專利名稱：防治神經(jīng)退行疾病、注意力缺陷多動(dòng)癥和抑郁癥的藥物的制作方法
背景技術(shù)：
神經(jīng)退行性疾病包括老年性癡呆(阿爾茨海默氏病)、帕金森氏病、Huntington氏病等。隨著人口的老齡化，神經(jīng)退行性疾病，特別是老年性癡呆的發(fā)病率日漸升高，已經(jīng)發(fā)展成為人類公共衛(wèi)生的重大難題之一。
預(yù)防和治療老年性癡呆的藥物有膽堿能前體物質(zhì)，膽堿酯酶抑制劑、膽堿能激動(dòng)劑、兒茶酚胺類藥物、5-羥色胺能藥物、多種類型的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類、雅片類拮抗劑(如納絡(luò)酮)、抗氧化劑和神經(jīng)保護(hù)劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物、激素(如他克林、雌激素)、代謝增強(qiáng)藥、生物膜調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、解毒劑、抗淀粉樣蛋白藥物等，中藥有效成分如石杉?jí)A甲、銀杏葉提取物、兒茶酸、芹菜甲素、人參皂苷、絞股蘭皂苷等。但迄今為止，尚沒有任何藥物、任何療法取得滿意的療效。因此，尋找新的有效預(yù)防和治療老年性癡呆的療法或藥物是一項(xiàng)迫切的任務(wù)。
兒童注意力缺陷多動(dòng)癥(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)以多動(dòng)、注意力不集中、參與事件能力差為主要癥狀，并伴有沖動(dòng)任性、情緒不穩(wěn)定和各種行為障礙(如逃學(xué)、說謊、偷竊、打架)等表現(xiàn)，但智力基本正常為其特點(diǎn)。患兒亦常出現(xiàn)不同程度的人格缺陷、社會(huì)適應(yīng)能力下降和學(xué)習(xí)困難。14歲以下兒童的患病率為7％～9％，半數(shù)患兒小于4歲起病，男∶女為4～6∶1。鑒于ADHD對(duì)兒童身心健康成長(zhǎng)的嚴(yán)重危害，已經(jīng)引起教育、醫(yī)務(wù)工作者、心理學(xué)家等社會(huì)各界的普遍關(guān)注。
ADHD的病因尚不清楚，目前也無好的預(yù)防措施。至于ADHD的治療，臨床常用的有利太林(Retalin)又稱哌醋甲酯(methylphenidate)、地昔帕明(去甲丙咪嗪)、苯丙胺、苯異妥英(pemolin)又稱匹莫林、三環(huán)類抗抑郁藥如丙咪嗪等藥物。然而，上述藥物的療效殊不令人滿意，更重要的是它們都有不同程度的毒副作用，如廣泛使用的地昔帕明，就有中毒致死的病例，而利太林則被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)列為與鴉片、可待因、嗎啡等同的二類限制藥品，三環(huán)類抗抑郁藥可導(dǎo)致心電圖改變，苯異妥因的副作用有失眠、厭食、體重下降等。利太利、苯丙胺的不良反應(yīng)則是應(yīng)激性升高、抽搐、厭食、腹痛和失眠。總之，目前還沒有預(yù)防和治療ADHD的安全、有效可靠的藥物，開發(fā)防治ADHD的新藥也是醫(yī)藥界的一項(xiàng)迫切任務(wù)。
抑郁癥(depression)的特征性癥狀是悲觀心境，自身感覺很壞；睡眠障礙，失眠或早醒；食欲很差，動(dòng)力不足；缺乏活力，興趣和愉快感消失；自責(zé)自罪，消極想死；體重下降；性欲降低。抑郁癥常有便秘和各種疼痛申訴，焦慮、恐怖、疑惑或強(qiáng)迫癥狀很普遍，抑郁性的先占觀念尤為常見。抑郁癥可分為原發(fā)性抑郁癥(雙相或單相抑郁癥)和繼發(fā)性抑郁癥(繼發(fā)于其他精神疾病或軀體疾病)。
抑郁癥正成為全球第五大疾病，預(yù)計(jì)到2020年，將躍升為第二大疾病，并將成為致命疾病。世界衛(wèi)生組織已將抑郁癥、癌癥及艾滋病并列為21世紀(jì)的三大疾病及衛(wèi)生教育預(yù)防重點(diǎn)工作。鎮(zhèn)靜劑或安眠藥，副作用大，容易造成藥物依賴，治療效果也不好，不適用于抑郁癥。目前流行的抗抑郁癥藥物，包括有名的Prozac(氟西汀)、Celexa(西普蘭)和Effexor(怡諾思)，都得在服用幾周后才開始見效，而且有副作用，其中包括降低性功能。此外，這些藥對(duì)大約三分之一的病人不起作用。血清素調(diào)節(jié)劑屬新一代抗抑郁藥，效果較好且副作用小，但國(guó)內(nèi)尚未生產(chǎn)。從祖國(guó)醫(yī)藥中獨(dú)辟蹊徑，或許能找到防治抑郁癥的新藥。
1.丹參素及其鈉鹽丹參素(Danshensu)，D-(+)β-(3，4-二羥基苯基)乳酸，3-(3，4-dihydroxyphenyl-2-hydroxy-Propanoic acid，結(jié)構(gòu)式如

圖1，分子式C5H10O5，相對(duì)分子量162.14。丹參素苯環(huán)上的兩個(gè)羥基是功能基，可清除自由基，抑制氧化反應(yīng)和自由基反應(yīng)。丹參素為白色長(zhǎng)針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)84-86℃。其鈉鹽丹參素鈉為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)255～258℃。丹參素鈉較穩(wěn)定，丹參素轉(zhuǎn)化為丹參素鈉后制備時(shí)純度容易提高。丹參素及其鈉鹽易溶于水。
丹參素的制備1、常采用水煮醇沉法自唇形科植物丹參(Salviamiltiorrhiza Bge.)中提取分離；2、化學(xué)合成先用乙烯酮類化合物乙?；姆椒ê铣?-(3，4-二羥基苯基)乳酸，而后采用Clemmensen還原法將α-酮酸還原為α-羥基酸而制備；3、丹參素衍生物的合成丹參素為酚酸，易氧化，不穩(wěn)定，故采用合成丹參素衍生物的方法克服之。用相應(yīng)的芳香醛和乙酰甘氨酸反應(yīng)得到噁唑酮，繼而經(jīng)酸催化開環(huán)，水解得到取代苯基丙酮酸，再經(jīng)Clemmensen還原法得到相應(yīng)取代苯基乳酸。
