專(zhuān)利名稱(chēng)：腦蛋白水解物注射劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種腦蛋白水解物注射劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
腦蛋白水解物注射液系以健康哺乳動(dòng)物的腦為原料，經(jīng)酶水解精制而得的無(wú)菌水溶液。臨床用以治療腦血管代償失調(diào)、顱腦損傷、橄欖體腦橋小腦萎縮、大腦機(jī)能不全和功能紊亂、卒中后癡呆、注意力不集中和記憶障礙等證。且可配合氧療或呼吸機(jī)輔助呼吸，在臨床治療慢性呼吸衰竭、改善患者精神神經(jīng)癥狀、縮短療程及治療效果方面均優(yōu)于單純給予氧療或呼吸機(jī)輔助呼吸，另外它可輔助治療小兒大腦發(fā)育不全、器質(zhì)性綜合癥及嚴(yán)重腦感染繼發(fā)的腦功能障礙、腦震蕩或挫傷引起的疾病及內(nèi)源性抑郁癥，并對(duì)抗癲癇有支持作用。腦蛋白水解物注射液是一種有效的防治腦血管疾病的藥物，很受廣大醫(yī)生和患者的歡迎，隨著我國(guó)老齡化的日趨嚴(yán)重，2005年老齡化人口將達(dá)到2.8億，占總?cè)丝诘?8.46％，腦血管疾病的發(fā)病率也將增加，目前發(fā)病率達(dá)2％～2.5％，其死亡率占總死亡率的40％，因此其臨床應(yīng)用具有十分廣闊的前景。
腦蛋白水解物溶液主要成分是氨基酸、多肽，肽類(lèi)物質(zhì)在保存中易聚合成高分子，雖保存時(shí)間的延長(zhǎng)，聚合物增多，從而引起臨床應(yīng)用中過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率也增加，一般在用藥后5、6天時(shí)出現(xiàn)皮疹、發(fā)燒、低血壓等過(guò)敏癥狀，因此高分子物質(zhì)引起不良反應(yīng)的問(wèn)題嚴(yán)重影響了藥品的臨床應(yīng)用。本發(fā)明的腦蛋白水解物注射劑，其藥物濃度低于以往腦蛋白水解物溶液的10倍以上，從而降低了聚合反應(yīng)的發(fā)生率，提高了藥品的安全性，解決了高分子物質(zhì)影響藥品質(zhì)量的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備工藝簡(jiǎn)單，使用方便，易儲(chǔ)存的腦蛋白水解物注射劑及其制備工藝。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
腦蛋白水解物注射劑及其制備工藝，其組成包括氨基酸、多肽及滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述的氨基酸、多肽是從健康哺乳動(dòng)物的腦組織中經(jīng)腦組織去酯、酶水解、超濾、層析精制而制得，其重量份數(shù)為氨基酸337～1376，多肽65.9～201.25，滲透壓調(diào)節(jié)劑0～100，多肽類(lèi)物質(zhì)的相對(duì)截留分子量為3000～10000道爾頓，pH值為5.0～8.5，與茚三酮試液反應(yīng)溶液顯藍(lán)紫色，性狀為微黃色或淺黃色澄明液體。
上述的腦蛋白水解物注射劑，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑可為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、木糖醇。
上述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝，該制備工藝包括腦組織去酯、酶水解、超濾和層析精制。
上述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝所述的腦組織去酯條件，用丙酮在30℃～60℃下真空干燥，制備去酯腦組織。
上述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝，所述的酶水解條件酸酶解pH值為1.5～3.0，堿酶解pH值為5.5～8.5；時(shí)間為3～24小時(shí)；溫度為30℃～55℃。所述的酶可為胃蛋白酶，木瓜酶，胰酶，胰漿。
上述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝，所述的超濾條件用相對(duì)截留分子量為3000～10000道爾頓的膜超濾。
上述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝，所述的層析精制過(guò)程中凝膠層析條件如下凝膠型號(hào)SephadexG-10、G-15、G-25、G-50、G-75、G-100、G-150、G-200harmacia)；柱型直徑3～64cm、高60～1200cm；凝膠裝填高度為52～1040cm；洗脫液0.05M～0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5～8.0)；操作室溫度3～20℃。
