專利名稱：用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙的新型醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及BECl鉀通道抑制劑在作為預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙的醫(yī)藥組合物方面的新的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
所謂“注意缺陷/多動障礙”是指以7歲以前觀察到的注意力不集中(不能集中精力，常常遺落東西)、多動性(不安定，不能靜止不動)、沖動性(突然地進(jìn)行所想到的行動，而不能按順序地進(jìn)行)這三者為中心癥狀的發(fā)育障礙(American Psychiatric Association :Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th ed. ,Text Revision :DSM-IV-TR. American Psychiatric Association，Washington，D.C.，2000)。在這些核心癥狀中，多動性往往在11歲左右減輕，沖動性往往在13歲左右減輕，然而注意力不集中的癥狀即使到成年仍長期持續(xù)的情況也不在少數(shù)。據(jù)近年來的調(diào)查可見，癥狀在青春期中約 70%的患者仍會持續(xù)(Barkley,R. A. ,Fischer,Μ.，Edelbrock，C. S.和 Smallish, L.，J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 29 :546_557，1990)，而在成年期中約 50 % 的患者會持續(xù)(Barkley，R. Α.，F(xiàn)ischer, Μ.，Smallish, L.和 Fletcher，K.，J. Abnorm. Psychol. Ill :279-89，2002.)。在癥狀的表現(xiàn)方面存在顯著的個體差異，大體上分為混合型(注意力不集中、多動性、沖動性這三種癥狀均有表現(xiàn))、以注意力不集中為主要表現(xiàn)癥狀型、以多動性·沖動性為主要表現(xiàn)癥狀型。據(jù)美國國家心理衛(wèi)生研究院(NationalInstitutes for Mental Health (NIMH)) 披露，注意缺陷/多動障礙已成為兒童最常見的精神疾病之一。在美國約400萬兒童被診斷患有注意缺陷/多動障礙。學(xué)齡兒童患病率據(jù)說為3%-7% (American Psychiatric Association :Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th ed. ,Text Revision :DSM-IV_TR. American Psychiatric Association, Washington, D. C. ,2000),這絕不是一個小的比例?；加羞@種疾病的兒童在包括與家庭、學(xué)校、朋友的關(guān)系在內(nèi)的各種狀況中都表現(xiàn)出功能障礙。如果不進(jìn)行治療，則不利影響會在從兒童期到成年期長期地出現(xiàn)。多動性一般會隨著成長而有所改善，因此以前認(rèn)為，注意缺陷/多動障礙是兒童所特有的疾病；但是近年來，這種認(rèn)識已被改變，目前已經(jīng)證實成人中也存在注意缺陷/多動障礙。Clarke，S.等將學(xué)齡期的患病率假設(shè)為3%至10%，并且根據(jù)WeiSS，M.等人發(fā)表的其中披露了學(xué)齡期的患病率中的30%至50%會保持到成人的文獻(xiàn)(WeiSS，M. ,Murray,C.， Can. Med. Assoc. J.，168 :715_722，2003)，示出了成人人口的1 %至5%具有注意缺陷/多動障礙的癥狀(Clarke, S.，Heussler, H.，Kohn, M. R.，Intern. Med. J. 35 :721_725，2005)，注意缺陷/多動障礙已不再被稱為兒童特有的疾病。在注意缺陷/多動障礙的治療中，主要采用藥物療法、心理社會療法。藥物療法在控制癥狀方面有非常大的效果，而且本人的行動和思考、學(xué)習(xí)能力、人際關(guān)系出現(xiàn)實質(zhì)的變化。治療藥物中，作為中樞神經(jīng)興奮劑的哌甲酯成為首選藥物。作為哌甲酯能夠發(fā)揮效果的癥狀，可以舉出多動、注意力難以集中、沖動性、不安感等。一方面，據(jù)說哌甲酯能夠緩解注意缺陷/多動障礙兒童的70%至80%的癥狀(非專利文獻(xiàn)1)；另一方面，由于其為中樞神經(jīng)興奮劑這種特性，所以有被濫用的危險性。因此，哌甲酯在美國被歸類為顯示出高濫用可能性藥物的目錄II的列管藥物。此外，在精神藥物公約(Convention on Psychotropic Substances)中，哌甲酯也為目錄II的藥物，在日本也將其作為第一類精神藥物而對其使用有嚴(yán)格的限制。鉀通道是存在于細(xì)胞的質(zhì)膜中并使鉀離子選擇性通過的蛋白質(zhì)，據(jù)認(rèn)為在細(xì)胞的膜電位控制方面起著重要作用。特別是，在神經(jīng)·肌肉細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)動作電位的頻度和持續(xù)性等，有助于中樞 末梢神經(jīng)的傳導(dǎo)機制、心臟起搏、肌肉收縮等。此外，鉀通道還顯示出與激素分泌、細(xì)胞容量調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖等有關(guān)系。 如果根據(jù)通道的開閉機制分類的話，至今己鑒別出電位依賴性鉀通道、內(nèi)向整流型鉀通道、鈣依賴性鉀通道、受體偶聯(lián)型鉀通道等。其中，電位依賴性鉀通道具有在膜電位去極化時開啟的特點。通常，鉀離子以細(xì)胞外為約5mM、細(xì)胞內(nèi)為約150mM這樣的非平衡狀態(tài)存在。