作為一種活血化瘀中藥的有效成分，中國(guó)學(xué)者已對(duì)丹參素的藥理作用進(jìn)行了廣泛深入的研究，其主要成果歸納如下。
丹參素及其鈉鹽顯著增加離體豚鼠的冠狀血流量，舒張離體豬冠狀動(dòng)脈，對(duì)抗嗎啡及心得安的縮血管作用，對(duì)抗或顯著保護(hù)由垂體后葉素引起的大鼠S-T段缺血性心電變化，明顯縮小狗心肌梗塞的范圍和改善左心室功能，促進(jìn)缺血性心肌損傷細(xì)胞的修復(fù)，改善心臟及外周微循環(huán)障礙；丹參素及其鈉鹽抑制ADP誘導(dǎo)的兔血小板聚集，使血小板粘附性降低，降低血液粘度，抑制血小板的合成，顯示抗血栓形成和抗凝血作用；丹參素及其鈉鹽激活纖溶，促進(jìn)纖維蛋白(原)降解，抑制由氯化鉀激發(fā)的紅細(xì)胞的鈣內(nèi)流，穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，具有抗溶血作用；丹參素及其鈉鹽可抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶的活力，提高腦內(nèi)環(huán)核苷酸的水平，產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)靜作用，使小鼠安靜、自主活動(dòng)減少，與巴比妥類及非巴比妥類合用可增強(qiáng)其催眠效果，可對(duì)抗苯丙胺的精神運(yùn)動(dòng)性興奮作用；丹參素能直接刺激肝細(xì)胞增殖，且其作用顯示一定的量效依賴關(guān)系；丹參素及其鈉鹽對(duì)D-半乳糖胺引起的肝細(xì)胞損傷及自由基毒性作用研究表明，它們具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、清除自由基的作用。
丹參素的藥代動(dòng)力學(xué)血漿中丹參素回收率平均為76.470±2.427)％(cv＝3.174％，n＝20)；血藥濃度-時(shí)間(lgc-t)曲線顯示，丹參素的藥代動(dòng)力學(xué)為單室模型，其清除速率常數(shù)和生物半衰期為kel＝(0.0456±0.0141)/min；t1/2＝(16.580±5.768)min。用HPLC法對(duì)丹參素在家兔體內(nèi)組織分布進(jìn)行的研究表明，靜脈注射丹參素在各組織分布的平均值為腎14.15μg·g-1，肝17.69μg·g-1，肺19.73μg·g-1，心12.30μg·g-1，腦5.15μg·g-1，脾4.66μg·g-1。
丹參素及其鈉鹽已經(jīng)作為復(fù)方丹參制劑或丹參制劑中的主要成分廣泛應(yīng)用于心、腦血管疾病的防治。
1.阿魏酸及其鈉鹽阿魏酸，化學(xué)名3-(4-hydroxyl-3-methoxyeny)-2-Propenoicacid，，分子式C10H10O4，相對(duì)分子量194.18，結(jié)構(gòu)式如圖2。阿魏酸苯環(huán)上的羥基是功能基，可請(qǐng)除自由基，抑制氧化反應(yīng)和自由基反應(yīng)。
阿魏酸的理化性質(zhì)順式為黃色油狀物，反式為斜方針狀結(jié)晶(水)，熔點(diǎn)174℃。溶于熱水、乙醇及醋酸乙酯，易溶于乙醚，微溶于石油醚及苯。阿魏酸的鈉鹽較穩(wěn)定。
阿魏酸的制備1)從植物，如阿魏、川芎、石松、木賊、稻根等的細(xì)胞壁中提取；2)從阿魏酸與一些小分子物質(zhì)的結(jié)合物中獲得，如從γ-谷維素的鹼性水解產(chǎn)物分離；3)通過組織培養(yǎng)獲得，如對(duì)糖甜菜、玉米進(jìn)行細(xì)胞懸浮培養(yǎng)，即能獲得水溶性的阿魏酸葡萄糖，阿魏酸蔗糖酯等；4)阿魏酸的化學(xué)合成多以香蘭醛和丙二酸為原料，以無水吡啶為溶劑，哌啶作催化劑，通過縮合反應(yīng)獲得。
作為一種中藥活血化瘀的有效成分，中國(guó)學(xué)者已對(duì)阿魏酸的藥理作用進(jìn)行了廣泛深入的研究，歸納起來如下。
1)抗氧化 阿魏酸不僅能猝滅自由基，而且能調(diào)節(jié)人體生理機(jī)理，抑制產(chǎn)生自由基產(chǎn)生的酶，促進(jìn)請(qǐng)除自由基酶的產(chǎn)生，增強(qiáng)其活性。
2)對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用 阿魏酸能增加冠脈流量，保護(hù)缺血心肌。由于對(duì)α-受體有阻斷作用，因而能抑制主動(dòng)脈平滑肌收縮，對(duì)抗甲氯胺、腎上腺素的升壓作用。
3)抗血小板聚集作用 大鼠口服阿魏酸鈉600mg/kg后2h，以膠原誘導(dǎo)的血小板聚集性及血小板TXA樣物質(zhì)活性均受顯著抑制，抑制率為46％及47％。
4)降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 抑制肝臟合成膽固醇，與生物膜磷脂結(jié)合保護(hù)膜脂質(zhì)，清除、拮抗自由基對(duì)組織的損傷。
5)抗病毒、抗菌作用 阿魏酸對(duì)感冒病毒、呼吸道合胞體病毒(RSV)和艾滋病病毒都有顯著抑制作用；阿魏酸抑制細(xì)菌的N-乙酰轉(zhuǎn)移酶，對(duì)多種細(xì)菌，如志賀氏痢疾桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等有較強(qiáng)的抑制作用。
6)抗突變和防癌作用 偶氮甲烷(AOM)人工誘發(fā)F334鼠產(chǎn)生結(jié)腸癌，加喂500mg/kg阿魏酸的鼠病灶數(shù)下降27％。阿魏酸及其衍生物還能抑制結(jié)腸癌、直腸癌和舌癌。阿魏酸的抗癌活性可能與它的抗氧化、清除自由基以及激活谷胱苷肽轉(zhuǎn)硫酶、醌還原酶的活性有關(guān)。
7)抗過敏、抗早孕、抗痙攣?zhàn)饔谩?br> 8)增強(qiáng)腎血流量、顯示具有腎髓質(zhì)擴(kuò)血管性前列腺素樣作用。
9)活化淋巴細(xì)胞、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖。
