專利名稱：：一種腦蛋白水解物與馬來酸的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種由腦蛋白水解物和馬來酸制成的藥物組合物及其制備方法，以及該組合物在制備用于治療腦功能障礙的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：腦功能障礙包括腦組織缺血缺氧損傷，急慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等各種原因引起的腦神經(jīng)功能障礙及記憶力減退，先天性腦發(fā)育不全，兒童智能發(fā)育遲緩，老年性癡呆等。腦組織對(duì)缺血、缺氧非常敏感。隨著社會(huì)老年化趨勢(shì)和人均壽命的延長(zhǎng)，缺氧缺血性腦血管疾病的發(fā)病率明顯上升，嚴(yán)重危害人類健康，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。腦蛋白水解物是從哺乳動(dòng)物腦組織中提取的各種特異性氨基酸及小分子肽復(fù)合物，能以多種方式作用于中樞神經(jīng)，調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)元的代謝，促進(jìn)突觸形成，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，并進(jìn)一步保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，使其免受各種缺血、低氧和神經(jīng)毒素的損害，易通過血-腦脊液屏障，促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，影響呼吸鏈，具有抗低氧能力，改善腦內(nèi)能量代謝，激活腺苷酸環(huán)化酶和催化其他激素系統(tǒng)，提供神經(jīng)遞質(zhì)肽類激素及輔酶前體，具有促進(jìn)神經(jīng)纖維生長(zhǎng)的類神經(jīng)生長(zhǎng)因子功能，改善病變區(qū)腦細(xì)胞功能，是一種治療腦神經(jīng)功能障礙的藥物。專利CN200510103508將哺乳動(dòng)物腦組織提取物直接制成腦蛋白水解物分散片，腦蛋白水解物化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，里面的有效成分很容易變質(zhì)，不易長(zhǎng)期的存放，直接制成分散片，給藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)藏和運(yùn)輸帶來了極大的不便，腦蛋白水解物要在pH為4-5比較穩(wěn)定，所以要保持其在這個(gè)PH值下才容易保存。同時(shí)作為一個(gè)作用于腦部的藥物，血-腦屏障的透過性是藥物活性的重要因素，現(xiàn)有腦蛋白水解物的腦靶向性并不理想，到達(dá)腦部的藥量有限，從而影響了其藥效。馬來酸能夠滿足腦蛋白水解穩(wěn)定性存在的pH要求，同時(shí)，我們研究表明腦蛋白水解物和馬來酸組合物有很好的腦靶向性，進(jìn)而增加了腦蛋白水解物通過血-腦屏障的效率和通過速度，達(dá)到了增加腦蛋白水解物藥效的結(jié)果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種腦蛋白水解物和馬來酸制成的藥物組合物，其化學(xué)穩(wěn)定性較腦蛋白水解物要好，提高了用藥穩(wěn)定性。同時(shí)該組合物也比腦蛋白水解物單獨(dú)制成制劑的作用效果更好。本發(fā)明的技術(shù)方案如下—種含有腦蛋白水解物和馬來酸的組合物，其特征在于，腦蛋白水解物和馬來酸的重量份數(shù)比為1:0.0110。所述的腦蛋白水解物和馬來酸的組合物，其特征在于，腦蛋白水解物和馬來酸的重量份數(shù)比為1:0.055。所述的腦蛋白水解物和馬來酸的組合物，其特征在于，腦蛋白水解物和馬來酸的重量份數(shù)比為i:o.i。所述腦蛋白水解物和馬來酸的組合物，其特征在于，所述的腦蛋白水解物和馬來酸組合物為分散片。所述的一種腦蛋白水解物和馬來酸組合物的分散片，其特征在于，其輔料選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮XL-10、低取代輕丙基纖維素微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉或甜菊素。所述的一種腦蛋白水解物和馬來酸組合物的分散片，其特征在于，所述的輔料選自微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠或硬脂酸鎂。所述的一種腦蛋白水解物和馬來酸組合物的分散片，其特征在于，所述的腦蛋白水解物組合物的分散片的制備方法為(1)將處方量的腦蛋白水解物組合物及輔料過80目篩混合；(2)在所配好的混合物于沸騰制粒機(jī)中，充分混勻，向其中噴入50%的乙醇適量制粒，并整粒；(3)將得到的藥物顆粒根據(jù)含量檢測(cè)結(jié)果計(jì)算所壓的片重，選擇相應(yīng)的片沖后進(jìn)行壓片，包裝得成品。