上述的腦蛋白水解物注射劑的制備，取腦蛋白水解物溶液補(bǔ)加注射用水使混合液的氨基酸重量份數(shù)為337～1376，多肽重量份數(shù)為65.9～201.25，調(diào)pH值至5.0～8.5，然后與濃滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液混合、過(guò)濾制成腦蛋白水解物注射劑。
本發(fā)明的包裝規(guī)格為100ml，150ml，200ml，250ml。
靜脈滴注，一次100ml～250ml，宜緩慢滴注，一日1次或遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1.本發(fā)明的腦蛋白水解物注射劑是在腦蛋白水解物溶液中加入濃滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液，經(jīng)混合、過(guò)濾制成，它克服了腦蛋白水解物溶液易引起臨床過(guò)敏反應(yīng)的缺陷，其藥物濃度與溶液濃度相比下降10倍，從而下降了聚合物生成率，故在存儲(chǔ)過(guò)程中降低了藥物析出的發(fā)生，從而減少了對(duì)病人的危害，而且腦蛋白水解物注射劑在使用時(shí)無(wú)需稀釋?zhuān)确奖阌譁p少了配制中可能造成的污染，故臨床用藥相對(duì)安全，為廣大醫(yī)生、患者提供了安全有效的藥品。
2.由于腦蛋白水解物注射劑含有十幾種氨基酸和多肽，為一種大腦所特有的肽能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥。能以多種方式作用于中樞神經(jīng)，調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)元的代謝，促進(jìn)突觸的形成，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，并進(jìn)一步保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受各種缺血和神經(jīng)毒素的損害。本發(fā)明可通過(guò)血腦屏障，促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，影響呼吸鏈，具有缺氧的保護(hù)能力，改善腦內(nèi)能量代謝。激活腺苷酸環(huán)化酶和催化其他激素系統(tǒng)。提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽類(lèi)激素及輔酶前體。用于顱腦外傷及腦血管疾病(腦供血不足、腦梗死)后遺癥伴有記憶減退及注意力集中障礙的癥狀改善。
3.本發(fā)明與腦蛋白水解物溶液相比，本品在儲(chǔ)藏的過(guò)程中降低了藥物析出的發(fā)生，穩(wěn)定性好，降低了過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率，保證了患者的用藥安全。
4.本產(chǎn)品的制備工藝簡(jiǎn)單、先進(jìn)，容易操作。


附圖1是本發(fā)明的技術(shù)路線及工藝流程圖。
本發(fā)明的
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(1)脫脂腦粉的制備取新鮮哺乳動(dòng)物的腦，勻漿。攪拌下加丙酮，分離出沉淀物。沉淀物用丙酮反復(fù)洗滌，抽濾，用乙醚洗滌沉淀物，抽濾，沉淀物在室溫下?lián)]去乙醚，然后在30℃下真空干燥，得去脂腦粉。
(2)酶水解1)稱(chēng)取去脂腦粉，取胃蛋白酶，分別用適量純化水溶解，再加入脫脂腦粉混懸液中，加純化水，攪勻，溶液調(diào)pH值至1.5，30℃水解4小時(shí)。水解結(jié)束后，離心收集上清液，上清液調(diào)pH值至5.5。
2)稱(chēng)取胰酶，加入上述離心后的上清液中，再調(diào)pH值至5.5，30℃水解2小時(shí)。
3)取水解液，離心收集上清液，白色沉淀用純化水洗滌后再離心，收集上清液，合并兩次上清液，用截留分子量3000膜超濾，收集超濾液。
(3)層析精制取超濾液，凝膠床用0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5)平衡后，上樣，用洗脫液進(jìn)行洗脫，流速控制在3ml/分，洗脫后，開(kāi)始收集活性肽峰，作為洗脫液I。繼續(xù)用洗脫液洗脫，作為洗脫液II。收集的洗脫液I、洗脫液II分別減壓濃縮至一定體積，加熱至50℃、5分鐘，冷卻，過(guò)濾，收集濾液，得腦蛋白水解物精品液I和腦蛋白水解物精品液II。
所述的凝膠層析條件如下凝膠型號(hào)SephadexG-10harmacia)；柱型直徑3cm、高60cm；凝膠裝填高度為52cm；洗脫液0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5)；操作室溫度20℃。
(4)腦蛋白水解物溶液的制備腦蛋白水解物精品液I與腦蛋白水解物精品液II混合，補(bǔ)加注射用水使混合液的氨基酸重量份數(shù)為337，多肽重量份數(shù)為65.9，調(diào)pH值至5.0，即得腦蛋白水解物溶液。