毒理學(xué)大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連續(xù)給藥3個(gè)月，血液學(xué)和血液化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均屬正常，主要臟器病理學(xué)組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)藥物引起的病理變化。藥代動(dòng)力學(xué) 靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率為20.6％，大鼠分布半衰期(t1/2α)為3分鐘，消除半衰期(t1/2β)為(11.46±3.2)分鐘，分布迅速，可通過血-腦脊液屏障，主要經(jīng)腎臟排泄，體內(nèi)不易蓄積。
阿魏酸在臨床上已經(jīng)用于治療腦血栓形成、冠心病、脈管炎，偏頭痛、預(yù)防缺血性腦血管病、急性腎功能衰竭等。在食品工業(yè)中，阿魏酸也已作為防腐保鮮劑、食品交聯(lián)劑、運(yùn)動(dòng)食品添加劑被廣泛使用。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及靜遠(yuǎn)靈作為預(yù)防和治療各種神經(jīng)退行性疾病(特別是老年性癡呆)、兒童注意力缺陷多動(dòng)癥和抑郁癥藥物的藥物組合物，該藥物組合物包括丹參素或其鈉鹽和阿魏酸或其鈉鹽與可藥用的載體。
本發(fā)明涉及如權(quán)利1要求所定義的藥物組合物靜遠(yuǎn)靈的制備方法，該方法涉及丹參素或其鈉鹽和阿魏酸或其鈉鹽與可藥用的載體混合或溶解。
靜遠(yuǎn)靈的有效成分丹參素或其鈉鹽(A)和阿魏酸或其鈉鹽(B)可以任何比例混合，其混合比例大約A∶B＝0.1∶9.9或9.9∶0.1，優(yōu)選約A∶B＝1.5∶8.5或8.5∶1.5，更優(yōu)約A∶B＝3∶7或7∶3，最佳約A∶B＝4∶6或6∶4。
丹參素或其鈉鹽和阿魏酸或其鈉鹽可與任何可藥用的載體混合或溶解，如經(jīng)皮膚、粘膜、胃腸內(nèi)和胃腸外給藥的可藥用載體。該藥物以常規(guī)藥用制劑的形式使用，如固體形式的片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、扁囊劑、拴劑等，或半固體形式的油膏、軟膏等，或結(jié)晶性粉末狀針劑和液體形式的針劑、懸浮劑、糖漿劑、乳劑及搽劑，該藥物中使用可藥用的賦形劑和添加劑，這些可藥用的賦形劑和添加劑包括無毒的可相容的填料、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑、穩(wěn)定劑，如乳糖、檸檬酸、硬脂酸、硬脂酸鎂石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因及抗壞血酸等。該藥物可按各種制劑的常規(guī)工藝制備。
本發(fā)明涉及靜遠(yuǎn)靈作為預(yù)防各種神經(jīng)退行性疾病(特別是老年性癡呆)和抑郁癥的藥物，可作為食品添加劑加入到食品中。本發(fā)明涉及靜遠(yuǎn)靈作為治療各種神經(jīng)退行性疾病(如老年性癡呆)和抑郁癥等的藥物。所制成的各種口服藥物中丹參素鈉加阿魏酸鈉的劑量為每日每kg體重大約0.01-100mg，優(yōu)選約0.05-50mg，更優(yōu)約0.1-20mg，最佳約1-10mg。每日分2-4次服用，10-30天為一療程，一般用藥3-10個(gè)療程，每個(gè)療程間隔5-30天。所制成的注射用藥物，可供肌肉注射、靜脈注射及靜脈點(diǎn)滴，其中丹參素鈉加阿魏酸鈉的劑量為每日每kg體重0.01-50mg，優(yōu)選約0.05-25mg/kg，更優(yōu)約0.1-20mg，最佳約1-10mg。每日分1-3次使用，10-30天為一療程，一般用藥3-10個(gè)療程，每個(gè)療程間隔5-30天。然而，精確的劑量及持續(xù)時(shí)間應(yīng)由醫(yī)生確定，主要取決于病人的年齡、體重、病情及反應(yīng)等。
本發(fā)明涉及靜遠(yuǎn)靈作為預(yù)防ADHD的藥物，可作為食品添加劑加入到食品中。本發(fā)明涉及靜遠(yuǎn)靈作為治療ADHD的藥物。所制成的各種口服藥物中丹參素鈉加阿魏酸鈉的劑量為每日每kg體重大約0.01-100mg，優(yōu)選約0.05-50mg，更優(yōu)約0.1-20mg，最佳約1-5mg。每日分2-4次服用，10-30天為一療程，一般用藥3-10個(gè)療程，每個(gè)療程間隔5-30天。所制成的注射用藥物，可供肌肉注射、靜脈注射及靜脈點(diǎn)滴，其中丹參素鈉加阿魏酸鈉的劑量為每日每kg體重0.01-50mg，優(yōu)選約0.05-25mg/kg，更優(yōu)約0.1-10mg，最佳約1-5mg。每日分1-3次使用，10-30天為一療程，一般用藥3-10個(gè)療程，每個(gè)療程間隔5-30天。然而，精確的劑量及持續(xù)時(shí)間應(yīng)由醫(yī)生確定，主要取決于病人的年齡、體重、病情及反應(yīng)等。
下面列舉實(shí)驗(yàn)研究及臨床初步觀察的結(jié)果，作為靜遠(yuǎn)靈可用于制備預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病(特別是老年性癡呆)、ADHD和抑郁癥藥物的證據(jù)。
1.靜遠(yuǎn)靈可用于制備預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病(特別是老年性癡呆)藥物的證據(jù)1.1丹參素鈉加阿魏酸鈉對(duì)谷氨酸單鈉(MSG)誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用。
材料和方法藥物MSG、丹參素鈉和阿魏酸鈉；丹阿溶液稱取等量丹參素鈉、阿魏酸鈉，無菌蒸餾水溶解，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 海馬神經(jīng)元的培養(yǎng)基種植液為Dulbecco’s modified Eagle’smedium(DMEM)，補(bǔ)充胎牛血清10％、馬血清10％、谷氨酰胺1％。飼養(yǎng)液為為DMEM，補(bǔ)充馬血清10％，N-2 1％，B-27 2％，谷氨酰胺1％。