所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物在制備治療腦功能障礙的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明腦蛋白水解物和馬來酸組合物，主要用于制備改善腦功能的藥物。藥理藥效研究表明，本發(fā)明藥物組合物對(duì)缺血再灌注損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶功能有顯著的改善作用；可顯著減輕新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)新生大鼠的腦水腫和神經(jīng)細(xì)胞變性，顯著降低凋亡細(xì)胞的比例，對(duì)缺氧缺血性腦損傷具有顯著的保護(hù)作用；可顯著改善D-半乳糖誘導(dǎo)的腦老化小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，顯著提高腦組織中SOD的活性，顯著降低MDA的含量，具有保護(hù)腦組織細(xì)胞免受自由基傷害的作用；可顯著延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，具有提高小鼠的常壓耐缺氧能力的作用。提示，本發(fā)明藥物組合物在防治HIE，提高老年性癡呆、血管性癡呆患者的記憶學(xué)習(xí)能力，保護(hù)腦缺氧性和缺血性損傷等方面將有顯著作用。本發(fā)明腦蛋白水解物和馬來酸組合物，藥物組分的配比是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分配比都具有較好療效。本發(fā)明腦蛋白水解物和馬來酸組合物的制劑可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的輔料。所述的輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。本發(fā)明腦蛋白水解物和馬來酸組合物在制成分散片時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明藥物組合物，具有下列優(yōu)點(diǎn)(1)提供了一種新的改善腦功能的腦蛋白水解物和馬來酸組合物，滿足臨床需要。(2)對(duì)本發(fā)明藥物組合物中藥物組份的配比進(jìn)行了大量摸索研究，通過不同配比制成的片劑、注射液對(duì)缺血再灌注損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的研究和新生大鼠缺氧缺血性腦損傷的保護(hù)作用的研究，篩選出具有顯著療效的重量配比。(3)藥理藥效研究表明，本發(fā)明藥物組合物對(duì)缺血再灌注損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶功能有顯著的改善作用；能顯著改善D-半乳糖擬衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提高腦組織中SOD的活性，降低MDA的含量；能顯著提高血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，降低Y-型迷宮試驗(yàn)達(dá)到學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的訓(xùn)練次數(shù)，延長(zhǎng)一次性被動(dòng)回避試驗(yàn)的步入潛伏期；能顯著提高小鼠的常壓耐缺氧能力，延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，并比單獨(dú)應(yīng)用腦蛋白水解物制劑的藥效好。(4)對(duì)本發(fā)明藥物組合物制成的制劑的穩(wěn)定性研究表明，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，并比單獨(dú)腦蛋白水解物制劑保存更長(zhǎng)時(shí)間，保證了臨床用藥安全。以下通過實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物組合物的有益效果，這些實(shí)驗(yàn)例包括本發(fā)明藥物組合物的藥效學(xué)試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)。本發(fā)明藥物組合物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明藥物組合物僅具有下列有益效果。以下實(shí)驗(yàn)例中用NM代替腦蛋白水解物和馬來酸制成的藥物組合物。輔你l1輛日月靴細(xì)，纖血期蓮碰織/l、鼠劃遮工力肯,乍ffl受試動(dòng)物健康56周齡雄性小鼠，110只，體重1822g，隨機(jī)分為11組，每組10只。