因此，當(dāng)電位依賴性鉀通道通過去極化而開啟時，鉀離子就從細(xì)胞內(nèi)流出至細(xì)胞外，結(jié)果引起膜電位的恢復(fù)(復(fù)極化)。因此，隨著電位依賴性通道的開啟，會引起神經(jīng) 肌肉細(xì)胞興奮性降低(Hille，B. (ed) Ionic Channels of Excited Membranes, Sinauer Associates, Sunderland,1992)。使電位依賴性通道的開啟發(fā)生改變的化合物通過調(diào)節(jié)神經(jīng)·肌肉細(xì)胞等的興奮性，可以調(diào)節(jié)各種生理現(xiàn)象，還可能成為各種疾病的治療藥。例如已知的是，在神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的A型電位依賴性鉀通道的抑制劑4-氨基吡啶會提高神經(jīng)的興奮性從而引起癲癇 (Yamaguchi, S.和 Rogawski，Μ. A.，Epilepsy Res. 11 :9_16，1992)。此外，在電位依賴性鉀通道方面，在心臟中發(fā)現(xiàn)的hERG鉀通道的抑制劑多非利特(Dofetilide)，由于其可控制心肌細(xì)胞的興奮性，從而被用作抗心律失常藥(Gwilt，Μ.，Arrowsmith, J. Ε.，Blackburn, K. J. , Burges, R. Α. , Cross, P. Ε. , Dalrymple, H. W.禾口 Higgins, Α. J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256 :318_324，1991)。專利文獻(xiàn)1的實施例1中的序列編號2所記載的鉀通道(以下稱為BECl或BECl 鉀通道)是只在腦中表達(dá)分布的電位依賴性鉀通道。在海馬或大腦皮質(zhì)中其表達(dá)特別顯著。海馬或大腦皮質(zhì)是與記憶·學(xué)習(xí)有很強關(guān)聯(lián)性的區(qū)域(Levitan，I. B.和Kaczmarek， L. K. The neuron :Cell and Molecular Biology,Oxford University Press,New York,NY, 1991)。由此，據(jù)認(rèn)為BECl鉀通道可能與記憶 學(xué)習(xí)有關(guān)。實際上，對于BECl通道在海馬、大腦皮質(zhì)中高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，已證明該小鼠在莫里斯型水迷宮學(xué)習(xí)試驗和被動回避學(xué)習(xí)試驗中，學(xué)習(xí)能力下降(專利文獻(xiàn)2)。由此，據(jù)認(rèn)為BECl鉀通道的抑制劑可增強記憶·學(xué)習(xí)能力，并認(rèn)為BECl鉀通道的抑制劑非常有希望作為癡呆癥的治療劑。迄今為止，已有許多鉀通道抑制劑的報道，但是已報道的抑制BECl鉀通道的化合物幾乎不存在。已知四乙基銨或奎尼丁能夠抑制多種鉀通道，但是它們都不抑制BECl鉀通道，僅報導(dǎo)了 2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物抑制BECl鉀通道(專利文獻(xiàn)3)。在該報告中，關(guān)于由2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物形成的BECl通道抑制劑，記載了與學(xué)習(xí)障礙有關(guān)的試驗成績，并記載了該BECl通道抑制劑可用作癡呆癥藥物治療劑。另一方面，關(guān)于該BECl通道抑制劑對注意缺陷/多動障礙顯示出有效性的啟示，至今尚未見報道?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 美國專利第6326168號
專利文獻(xiàn)2 美國專利第7094948號專利文獻(xiàn)3 美國專利第7375222號非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn) 1 :Kutcher, S.，Aman, M.，Brooks, S. J.，Buitelaar, J. ，van Daalen, Ε. , Fegert, J. , Findling, R. L. , Fisman, S. , Greenhill, L. L. , Huss, Μ. , Kusumakar, V., Pine, D.，Taylor, Ε.禾口 Tyano，S.，Eur. Neuropsychopharmacol.，14 11—28，200
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的課題是提供一種注意缺陷/多動障礙治療劑，其具有與現(xiàn)有的中樞興奮藥物不同的新的作用機制。解決課題的手段本發(fā)明人為了完成上述課題而基于獨立的想法進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)BECl鉀通道抑制劑顯示出顯著的注意缺陷/多動障礙治療效果，并完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于提供用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙的醫(yī)藥組合物， 其含有1)BEC1鉀通道抑制劑或其可藥用鹽、以及2)可藥用載體。本發(fā)明的另一目的是提供注意缺陷/多動障礙的預(yù)防劑和/或治療劑，其含有 BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽作為有效成分。本發(fā)明的又一目的是提供用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙的BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽。本發(fā)明的又一目的是提供BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽在制造用于治療注意缺陷/多動障礙的藥物方面的用途。本發(fā)明的又一目的是提供治療注意缺陷/多動障礙的方法，包括向患者施用有效量的BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽。本發(fā)明的又一目的是提供制造用于治療注意缺陷/多動障礙的醫(yī)藥組合物的方法，包括將BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽、以及可藥用賦形劑相混合。本發(fā)明的又一目的是提供一種商業(yè)包裝，包括含有BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽作為有效成分的藥物組合物、以及說明書，該說明書記載了 BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽能夠用于或應(yīng)當(dāng)用于治療注意缺陷/多動障礙。發(fā)明的效果本發(fā)明可提供含有1)BEC1鉀通道抑制劑或其可藥用鹽、以及2)可藥用載體的、用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙的醫(yī)藥組合物。此外，本發(fā)明特別可提供用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙中的注意力不集中、沖動性、多動性等的醫(yī)藥組合物。
具體實施方案
以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明?！盁N基”是碳原子數(shù)為1 15、優(yōu)選碳原子數(shù)為1 10的直鏈或支鏈烴基，或碳原子數(shù)為3 15的環(huán)狀烴基。作為直鏈或支鏈烴基，包括“烷基”、“烯基”或“炔基”等。作為具體的“烷基”，可以列舉甲基、乙基、異丙基、己基、癸基、十四碳烷基或十五碳烷基等。“烯基”是指至少具有1個以上雙鍵的烴基，作為具體的“烯基”，可以列舉乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基或己烯基等?！叭不笔侵钢辽倬哂?個以上三鍵的烴基，作為具體的“炔基”， 可以列舉乙炔基、丙炔基、或丁炔基等。作為環(huán)狀烴基，包括“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”或“芳基”寸?！暗图壨榛笔侵钢辨溁蛑ф湢畹奶荚訑?shù)為1 6(以下簡寫為C1J的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作為另一實施方案，低級烷基為Cy烷基；作為又另一實施方案，低級烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。"(Vltl亞烷基”是指直鏈或支鏈狀的C1,的亞烷基，例如，亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基、亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1，1，2，2-四甲基亞乙基等。“鹵素”是指 F、Cl、Br、I?！碍h(huán)烷基”是指(3_15的飽和環(huán)烴基，并且可以具有橋環(huán)。例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基等。作為另一實施方案，環(huán)烷基為(3_15的飽和環(huán)烴基； 作為又另一實施方案，環(huán)烷基為C3_8環(huán)烷基；作為又另一實施方案，環(huán)烷基為C3_6環(huán)烷基。“環(huán)烯基”是指C4_15的環(huán)烯基，可以具有橋環(huán)，并且包括在雙鍵部位與苯環(huán)稠合得到的環(huán)基。例如，環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、1-四氫萘基、1-茚基、9-芴基等。作為另一實施方案，環(huán)烯基為C5,環(huán)烯基。“芳基”是指C6_14的單環(huán)至三環(huán)芳烴基，例如，苯基、萘基，作為另一實施方案，芳基為苯基?！半s環(huán)”基是指含有1至4個選自氧、硫和氮中的雜原子的3元至15元(作為另一實施方案，為5元至10元)的單環(huán)至三環(huán)雜環(huán)基，并且包括飽和環(huán)、芳環(huán)以及部分氫化的環(huán)基。作為成環(huán)原子的硫或氮可被氧化形成氧化物或二氧化物。具體的例子為單環(huán)雜芳基，如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、ρ惡唑基、異ρ惡唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基等；雙環(huán)雜芳基， 如吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并Pf唑基、苯并異P惡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等；三環(huán)雜芳基，如咔唑基、二苯并[b，d]呋喃基、二苯并[b，d]噻吩基等；非芳香單環(huán)雜環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二IS燒基、四氫噻喃基等；非芳香二環(huán)雜環(huán)，如吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、 二氫苯并咪唑基、四氫苯并咪唑基、四氫喹喔啉基、二氫喹喔啉基、二氫苯并 唑基、二氫苯并 嗪基、二氫苯并呋喃基、色原烷基、色原烯基、甲二氧基苯基、乙二氧基苯基等；橋雜環(huán)， 如奎寧基等，等。