海馬神經(jīng)元的分離和培養(yǎng)取當(dāng)天新生Wistar大鼠，剝離海馬，剪成1-2mm組織塊，用含0.25％胰蛋白酶的解剖液在37℃消化30分鐘，吹打，使之均勻分散，制成細(xì)胞懸液。加入適量種植液，將細(xì)胞按1×105/ml的密度接種在事先涂有多聚賴氨酸的35mm培養(yǎng)皿中，置于36℃10％CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。24h后將種植液換為2mL飼養(yǎng)液。以后每3日半量換液1次。為抑制非神經(jīng)元過度增殖，在培養(yǎng)的第3日向培養(yǎng)基中加入阿糖胞苷3μg·mL-1。
谷氨酸對(duì)神經(jīng)元的毒性和丹參素鈉加阿魏酸鈉的保護(hù)作用將對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞消化后，制成細(xì)胞懸液接種于96孔培養(yǎng)板，每孔90μl(含2×104細(xì)胞).培養(yǎng)24h，前后隔1h加入不同濃度的丹阿溶液和MSG溶液10μl，對(duì)照組加入同體積飼養(yǎng)液，每組設(shè)4個(gè)平行孔。充分混勻后，繼續(xù)培養(yǎng)24、48、72h，MTT法、熒光顯微術(shù)(PI-Hoechst雙染法)、吖啶橙/溴乙錠(AO/EB)熒光染色、流式細(xì)胞術(shù)、DNA斷裂片段分析術(shù)等判斷細(xì)胞存活及細(xì)胞凋亡情況。
結(jié)果丹參素鈉加阿魏酸鈉能部分、大部甚至幾乎全部抵消MSG對(duì)神經(jīng)元的毒性損傷及其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，丹參素鈉加阿魏酸鈉的此種保護(hù)作用取決于劑量及其作用時(shí)間。
1.2丹參素鈉加阿魏酸鈉對(duì)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的大鼠PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。
材料和方法藥物MSG；β-淀粉樣蛋白(Aβ)，Aβ25-35，Aβ貯備液以0.1％三氟乙酸配制成10mg/ml的溶液保存；丹參素鈉和阿魏酸鈉，丹阿溶液稱取等量丹參素鈉、阿魏酸鈉，無菌蒸餾水溶解，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?br> PC12細(xì)胞株起源于大鼠嗜銘細(xì)胞瘤，可分化為交感神經(jīng)樣細(xì)胞，在形態(tài)、生理、生化方面接近于神經(jīng)元。PC12細(xì)胞具有神經(jīng)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元的性質(zhì)，廣泛用于神經(jīng)元死亡方式及神經(jīng)毒方面的研究。
PC12細(xì)胞的培養(yǎng)用RPMI-CM培養(yǎng)基常規(guī)培養(yǎng)。RPMI-CM為補(bǔ)充以10％胎牛血清，5％馬血清，1％谷氨酰胺的RPMI-1640。以含100ng/ml神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mNGF 2.5s)的RPMI-CA培養(yǎng)6天，PC12細(xì)胞即分化為具有神經(jīng)元表型的細(xì)胞。加入β-淀粉樣蛋白(Aβ)的全長(zhǎng)(Aβ1-40)及其氨基酸殘基25-35之間的細(xì)胞毒序列Aβ25-35。
Aβ25-35對(duì)神經(jīng)元的毒性和丹參素鈉加阿魏酸鈉的保護(hù)作用分化的PC12細(xì)胞制成細(xì)胞懸液接種于96孔板，以不同濃度的Aβ1-40或Aβ25-35和丹阿溶液作用不同時(shí)間，MTT法、熒光顯微術(shù)(PI-Hochest雙染法)、流式細(xì)胞術(shù)、DNA斷裂片斷分析術(shù)等判斷細(xì)胞存活及細(xì)胞凋亡情況。
結(jié)果丹參素鈉加阿魏酸鈉能部分、大部分甚至幾乎全部抵消Aβ25-35對(duì)分化的PC12細(xì)胞的損傷，丹參素鈉加阿魏酸鈉的此種保護(hù)作用依賴于其作用時(shí)間及劑量。
1.3丹參素鈉加阿魏酸鈉對(duì)MSG誘導(dǎo)的成年小鼠腦損傷的保護(hù)作用材料動(dòng)物昆明種小鼠，雌雄各半，8周齡。
藥物MSG，丹參素鈉和阿魏酸鈉，丹阿溶液稱取等量丹參素鈉、阿魏酸鈉，無菌蒸餾水溶解，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 儀器Y-迷宮，DMS-Z型Morris水迷宮儀，XDB-Z小鼠洞板實(shí)驗(yàn)儀，ZIL-Z小鼠自主活動(dòng)程序自動(dòng)控制儀，上述儀器均購自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所。
方法小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、MSG組、藥物(丹阿溶液)對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組(MSG加丹阿溶液)，每組14只動(dòng)物。MSG組按MSG 2mg/g體重灌胃，藥物對(duì)照組按20mg/kg體重腹腔注射丹阿溶液，實(shí)驗(yàn)組在按MSG 2mg/g體重灌胃的同時(shí)按20mg/kg體重腹腔注射丹阿溶液，上述處理每天1次，共計(jì)10天。末次注射后12h從每組隨機(jī)取4只動(dòng)物，腹腔注射戊巴比妥鈉(0.06mg/kg體重)麻醉，用10％福爾馬林溶液作心臟灌流犧牲小鼠。斷頭取腦，置相同濃度福爾馬林溶液中固定1周。石蠟包埋，作10m連續(xù)切片，每100m取1片。焦油紫染色，光鏡檢查。各組剩下的小鼠于末次注射后的第1日、第31日、第61日和第91日分別進(jìn)行4次行為學(xué)檢查，檢查小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，自主活動(dòng)及其類型，探究行為，爬繩能力等。