(5)腦蛋白水解物注射劑的制備將腦蛋白水解物溶液與濃滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液混合、過(guò)濾制成腦蛋白水解物注射劑。
本發(fā)明的包裝規(guī)格為100ml，150ml，200ml，250ml。
靜脈滴注，一次100ml～250ml，宜緩慢滴注，一日1次或遵醫(yī)囑。
權(quán)利要求
1.一種腦蛋白水解物注射劑及其制備工藝，其組成包括氨基酸、多肽及滲透壓調(diào)節(jié)劑，其特征是所述的氨基酸、多肽是從健康哺乳動(dòng)物的腦組織中經(jīng)腦組織去酯、酶水解、超濾、層析精制而制得，其重量份數(shù)為氨基酸337～1376，多肽65.9～201.25，滲透壓調(diào)節(jié)劑0～100，多肽類(lèi)物質(zhì)的相對(duì)截留分子量為3000～10000道爾頓，pH值為5.0～8.5，與茚三酮試液反應(yīng)溶液顯藍(lán)紫色，性狀為微黃色或淺黃色澄明液體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦蛋白水解物注射劑，其特征是所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑可為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、木糖醇。
3.一種權(quán)利要求1所述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝，其特征是該制備工藝包括腦組織去酯、酶水解、超濾和層析精制。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝，其特征是所述的腦組織去酯過(guò)程包括用丙酮在30℃～60℃下真空干燥，制備去酯腦組織。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝，其特征是所述的酶水解條件酸酶解pH值為1.5～3.0，堿酶解pH值為5.5～8.5；時(shí)間為3～24小時(shí)；溫度為30℃～55℃。所述的酶可為胃蛋白酶，木瓜酶，胰酶，胰漿。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝，其特征是所述的超濾過(guò)程中，用相對(duì)截留分子量為3000～10000道爾頓的膜超濾。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦蛋白水解物注射劑的制備工藝，其特征是所述的層析精制條件凝膠層析條件如下凝膠型號(hào)SephadexG-10、G-15、G-25、G-50、G-75、G-100、G-150、G-200harmacia)；柱型直徑3～64cm、高60～1200cm；凝膠裝填高度為52～1040cm；洗脫液0.05M～0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5～8.0)；操作室溫度3～20℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦蛋白水解物注射劑的制備，其特征是取腦蛋白水解物溶液補(bǔ)加注射用水使混合液的氨基酸重量份數(shù)為337～1376，多肽重量份數(shù)為65.9～201.25，調(diào)pH值至5.0～8.5，然后與濃滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液混合、過(guò)濾制成腦蛋白水解物注射劑。
全文摘要
腦蛋白水解物注射劑及其制備工藝。腦蛋白水解物溶液主要成分是氨基酸、多肽，肽類(lèi)物質(zhì)在保存中易聚合成高分子，高分子物質(zhì)引起不良反應(yīng)的問(wèn)題嚴(yán)重影響了藥品的臨床應(yīng)用。本發(fā)明組成包括氨基酸、多肽及滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述的氨基酸、多肽是從健康哺乳動(dòng)物的腦組織中經(jīng)腦組織去酯、酶水解、超濾、層析精制而制得，其重量份數(shù)為氨基酸337～1376，多肽65.9～201.25，滲透壓調(diào)節(jié)劑0～100，多肽類(lèi)物質(zhì)的相對(duì)截留分子量為3000～10000道爾頓，pH值為5.0～8.5，與茚三酮試液反應(yīng)溶液顯藍(lán)紫色，性狀為微黃色或淺黃色澄明液體。本發(fā)明用于顱腦外傷及腦血管疾病(腦供血不足、腦梗死)后遺癥伴有記憶減退及注意力集中障礙的癥狀改善。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1634139SQ200410043939
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日
發(fā)明者江衛(wèi)世 申請(qǐng)人:江衛(wèi)世