水合物和2. 7g磷酸氫二鈉七水合物；2.兩份檸檬水調(diào)味劑包裝袋(Lemonade Flavor Packets)，每份包裝袋凈容量 0· 07oz.；和 3. —個 12fl.oz.混合杯。Fleet Phospho-soda 組合物包含，例如，15mL的未經(jīng)調(diào)味的Fleet Phospho-soda 口服鹽水瀉藥，其含7. 2g磷酸二氫鈉一水合物的和2. 7g磷酸氫二鈉七水合物，呈現(xiàn)穩(wěn)定的水溶液。每 1.5fl.oz.瓶 05mL)的 Fleet Phospho-soda 口服鹽水瀉藥含 5004mg 鈉。每
1.Ofl. oz.瓶(30mL)的 Fleet Phospho-soda 口服鹽水瀉藥含 3336mg 鈉。Fleet Phospho-soda. 口服鹽水瀉藥無糖。元素和電解質(zhì)含量mEq磷酸根(PO4)每15mL_186. 75 ； mEq 鈉(Na)每 15mL_72. 30 ；mg 鈉(Na)每 15mL_1668 ；mmole 磷(P)每 15mL_62. 25。OsmoPrep,另一個有用的GI清潔劑，包含48克磷酸鈉(32片劑)，引起腹瀉，其有效清潔全部結(jié)腸。每次給藥具有大約1至3小時的通便效應(yīng)。認為其作用的主要模式是通過鈉的滲透效應(yīng)，引起大量的水被吸進結(jié)腸，促進排泄。每片Osmoft^p片劑含1. 102克磷酸二氫鈉一水合物，USP和0. 398克無水磷酸氫二鈉，USP，每片總共1. 5克磷酸鈉。惰性成分包括聚乙二醇8000，NF;和硬脂酸鎂，NF。Osmoft·印是無麩質(zhì)的(gluten-free)。用于成年患者結(jié)腸清潔的0SmOft~ep片劑的推薦劑量是32片(48克磷酸鈉)，在以下方式中用總共 2夸脫的澄清液體口服在結(jié)腸鏡檢查術(shù)之前的晚上每15分鐘用8盎司的澄清液體服用 4片0SmOft~ep片劑，總共20片劑。在結(jié)腸鏡檢查術(shù)的當天在結(jié)腸鏡檢查術(shù)前3-5小時開始，每15分鐘用8盎司的澄清液體服用4片Osmoft^p片劑，總共12片劑。應(yīng)該勸告患者采用推薦的液體療法(fluid regimen)的重要性。推薦勸告接受Osmoft·印的患者在應(yīng)用 Osmoft·印之前、期間和之后充分水合。在以前給藥的七天內(nèi)患者不應(yīng)該使用Osmoft·印用于結(jié)腸清潔。不需要另外的灌腸劑或瀉藥，且應(yīng)該勸告患者不要服用另外的藥物，尤其是那些含磷酸鈉的藥物。Visicol (磷酸二氫鈉一水合物，USP和無水磷酸氫二鈉，USP)是用于在結(jié)腸鏡檢查之前清潔結(jié)腸的通便劑。Visicol 片劑是白色至灰白色壓制片劑，在每一面的上表面的印有花押字(monogram) “I”而下表面平坦。每一片劑含1. 102克磷酸二氫鈉一水合物， USP和0. 398克無水磷酸氫二鈉，USP,每個片劑總共含1. 5克磷酸鈉。惰性成分包括微晶纖維素(MCC)，NF ；硬脂酸鎂，NF ；和膠體二氧化硅，NF。Visicol 為無麩質(zhì)的。Visicol 片劑，兩個30克(完整治療方案含總共60克的磷酸鈉)劑量大約相隔十二小時服用，引起腹瀉，其有效清潔全部結(jié)腸。每次給藥具有大約1至3小時的通便效應(yīng)。認為其作用的主要模式是通過鈉的滲透作用，引起大量的水被吸進結(jié)腸，促進結(jié)腸排泄。對于成年患者，結(jié)腸清潔的Visicol 片劑的推薦劑量是40片(60克磷酸鈉)，在以下方式中用總共3. 6夸脫的澄清液體口服在結(jié)腸鏡檢查術(shù)之前的晚上每15分鐘用8盎司的澄清液體服用3片Visicol 片劑(最后的劑量將為2片Visicol 片劑)，總共20片劑。在結(jié)腸鏡檢查術(shù)的當天在結(jié)腸鏡檢查術(shù)前3-5小時開始，每15分鐘用8盎司的澄清液體服用3片Visicol 片劑(最后的劑量將為2片Visicol 片劑)，總共20片劑。推薦勸告接受Visicol 的患者在應(yīng)用Visicol 之前、期間和之后充分水合。在以前給藥的七天內(nèi)患者不應(yīng)該使用Visico 。 不需要另外的灌腸劑或瀉藥，且應(yīng)該勸告患者不要服用另外的藥物，尤其是那些含磷酸鈉的藥物。其它示例性GI清潔劑包括在表1和2中詳述的那些GI清潔劑表1
權(quán)利要求
1.一種清潔患者GI道的方法，該方法包括用約2L的水溶液給予患者約48mg的磷酸鈉，所述患者最近沒有進行指示由于過量磷酸鹽所致腎損傷的腎活組織檢查。
2.一種清潔患者GI道的方法，該方法包括確定患者是否是適用磷酸鈉GI清潔劑的候選者；向患者提供約48mg的磷酸鈉；和指示患者用2L的水溶液攝取磷酸鈉。
3.權(quán)利要求2的方法，其中的確定包括腎的活組織檢查，其中如果活組織檢查顯示由于大過量的磷酸鹽而造成對腎的損傷，則該患者不是適用磷酸鈉GI清潔劑的候選者。
4.確定患者是否是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者的方法，該方法包括確定患者腎中的磷酸鹽水平；其中腎中的磷酸鹽的正常水平表示患者是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者。
5.權(quán)利要求4的方法，其中實施活組織檢查以從患者獲得腎的樣本。
6.權(quán)利要求4的方法，該方法還包括用約2L的水溶液給予確定為候選者的患者約 48mg的磷酸鈉。
7.確定患者是否是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者的方法，該方法包括確定患者是否具有正常的腎功能；其中正常的腎功能表示患者是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者。
8.權(quán)利要求7的方法，其中正常的腎功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分鐘為特征。
9.權(quán)利要求8的方法，其中該方法還包括用約2L的水溶液給予確定為候選者的患者約 48mg的磷酸鈉。
10.確定患者是否是適用以磷酸鈉清潔GI道的候選者的方法，該方法包括通過以下一項或多項確定患者是否是適用以磷酸鈉通便劑清潔GI道的候選者確定年齡、確定腎功能或確定腎的磷酸鹽水平；和用約2L的水溶液給予確定為候選者的患者約48mg的磷酸鈉。
11.權(quán)利要求10的方法，其中如果確定患者年齡大，則他們不是候選者。
12.權(quán)利要求10的方法，其中確定腎的磷酸鹽水平異常，則他們不是候選者。
13.權(quán)利要求10的方法，如果患者的腎功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分鐘為特征，則他們是候選者。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于胃腸道清潔的制劑和試劑盒及其治療方法。在一個實施方案中，本發(fā)明公開評價候選者的腎功能，以確定患者是否應(yīng)該用在2L水溶液的磷酸鈉治療，包括肌酐清除率和磷酸鹽水平。
文檔編號A61K33/42GK102481316SQ201080023793
公開日2012年5月30日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者S·帕頓 申請人:薩利克斯藥品有限公司