結(jié)果行為檢查結(jié)果顯示，正常對(duì)照組與藥物對(duì)照組小鼠的學(xué)習(xí)記憶和爬繩能力，自主活動(dòng)及探究行為4次檢查均明顯無差別；MSG組小鼠的學(xué)習(xí)記憶、爬繩能力及探究行為，前3次檢查，較之對(duì)照組都顯著降低，差異非常顯著(P＜0.05)，第4次(即第91日)檢查有一定提高，但差異仍顯著(P＜0.05)，與之相反，MSG小鼠的自主活動(dòng)前3次檢查都明顯增加，差異非常顯著(P＜0.01)，第4次(即91日)檢查則接近正常(P＞0.05)。值得注意的是，4次行為檢查結(jié)果都顯示，實(shí)驗(yàn)組(MSG+丹阿溶液)小鼠的各種行為學(xué)檢查指標(biāo)與正常對(duì)照小鼠無明顯差別(P＞0.05)。形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果顯示，藥物對(duì)照組小鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)與正常對(duì)照組無明顯差別，MSG組小鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞則明顯變性，壞死，而MSG+丹阿溶液處理的實(shí)驗(yàn)組小鼠海馬區(qū)細(xì)胞形態(tài)與正常組小鼠的接近，無明顯差別。
1.4丹參素鈉加阿魏酸鈉對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的小鼠腦損傷的保護(hù)作用材料動(dòng)物昆明種雄性小鼠，28±2克。
藥物MSG；Aβ25-35(Sigma公司)，1mg加生理鹽水1ml溶解；丹參素鈉和阿魏酸鈉，丹阿溶液稱取等量丹參素鈉、阿魏酸鈉，無菌蒸餾水溶解，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 儀器DM5-Z型Morris水迷宮儀，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制造。
方法Aβ25-35在37℃孵化箱中老化96小時(shí)，使之成為毒性凝膠態(tài)Aβ。動(dòng)物隨機(jī)分為4組假手術(shù)組，模型組(Aβ25-35組)、三種劑量(10mg/kg，20mg/kg，30mg/kg)丹參素鈉加阿魏酸鈉組。假手術(shù)組小鼠側(cè)腦室注射生理鹽水3μl，其他四組小鼠側(cè)腦室注射凝聚態(tài)Aβ25-353μl。丹參素鈉加阿魏酸鈉組在Aβ25-35注射后1h開始每日腹腔注射不同劑量的丹阿溶液，連續(xù)給藥20天，假手術(shù)組和模型組每天腹腔注射等量生理鹽水。小鼠側(cè)腦室注射Aβ25-35后第16天開始對(duì)小鼠進(jìn)行Morris水迷宮測(cè)試，連續(xù)5天，每天訓(xùn)練兩個(gè)時(shí)限。實(shí)驗(yàn)時(shí)溫度保持在24-25℃。Morris水迷宮中加入奶粉2斤，用熱水沖開，再用水加至高過安全平臺(tái)1cm，務(wù)使奶水中不能見到安全平臺(tái)，并使水溫保持在22℃。
結(jié)果用Morris水迷宮測(cè)定小鼠定向?qū)W習(xí)記憶能力，即尋找安全臺(tái)的潛伏期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1-4天訓(xùn)練期，給藥組與假手術(shù)組，模型組間無明顯差異，第5天后表現(xiàn)出的差異即相當(dāng)明顯。丹阿溶液腹腔注射對(duì)Aβ25-35對(duì)小鼠腦的損傷呈現(xiàn)明顯的保護(hù)作用，且這種保護(hù)作用呈劑量依賴性。
表1丹參素鈉加阿魏酸鈉對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的小鼠定向?qū)W習(xí)記憶損害的保護(hù)作用
*與Aβ25-35組比較1.5丹參素鈉加阿魏酸鈉對(duì)MSG+Aβ誘導(dǎo)的成年小鼠腦損傷的保護(hù)作用材料和方法動(dòng)物昆明種小鼠，雌雄各半，8周齡。
藥物MSG；Aβ25-35(Sigma公司)，1mg加生理鹽水1ml溶解；丹參素鈉和阿魏酸鈉，丹阿溶液稱取等量丹參素鈉、阿魏酸鈉，無菌蒸餾水溶解，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 儀器DM5-Z型Morris水迷宮儀，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制造。方法動(dòng)物隨機(jī)分為4組假手術(shù)組，Aβ+MSG組，Aβ+MSG+丹阿溶液(20mg/kg)組，Aβ+MSG+丹阿溶液(0.06mg/kg)組。假手術(shù)組小鼠側(cè)腦室注射生理鹽水3μl，其他4組小鼠側(cè)腦注射凝聚態(tài)Aβ25-353μl，Aβ+MSG組則在Aβ25-35注射后8小時(shí)灌胃給予MSG溶液，Aβ+MSG+丹阿溶液組則在MSG給予后1h腹腔注射丹阿溶液(10mg/kg、30mg/kg)。Aβ25-35僅給藥1次，MSG、丹阿溶液共給藥8天，每日1次。Aβ25-35給藥后第9天開始對(duì)小鼠進(jìn)行Morris水迷宮測(cè)試，條件同4。
結(jié)果結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參素鈉加阿魏酸鈉可保護(hù)MSG+Aβ25-35對(duì)小鼠腦的損傷，且該作用呈劑量依賴關(guān)系。
1.6丹參素鈉加阿魏酸鈉對(duì)腦缺血小鼠學(xué)習(xí)記憶和記憶獲得功能的影響動(dòng)物昆明種小鼠，28±2g。
藥品丹參素鈉和阿魏酸鈉，丹阿溶液稱取等量丹參素鈉、阿魏酸鈉，無菌蒸餾水溶解，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 儀器程控小鼠避暗實(shí)驗(yàn)儀。