供試品生理鹽水市購。腦蛋白水解物分散片自制，360mg。NM分散片自制，見表1-1。實(shí)驗(yàn)方法采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈夾閉_缺血_再灌注術(shù)造成缺血再灌注腦損傷小鼠模型用10%烏拉坦(lg/kg)腹腔麻醉小鼠后，仰面固定于手術(shù)臺(tái)上，以75%酒精消毒頸部皮膚，行頸部正中切口，剝離下頜腺及雙側(cè)胸骨舌骨肌、肩胛舌骨肌與胸骨乳突肌，暴露頸總動(dòng)脈，鈍性分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈及伴行神經(jīng)，用動(dòng)脈夾同時(shí)夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈20min后，松開動(dòng)脈夾恢復(fù)血流20min，如此重復(fù)缺血再灌注3次，最后恢復(fù)血供，縫合皮膚。假手術(shù)組只分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈，不行缺血再灌注術(shù)。正常對(duì)照組不行手術(shù)。正常對(duì)照組、假手術(shù)組、模型組均予蒸餾水(0.5mL/d)，各給藥組按表1-1灌胃給藥，每天3次，手術(shù)前后各灌胃7d，共14d。全部動(dòng)物于手術(shù)前l(fā)d進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶訓(xùn)練，術(shù)后第6d重復(fù)訓(xùn)練1次，第7d進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶功能測(cè)定。學(xué)習(xí)記憶訓(xùn)練手術(shù)前1天連續(xù)訓(xùn)練2次，每次2min，兩次間隔lh。以第2次測(cè)試結(jié)果作為術(shù)前學(xué)習(xí)記憶能力。術(shù)后第6d，重復(fù)訓(xùn)練l次。若小鼠2min內(nèi)尚未找到站臺(tái)，即將小鼠抓放在站臺(tái)上并使其停留20s，以促進(jìn)其學(xué)習(xí)。小鼠在水池中的全部活動(dòng)可在監(jiān)視屏中看到，利用計(jì)算機(jī)軟件對(duì)其活動(dòng)進(jìn)行全程跟蹤，并顯示整個(gè)活動(dòng)軌跡。當(dāng)設(shè)定的訓(xùn)練時(shí)間已到或小鼠爬上站臺(tái)，計(jì)算機(jī)停止跟蹤，記錄游泳軌跡并自動(dòng)計(jì)算出找到站臺(tái)所需要的時(shí)間，即潛伏期。以此表示小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。水池內(nèi)加入碳素墨水，水面高出站臺(tái)0.5cm，水溫控制在(22±0.5)°C。實(shí)驗(yàn)在暗室內(nèi)進(jìn)行，水池兩側(cè)(距水池2m處)各有1個(gè)15w的臺(tái)燈照明。表1-1缺血再灌注手術(shù)前后本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠登臺(tái)潛伏期的影響(》士S，n=10)組別劑量組合物配比手術(shù)前(s)術(shù)后第7天(s)正常對(duì)照組1mL一23.3±16.020.0士12.9假手術(shù)組1mL—22.3±14.022.0±15.0模型組lmL21.9±20.448.8±31.7##腦蛋白水解物分散片組70mg/kg—23.2±17.230.9±15.8"70mg/kg1:0.0522.3±17.125.5±13.3**70mg/kg1:0.124.7±16.716.3±11.8**a70mg/kg1:0.222.9±16.226.2±12.7**aNM分散片70mg/kg1:0.419.6±15.817.5±10.9**a70mg/kg1:121.2±16.218.0±11.9**a70mg/kg1:525.4±16.530.2±12.2"70mg/kg1:1025.4±7.038.1±12.7**注與假手術(shù)組相比較##p<0.01;與模型組相比較**p<0.01;與腦蛋白水解物片組相比較、<0.05。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論術(shù)前各組小鼠潛伏期無顯著性差異(p>0.05);術(shù)后第7天正常對(duì)照組與假手術(shù)組的潛伏期無顯著性差異(p>0.05);模型組潛伏期延長(zhǎng)，與假手術(shù)組比較有顯著性差異(p<0.01);各給藥組潛伏期縮短，與模型組比較有顯著性差異(p<O.Ol)，本發(fā)明藥物組合物對(duì)缺血再灌注損傷小鼠學(xué)習(xí)記憶功能有顯著的改善作用。并且，相同給藥劑量下，腦蛋白水解物與馬來酸重量配比在i:o.1l的范圍內(nèi)的效果均明顯(p<0.05)的優(yōu)于單獨(dú)腦蛋白水解物分散片。