作為另一實施方案，雜環(huán)基為5到10元的單環(huán)至雙環(huán)雜環(huán)基；作為又一實施方案，雜環(huán)基為5到6元的單環(huán)雜環(huán)基；作為又一實施方案，雜環(huán)基為5到6元的單環(huán)雜方基在本說明書中，“可被取代的”是指無取代、或者具有1 5個取代基。此外，在具有多個取代基的情況下，這些取代基可以相同，也可以彼此不同。作為“可被取代的烴基”和“可被取代的雜環(huán)基”中的“烴基”和“雜環(huán)基”的取代基，為選自下述A組的基團(tuán)。A 組-OH、-NH2, -NH(低級烷基)、-N(低級烷基)2、_CN、-C00H、NO2、低級烷基、低級烷基-ο-、鹵素、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基。其中，上述A組中所記載的環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)可以被選自下述B組的取代基所取代。B 組-OH、-NH2, -NH(低級烷基)、-N(低級烷基)2、_CN、-C00H、NO2、低級烷基、低級烷基-ο-、鹵素、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基?！癇EC1”或“BEC1鉀通道”是指在美國專利第6，326，168號或美國專利第7，375，222
號中序列號2中所示出的全長蛋白質(zhì)。"BEC1鉀通道抑制劑”是指抑制BECl鉀通道的物質(zhì)，例如，在后述實施例1所記載的評價方法中，“BEC1鉀通道抑制劑”是指IC5tl值小于或等于10 μ M的物質(zhì)；作為另一實施方案，是指IC5tl值小于或等于1 μ M的物質(zhì)；作為又一實施方案，是指IC5tl值小于或等于 0. 5 μ M的物質(zhì)。BECl鉀通道抑制活性可通過對測試化合物進(jìn)行代表性的篩選方法(例如， 美國專利第6，326，168號或美國專利第7，375，222號中所記載的方法)來確認(rèn)。以下示出本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。(1) 一種用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙的醫(yī)藥組合物，其中BECl鉀通道抑制劑為式(I)所示的化合物
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙的醫(yī)藥組合物，含有1)BEC1鉀通道抑制劑或其可藥用鹽、以及2)可藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中，所述BECl鉀通道抑制劑是下述式(I)的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中，在式(I)中，R1和R2相同或不同，為(i)H或(ii)可被一個雜環(huán)基取代的低級烷基，其中所述雜環(huán)基可被取代；R3、R4、R5和R6相同或不同，為⑴H、(ii)鹵素、或(iii)低級烷基-0-。
4.一種注意缺陷/多動障礙的預(yù)防劑和/或治療劑，含有BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽作為有效成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的預(yù)防劑和/或治療劑，其中，所述BECl鉀通道抑制劑是下述式⑴的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的預(yù)防劑和/或治療劑，其中，在式(I)中，R1和R2相同或不同，為(i)H或(ii)可被一個雜環(huán)基取代的低級烷基，其中所述雜環(huán)基可被取代；R3、R4、R5和R6相同或不同，為⑴H、(ii)鹵素、或(iii)低級烷基-0-。
7.一種用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙的BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其可藥用鹽，其中，所述BECl鉀通道抑制劑是下述式⑴的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其可藥用鹽，其中，在式(I)中，R1和R2相同或不同，為(i)H或(ii)可被一個雜環(huán)基取代的低級烷基，其中所述雜環(huán)基可被取代；R3、R4、R5和R6相同或不同，為⑴H、(ii)鹵素、或(iii)低級烷基-0-。
10.一種治療注意缺陷/多動障礙的方法，包括給患者施用有效量的BECl鉀通道抑制劑或其可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述BECl鉀通道抑制劑是下述式(I)的化合物
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，在式(I)中，R1和R2相同或不同，為(i)H或(ii)可被一個雜環(huán)基取代的低級烷基，其中所述雜環(huán)基可被取代；R3、R4、R5和R6相同或不同，為⑴H、(ii)鹵素、或(iii)低級烷基-0-。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供一種注意缺陷/多動障礙治療劑，其具有與現(xiàn)有的中樞興奮藥物不同的新的作用機制。本發(fā)明可提供優(yōu)異的用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物含有BEC1鉀通道抑制劑或其可藥用鹽作為有效成分；本發(fā)明特別是可提供用于預(yù)防和/或治療注意缺陷/多動障礙中的注意力不集中、沖動性、多動性等的醫(yī)藥組合物。
文檔編號A61P25/00GK102448495SQ201080023199
公開日2012年5月9日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者高橋真司 申請人:安斯泰來制藥株式會社