方法小鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組，手術(shù)組，實(shí)驗(yàn)(手術(shù)+給藥)組。在小鼠清醒狀態(tài)下阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈5分鐘(造成全腦缺血！)，在阻斷頸總動(dòng)脈前5分鐘實(shí)驗(yàn)組按20mg/kg腹腔注射丹阿溶液，手術(shù)組和假手術(shù)組則腹腔注射同體積生理鹽水，以后每日注射1次，共注射10次。末次注射后飼養(yǎng)24小時(shí)進(jìn)行第一次訓(xùn)練。訓(xùn)練時(shí)將小鼠面部背向洞口放入明室，同時(shí)啟動(dòng)記時(shí)器。動(dòng)物穿過洞口進(jìn)入暗室受到電擊(AC，36V)，記時(shí)自動(dòng)停止。取出小鼠，記錄每鼠從明室進(jìn)入暗室遇到電擊所需的時(shí)間，此即潛伏期。24小時(shí)后重作測(cè)驗(yàn)，記錄進(jìn)入暗室的動(dòng)物數(shù)，潛伏期和5分鐘內(nèi)的電擊數(shù)。
結(jié)果假手術(shù)組的學(xué)習(xí)和記憶獲得功能與正常無明顯差異；手術(shù)組的記憶獲得功能障礙非常明顯，表現(xiàn)為潛伏期短，錯(cuò)誤次數(shù)多；實(shí)驗(yàn)(手術(shù)+丹阿溶液)組小鼠潛伏期延長(zhǎng)，錯(cuò)誤次數(shù)減少，接近假手術(shù)組。
1.7靜遠(yuǎn)靈治療老年性癡呆的臨床初步觀察藥物靜遠(yuǎn)靈片(50mg/片)。
診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第IV版(DSM-IV)(1994)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診病例，根據(jù)國(guó)際疾病分類第十版，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查和CDR量表作出癡呆(輕、中和重)嚴(yán)重程度的診斷。
觀察對(duì)象漢族，男16人，女14人，年齡55-75歲，輕度癡呆24人，中度癡呆6人。
試驗(yàn)方法按雙盲法進(jìn)行試驗(yàn)。上述確診病人按病情配對(duì)分為2組，一組服安慰劑，另一組服用靜遠(yuǎn)靈片(50mg/片)，每次1片，每日3次，連續(xù)1月，停藥1周后再繼續(xù)下一療程。所有病人均治療3個(gè)療程，整個(gè)觀察治療過程持續(xù)6月。治療前后按長(zhǎng)谷川量表進(jìn)行認(rèn)知功能檢查，按日常生活功能水平量表(ADL)進(jìn)行生活能力檢查，按Hamilton抑郁量表檢查抑郁量。
結(jié)果服藥組除個(gè)別病人(2/15)的病情停留在原水平外，其余(13/15)病人的病情都有不同程度的好轉(zhuǎn)認(rèn)識(shí)功能檢查得分增加，生活能力增強(qiáng)，睡眠改善。未發(fā)現(xiàn)不良藥物反應(yīng)。服安慰劑組病人病情未見改善跡象。
典型病例介紹王××，男，65歲，近記憶障礙，表現(xiàn)為輔助記憶障礙，間隔5分鐘后不能復(fù)述3個(gè)詞或三件物品名稱，遠(yuǎn)記憶不受影響。認(rèn)知功能損害還表現(xiàn)為找詞困難，一分鐘內(nèi)能說出的動(dòng)物名稱數(shù)少于十個(gè)。身體生活自理能力和工具性日常生活自理能力評(píng)分為1級(jí)(完全可以由自己完成)。Hamilton抑郁量檢量(5級(jí)4分法)抑郁情緒(輕度，在訪談時(shí)自發(fā)陳述)；入睡困難(上床半小時(shí)不能入睡)、入睡不深(睡眠淺，多惡夢(mèng))、半夜多次醒來、早醒等多種睡眠障礙；對(duì)活動(dòng)、工作興趣減低；檢查中發(fā)現(xiàn)輕度阻滯(思想和言語緩何慢，注意力難以集中，主動(dòng)性減退)；問及時(shí)才訴述精神焦慮，出現(xiàn)口干、腹脹、尿頻等軀體性焦慮癥狀；上述認(rèn)知功能障礙明顯干擾了其職業(yè)和社交活動(dòng)；上述損害不能用其他的精神和情感性疾病(如抑郁癥、精神分裂癥等)來解釋。郭××在確診后即開始口服靜遠(yuǎn)靈片(50mg/片)，每次1片，日服3次。1周后睡眠改善，上床后半小時(shí)內(nèi)能入睡，睡眠深，半夜不醒或只上一次廁所，無早醒；半月后精神焦慮及軀體焦慮癥狀(口干、腹脹、尿頻)等消失；丹參素鈉治療4個(gè)療程，即6個(gè)月后檢查，近記憶障礙有改善，間隔5分鐘能復(fù)述3個(gè)詞或3件物品名稱，找詞困難減輕，一分鐘能說出動(dòng)物名稱12-15個(gè)。對(duì)活動(dòng)、工作的興趣恢復(fù)；注意力集中，主動(dòng)性恢復(fù)，惟思想和言語仍較緩慢。一年后檢查病情穩(wěn)定。
2.靜遠(yuǎn)靈可用于制備預(yù)防和治療兒童注意力缺陷多動(dòng)癥藥物的證據(jù)2.1丹參素鈉加阿魏酸鈉對(duì)小鼠妊娠末期口腹MSG導(dǎo)致的發(fā)育中胎腦損傷的保護(hù)作用取8周齡昆明種小鼠40只，2雌1雄隨機(jī)配對(duì)同箱飼養(yǎng)。待母鼠妊娠晚期，胎鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)基本發(fā)育分化完全，即妊娠17-21日，一次性灌胃給予母鼠MSG(2.0mg/g體重)，實(shí)驗(yàn)組同時(shí)腹腔注射丹阿溶液(20mg/Kg體重)所產(chǎn)仔鼠進(jìn)行下述實(shí)驗(yàn)，對(duì)照組采用同體積生理鹽水灌胃并腹腔注射的同批孕鼠所產(chǎn)仔鼠。實(shí)驗(yàn)方法可參考文獻(xiàn)(YuTingxi，Zhao Yan，Shi Wenchun，Ma Rundi，Yu Lijian，Effects ofmaternal oral admini strat ion of monosodium glutamate at a latestage of pregnancy on developing mouse fetal brain，BrainRes，747195-206，1997).