輔你12M日月靴細(xì)A麵血皆性艦(VD)*國(guó)細(xì)受試動(dòng)物健康大鼠，體重180200g，雌雄兼用。供試品生理鹽水市購。腦蛋白水解物分散片自制，360mg。腦蛋白水解物組合物分散片自制，(含腦蛋白水解物250mg、馬來酸25mg)。實(shí)驗(yàn)方法VD模型大鼠以10%水合氯醛(350mg/kg)腹腔麻醉，伏臥固定于立體定向儀，行背側(cè)頸正中切口，暴露第一頸椎橫突翼小孔，用直徑0.5mm的電凝針燒灼雙側(cè)翼小孔內(nèi)的椎動(dòng)脈，造成永久性閉塞，再仰臥固定，行腹側(cè)頸正中切口，分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈，4號(hào)絲線穿線備用。24h后乙醚麻醉，用微動(dòng)脈夾夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈5min，共夾閉3次，每次間隔lh。局部傷口以慶大霉素處理，然后縫合，常規(guī)飼養(yǎng)觀察。假手術(shù)組處理步驟同上，但不進(jìn)行椎動(dòng)脈燒灼和頸總動(dòng)脈夾閉。術(shù)后5天，造模大鼠進(jìn)行避暗實(shí)驗(yàn)，記錄5min鐘內(nèi)錯(cuò)誤次數(shù)，超過5次者，提示存在學(xué)習(xí)與記憶不良等智能障礙，納入觀察對(duì)象，對(duì)未出現(xiàn)學(xué)習(xí)與記憶不良的動(dòng)物，則予以剔除。選取的造模成功的大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為模型組和各給藥組。假手術(shù)組和模型組灌胃給予生理鹽水20mL/kg，各給藥組大鼠按表1-4灌胃給藥，每天1次，連續(xù)4周。進(jìn)行大鼠Y-型迷宮試驗(yàn)，計(jì)數(shù)大鼠Y-型迷宮達(dá)到學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的訓(xùn)練次數(shù)。進(jìn)行一次性被動(dòng)回避試驗(yàn)將一盞40w白熾燈懸于踏板上方40cm處，將大鼠放在踏板上尾對(duì)門洞記錄其進(jìn)入暗箱前在踏板上停留時(shí)間，即步入潛伏期，實(shí)驗(yàn)在連續(xù)3天內(nèi)完成。6表1-2本發(fā)明藥物組合物對(duì)VD大鼠的影響(^±S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與假手術(shù)組相比較##p<0.01;與模型組相比較*p<0.05，**p<0.01;與腦蛋白水解物分散片組相比較aP<0.05。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表l-2。與假手術(shù)組相比較，模型組大鼠Y-型迷宮試驗(yàn)達(dá)到學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的訓(xùn)練次數(shù)顯著升高(P<0.01)，一次性被動(dòng)回避試驗(yàn)的步入潛伏期極顯著縮短(p<0.01)。與模型組相比較，腦蛋白水解物分散片均顯著降低VD大鼠Y-型迷宮試驗(yàn)達(dá)到學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的訓(xùn)練次數(shù)(P<0.05)，顯著延長(zhǎng)一次性被動(dòng)回避試驗(yàn)的步入潛伏期(p<0.05);各劑量NM分散片組均顯著降低VD大鼠Y-型迷宮試驗(yàn)達(dá)到學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的訓(xùn)練次數(shù)(p<0.05)，極顯著延長(zhǎng)一次性被動(dòng)回避試驗(yàn)的步入潛伏期(p<0.01)，高劑量組與假手術(shù)組無顯著差別；與單獨(dú)腦蛋白水解物分散片組比較，中高劑量的NM分散片組均顯著降低VD大鼠Y-型迷宮試驗(yàn)達(dá)到學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的訓(xùn)練次數(shù)(p<0.05)，顯著延長(zhǎng)一次性被動(dòng)回避試驗(yàn)的步入潛伏期(P<0.05)。結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物可顯著降低VD大鼠Y-型迷宮試驗(yàn)達(dá)到學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的訓(xùn)練次數(shù)，顯著延長(zhǎng)一次性被動(dòng)回避試驗(yàn)的步入潛伏期，具有保護(hù)腦缺血損傷的作用；并且，效果與給藥劑量相關(guān)，高劑量組的效果最好。中高劑量的NM分散片的效果均優(yōu)于腦蛋白水解物分散片單獨(dú)使用的效果。提示，腦蛋白水解物組合物與腦蛋白水解物單獨(dú)分散片比較，具有顯著保護(hù)腦缺血損傷的作用，在提高血管性癡呆患者的學(xué)習(xí)記憶能力方面將有顯著作用。補(bǔ)列3輛日月靴細(xì)A麵,I、鼠,髓扁氧'白條卩向受試動(dòng)物健康小鼠，50只，體重2025g，雌雄兼用，隨機(jī)分為5組，每組10只。供試品生理鹽水市購。腦蛋白水解物分散片自制，360mg。腦蛋白水解物組合物分散片自制，(含腦蛋白水解物250mg、馬來酸25mg)。實(shí)驗(yàn)方法小鼠隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為對(duì)照組和各給藥組。對(duì)照組灌胃給氯化鈉注射液20mL/kg，各給藥組按表1-3灌胃給藥，每天1次，連續(xù)7天。末次給藥lh后，分別置于經(jīng)容量標(biāo)定125mL的廣口瓶中，瓶?jī)?nèi)置10g鈉石灰以吸收(A和水分，瓶蓋涂以凡士林密封，記錄小鼠的死亡時(shí)間。表1-3本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠常壓耐缺氧的作用(》±S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與對(duì)照組相比較*p<0.05，**p<0.01;與腦蛋白水解物分散片組相比較ap<0.05。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1-3。與對(duì)照組相比較，腦蛋白水解物分散物組顯著延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間(P<0.05)，NM分散片各劑量組可顯著延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間(p<0.05，p<0.01)。與單獨(dú)腦蛋白水解物分散片組相比較，NM分散片的中高劑量組均可顯著延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間(p<0.05)。結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物可顯著延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，具有提高小鼠的常壓耐缺氧能力的作用；并且，效果與給藥劑量相關(guān)，高劑量組的效果最好。中高劑量的NM注射液的效果均優(yōu)于腦蛋白水解物分散片單獨(dú)給藥的效果。提示，腦蛋白水解物組合物與腦蛋白水解物單獨(dú)分散片比較，具有顯著保護(hù)腦缺氧損傷的作用，在治療腦缺氧性損傷方面將有顯著作用。實(shí)驗(yàn)例4NM分散片穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品腦蛋白水解物分散片自制，360mg(含腦蛋白水解物250mg)。NM分散片自制，275mg(含腦蛋白水解物250mg、馬來酸25mg)。長(zhǎng)期試驗(yàn)置溫度25°C±2°C、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月。分別于第3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，比較外觀后，測(cè)量50片NM分散片中各個(gè)氨基酸的含量與50腦蛋白水解物分散片比較。結(jié)果如表l-4所示表l-4NM分散片穩(wěn)定性試驗(yàn)0月后氨基酸含3個(gè)月后氨基酸6個(gè)月后氨基酸12個(gè)月后氨基酸量(mg/ml)含(mg/ml)含(mg/ml)含量(mg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>溫度25t:±2"、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，與3、6、12個(gè)月分別測(cè)量50片NM分散片和50片腦蛋白水解物分散片中各個(gè)氨基酸的含量，有結(jié)果可見NM分散片各個(gè)氨基酸和腦蛋白水解物分散片中各個(gè)氨基酸的含量均有所降低，但NM分散片中各個(gè)氨基酸的含量減少的速度與幅度都小于腦蛋白水解物分散片。