2.1.1自主活動(dòng)試驗(yàn)(open field test)方法動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮時(shí)，自主活動(dòng)加強(qiáng)，抑制時(shí)則自主活動(dòng)減少，觀察動(dòng)物自主活動(dòng)是評(píng)價(jià)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的一項(xiàng)重要指標(biāo)。在特定的實(shí)驗(yàn)裝置內(nèi)(本實(shí)驗(yàn)采用中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制造的ZZ主動(dòng)記錄儀)，借助光電計(jì)數(shù)儀，測(cè)量一定時(shí)間內(nèi)動(dòng)物的活動(dòng)狀況，通過攝像機(jī)的應(yīng)用和新開發(fā)的計(jì)算機(jī)軟件自動(dòng)處理分析動(dòng)物的活動(dòng)。實(shí)驗(yàn)在恒溫、隔音和暗環(huán)境中進(jìn)行。
結(jié)果在16-90日齡期間，MSG組仔鼠的興奮狀態(tài)明顯升高，MSG加丹參素鈉和阿魏酸鈉組與對(duì)照組接近，而單純參素鈉和阿魏酸鈉組的興奮狀態(tài)最低。這說明，MSG、丹參素鈉和阿魏酸鈉在妊娠末端對(duì)母鼠應(yīng)用后的影響可及下一代仔鼠，MSG升高仔鼠的興奮水平，丹參素鈉加阿魏酸鈉則抵消MSG的作用。
2.1.2驚厥誘發(fā)實(shí)驗(yàn)方法10日齡仔鼠單獨(dú)皮下給予嗎啡(morphine，MOR，10mg/kg或5mg/kg體重)，或先皮下給予MOR(10mg/kg或5mg/kg體重)，15分鐘后皮下加給MSG(2.5mg/g或1.25mg/g體重)或等體積的溶劑。然后將動(dòng)物放入有機(jī)玻璃箱(30×23×15cm)中觀察2-3小時(shí)。每組7-13只動(dòng)物。如果動(dòng)物出現(xiàn)陣攣、緊張、自行翻倒或呼吸停止，則被判斷為發(fā)生驚厥。倘僅使用MOR在15分鐘內(nèi)就引起動(dòng)物驚厥，則不再給予MSG。
結(jié)果妊娠晚期經(jīng)口給予MSG降低10日齡仔鼠的驚厥閾；妊娠晚期經(jīng)口給予MSG，同時(shí)腹腔注射丹阿溶液幾乎全部抵消MSG降低10日齡仔鼠驚厥閾的作用。
2.1.3學(xué)習(xí)記憶實(shí)驗(yàn)方法將60日齡仔鼠放進(jìn)Y迷宮，給予電擊，能立即逃避至燈光安全區(qū)作為正確反應(yīng)。連續(xù)訓(xùn)練動(dòng)物6日，每日20次，記錄每日的正確反應(yīng)次數(shù)。結(jié)果用Student’s t檢驗(yàn)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
結(jié)果小鼠妊娠晚期經(jīng)口給予MSG對(duì)仔鼠的Y-迷宮學(xué)習(xí)能力和記憶保持造成明顯劑量相關(guān)的損傷。與對(duì)照組相仔鼠比，給予MSG(2.0mg/g)母鼠所產(chǎn)仔鼠在訓(xùn)練的第1至4日學(xué)習(xí)能力降低明顯(P＜0.01)，5、6日沒有顯著性差異(0.05＜P＜0.1)，而給予MSG加丹阿溶液母鼠所產(chǎn)仔鼠與對(duì)照組仔鼠相比，整個(gè)6日中都沒有顯著性差異(P＞0.05)。
2.1.4爬繩實(shí)驗(yàn)方法繩長(zhǎng)2米，距地面1米，將20日齡仔鼠置于繩的中點(diǎn)，觀察其行為，記錄其到達(dá)繩端，即爬行1米所需時(shí)間。
結(jié)果MSG組仔鼠或者不能抓牢繩而掉下地，或者緊緊抓住繩而不能在繩上爬行；而給予MSG，同時(shí)腹腔注射丹阿溶液組仔鼠則能自如地爬繩。
2.1.5體重測(cè)定方法仔鼠自由取食標(biāo)準(zhǔn)鼠料，產(chǎn)后60日內(nèi)每10日測(cè)體重一次，產(chǎn)后第90日再測(cè)一次。記錄每月每鼠消耗食物的克數(shù)。資料顯示為平均體重。
結(jié)果MSG組母鼠所產(chǎn)仔鼠體重增長(zhǎng)在接近30天時(shí)超過對(duì)照組仔鼠，30-90日期間的體重增長(zhǎng)明顯較對(duì)照組快，而給予MSG，同時(shí)腹腔注射丹阿溶液組仔鼠的體重增長(zhǎng)與對(duì)照組無明顯差異。
2.2靜遠(yuǎn)靈治療兒童注意力缺陷多動(dòng)癥的臨床初步觀察2.2.1觀察對(duì)象漢族，男10人，女10人，7-12歲的小學(xué)生。
2.2.2試驗(yàn)方法按雙盲法進(jìn)行試驗(yàn)。照美國(guó)DSM-IV(1991)標(biāo)準(zhǔn)，ADHD的臨床表現(xiàn)可分為注意力項(xiàng)和多動(dòng)項(xiàng)兩類，ADHD的確診必須至少具備這2項(xiàng)中的各4種表現(xiàn)或某一項(xiàng)中的8種表現(xiàn)(表2)。
表2ADHD診斷依據(jù)
上述確診為ADHD的患兒被分為2組，每組男女各5名，一組服安慰劑，另一組服丹參素鈉膠囊(25mg/粒)，每次1粒，每日3次，連續(xù)1月。停藥1周后再繼續(xù)下一療程。結(jié)果丹參素鈉組服藥后7-10天，兒童多動(dòng)—沖動(dòng)即緩解，治療2個(gè)療程后情況明顯改善，10例中8例(8/10)多動(dòng)項(xiàng)下的障礙減少為3種以下，10例中5例(5/10)注意項(xiàng)下的障礙減少為4種以下。不難看出，丹參素鈉對(duì)注意力缺陷的改善效果較差。未發(fā)現(xiàn)任何藥物不良反應(yīng)。服安慰劑組病人病情未見改善跡象。
3.靜遠(yuǎn)靈可用于制備預(yù)防和治療抑郁癥藥物的證據(jù)3.1小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)方法雄性小鼠，體重18-25mg。臺(tái)式平衡記錄儀。小鼠懸尾平衡架(類似天平支架，每端下垂一10cm長(zhǎng)的自由平行移動(dòng)懸棒，分別用于粘連小鼠尾和掛砝碼，砝碼重20g，在懸掛動(dòng)物的一端配有游碼)。實(shí)驗(yàn)前一周將小鼠分籠飼養(yǎng)，室溫20±1℃，自由飲食，自然光照。小鼠隨機(jī)分組，每組10只，給藥(MSG，丹阿溶液)后，待作用達(dá)高峰(一般口服給藥后1h，腹腔注射后30min)前6min，將單只小鼠放入小鼠自主活動(dòng)記錄儀，適應(yīng)1min后，記錄5min的活動(dòng)數(shù)，作為自主活動(dòng)的指標(biāo)。