結(jié)論上述考察結(jié)果表明，NM分散片中各個(gè)氨基酸的含量減少的速度與幅度都小于腦蛋白水解物分散片，這就可以說明NM分散片比單獨(dú)蛋白水解物分散片更加穩(wěn)定，更適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存，更適應(yīng)于工業(yè)大生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中分散片的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1NM分散片的制備1、處方6.5mg(按氨基氮計(jì)算)14.4mg(按總氮計(jì)算)規(guī)格蛋白水解物148.0g馬來酸14.8g微晶纖維素羧甲淀粉鈉50%乙醇硬脂酸鎂微粉硅膠116.0g30.Og適量3.Og3.Og共制備1000片13mg(按氨基氮計(jì)算)28.8mg(按總氮計(jì)算)規(guī)格蛋白水解物296.Og馬來酸29.6g微晶纖維素232.Og羧甲淀粉鈉60.Og50%乙醇適量硬脂酸鎂6.Og微粉硅膠6.Og共制備1000片2、具體步驟(1)取腦蛋白水解物組合物、馬來酸、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素過80目篩備用；(2)取處方量過80目篩的腦蛋白水解物組合物、馬來酸羧甲淀粉鈉、微晶纖維素于沸騰制粒機(jī)中，充分混勻，向其中噴入50%的乙醇適量制粒；(3)將所得顆粒再置于整粒機(jī)中進(jìn)行整粒；(4)取經(jīng)整粒的顆粒與處方量的微粉硅膠、硬脂酸鎂置于混合器中充分混勻，取混勻后的物料進(jìn)行含量檢測(cè)；(5)根據(jù)含量檢測(cè)結(jié)果計(jì)算所壓的片重，選擇相應(yīng)的片沖后進(jìn)行壓片；(6)對(duì)所壓制的片進(jìn)行外觀、裝量差異等檢測(cè)后，進(jìn)行鋁塑內(nèi)包裝；(7)取內(nèi)包裝好的樣品分別進(jìn)行裝盒、裝箱、放合格證，最后以膠帶封口、打包，檢驗(yàn)合格后入庫。權(quán)利要求一種含有腦蛋白水解物和馬來酸的組合物，其特征在于，腦蛋白水解物和馬來酸的重量份數(shù)比為1∶0.01～10。2.如權(quán)利要求i所述的腦蛋白水解物和馬來酸的組合物，其特征在于，腦蛋白水解物和馬來酸的重量份數(shù)比為1:0.055。3.如權(quán)利要求2所述的腦蛋白水解物和馬來酸的組合物，其特征在于，腦蛋白水解物和馬來酸的重量份數(shù)比為i:o.i。4.如權(quán)利要求13所述腦蛋白水解物和馬來酸的組合物，其特征在于，所述的腦蛋白水解物和馬來酸組合物為分散片。5.如權(quán)利要求4所述的一種腦蛋白水解物和馬來酸組合物的分散片，其特征在于，其輔料選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮XL-10、低取代輕丙基纖維素微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉或甜菊素。6.如權(quán)利要求5所述的一種腦蛋白水解物和馬來酸組合物的分散片，其特征在于，所述的輔料選自微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠或硬脂酸鎂。7.如權(quán)利要求4所述的一種腦蛋白水解物和馬來酸組合物的分散片，其特征在于，所述的腦蛋白水解物組合物的分散片的制備方法為(1)將處方量的腦蛋白水解物組合物及輔料過80目篩混合；(2)在所配好的混合物于沸騰制粒機(jī)中，充分混勻，向其中噴入50%的乙醇適量制粒，并整粒；(3)將得到的藥物顆粒根據(jù)含量檢測(cè)結(jié)果計(jì)算所壓的片重，選擇相應(yīng)的片沖后進(jìn)行壓片，包裝得成品。8.如權(quán)利要求13任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物在制備治療腦功能障礙的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種腦蛋白水解物與馬來酸的組合物及其制備方法，還提供了該藥物組合物分散片制劑的制備方法。本發(fā)明藥物組合物為一種大腦所特有的肽能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，能以多種方式作用于中樞神經(jīng)，調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)元的分化。本發(fā)明藥物組合物可通過血腦屏障，促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，具有抗缺氧的保護(hù)能力，改善腦內(nèi)能量代謝，提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素及輔酶前體，可用于制備改善失眠、頭痛、記憶力下降、煩躁等癥狀，促進(jìn)急性腦梗塞和急性腦外傷康復(fù)的治療腦功能障礙的藥物。文檔編號(hào)A61K38/01GK101732695SQ20091000847公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2009年2月3日優(yōu)先權(quán)日2008年11月20日發(fā)明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請(qǐng)人:深圳四環(huán)醫(yī)藥有限公司;海南四環(huán)心腦血管藥物研究院有限公司