測(cè)定完自主活動(dòng)后，立即用粘膏條將小鼠尾在距尾尖2cm處粘一側(cè)懸棒的下端，另一側(cè)懸掛砝碼，調(diào)整兩側(cè)平衡，記錄時(shí)支架的動(dòng)物端用線向上連接于100g張力換能器，用支架上的游碼使動(dòng)物端加重5g再重新平衡(作為前負(fù)荷)，換能器連接到3066型臺(tái)式平衡記錄儀，調(diào)整紙速和電壓強(qiáng)弱，適應(yīng)1min后記錄5min的結(jié)果，將不動(dòng)狀態(tài)換算成時(shí)間(s)。
結(jié)果組間比較發(fā)現(xiàn)丹參素鈉加阿魏酸鈉幾乎全部抵消MSG的作用。
1.2強(qiáng)迫大鼠游泳實(shí)驗(yàn)方法雄性大鼠，體重180～200g，實(shí)驗(yàn)前一天單籠飼養(yǎng)。透明有機(jī)玻璃(高40cm，直徑18cm)缸中水深18cm，水溫25±2℃。將動(dòng)物分組，實(shí)驗(yàn)分兩天進(jìn)行，第一天單只大鼠放進(jìn)水中讓其游15min，取出在32℃溫室烤干，歸籠。給藥(MSG，丹阿溶液)兩次即歸籠前和第二天游泳前。經(jīng)過24h，給藥后再將大鼠放入缸中游泳5min，記錄5min內(nèi)累加不動(dòng)狀態(tài)時(shí)間。
結(jié)果組間比較發(fā)現(xiàn)丹參素鈉加阿魏酸鈉幾乎全部抵消MSG的作用。
3.3靜遠(yuǎn)靈治療抑郁癥的臨床初步觀察藥物靜遠(yuǎn)靈片(50mg/片)診斷標(biāo)準(zhǔn)至少兩周持續(xù)情緒低落，對(duì)大部分活動(dòng)喪失興趣，失眠，沒有食欲，常想到死亡或自殺等。量化標(biāo)準(zhǔn)采用Hamilton列出的17個(gè)抑郁癥狀(1960年)。
表3Hamilton列出的17個(gè)抑郁癥狀(1960年)
觀察對(duì)象漢族，男8人，女6人，年齡40-50歲。
試驗(yàn)方法按雙盲法進(jìn)行試驗(yàn)。上述確診病人按性別病情配對(duì)分為兩組，一組服安慰劑，一組服靜遠(yuǎn)靈片(500mg/片)，每次1片，每日3次，連續(xù)1日。治療前后按表中所列17個(gè)抑郁癥狀對(duì)比問訊檢查。
結(jié)果服藥組病人(6/7)，(除個(gè)別(1/7)病人外，病情普遍好轉(zhuǎn)，失眠、抑郁、焦慮和食欲差等明顯改善，對(duì)工作的興趣恢復(fù)。未見明顯不良反應(yīng)。服安慰劑組無效。
典型病例介紹喬××，男，46歲，私營(yíng)企業(yè)主。10多年來工作壓力大，應(yīng)酬多，飲食睡眠都不規(guī)律，近日來情緒明顯低落，心境悲觀，入睡困難，常焦慮不安，幾無性欲，對(duì)工作和生活都覺得沒意思，體重明顯減輕，有過自殺的念頭。采用靜遠(yuǎn)靈治療，1每次1片，每日3次。用藥1周后睡眠改善，上床后半小時(shí)即能入睡，睡中不醒或僅小便1次，食欲好轉(zhuǎn)。用藥一月后各種抑郁癥狀消失。
實(shí)施例下面的配方舉例說明了本發(fā)明的劑型。
實(shí)施例1片劑NO 組分 用量mg/片mg/片1 丹參素鈉25 25 502 阿魏酸鈉25 503 乳糖USP 122 1234 玉米淀粉，食品級(jí)，呈30 4010％的純水漿狀物5 玉米淀粉，食品級(jí)95 1306 硬脂酸鎂37合計(jì) 300 400制造方法在適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)中混合第1項(xiàng)和第2項(xiàng)組分15分鐘，第3組分與混合物?；?。如果需要，通過一個(gè)初篩研磨潮濕的顆粒，并使之干燥。如果需要，將干燥的顆粒過篩，并與第4項(xiàng)混合10-15分鐘。加入第5項(xiàng)混合1-3分鐘。在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)中將混合物壓成適當(dāng)?shù)某叽绾椭亓俊?br> 實(shí)施例2膠囊劑NO 組分 用量mg/粒mg/粒1 丹參素鈉25 503 阿魏酸鈉25 503 乳糖USP 106 1204 玉米淀粉，食品級(jí)40 735 硬脂酸鎂NF 47合計(jì) 200 300制造方法將第1、2和第3項(xiàng)在適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)中混合10-15分鐘，加入第4項(xiàng)混合1-3分鐘。在適當(dāng)?shù)陌覚C(jī)上將該混合物裝入適當(dāng)?shù)哪z囊中。
實(shí)施例3注射液丹參素鈉50g或250g阿魏酸鈉50g或250g葡萄糖 400g或250g注射用水加至10000ml
附圖的簡(jiǎn)要說明圖1丹參素(A)和丹參素鈉(B)。
圖2阿魏酸(A)和阿魏酸鈉(B)。
權(quán)利要求
1.靜遠(yuǎn)靈的組合，該組合物靜遠(yuǎn)靈包括丹參素或其鈉鹽和阿魏酸或其鈉鹽與可藥用的載體。
2.靜遠(yuǎn)靈作為預(yù)防和治療各種神經(jīng)退行性疾病(特別是老年癡呆)、兒童注意力缺陷多動(dòng)癥和抑郁癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及靜遠(yuǎn)靈的組合，該組合物靜遠(yuǎn)靈包括丹參素或其鈉鹽和阿魏酸或其鈉鹽與可藥用的載體。本發(fā)明涉及靜遠(yuǎn)靈作為預(yù)防和治療各種神經(jīng)退行性疾病(特別是老年癡呆)、兒童注意力缺陷多動(dòng)癥和抑郁癥藥物。丹參素，分子式C
文檔編號(hào)A61K31/185GK1695604SQ200410044498
公開日2005年11月16日 申請(qǐng)日期2004年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月15日
發(fā)明者于廷曦, 馬潤(rùn)娣, 于立堅(jiān) 申請(qǐng)人:于廷曦