專利名稱：含有可生物吸收的聚合物底涂層的可植入醫(yī)療器件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及含有可生物吸收的聚合物底涂層的可植入醫(yī)療器件。
背景技術(shù)：
在發(fā)達(dá)國家，心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化，依然是導(dǎo)致死亡的主因。動脈粥樣硬化是多因疾病，會引起血管腔變窄，或者窄化。簡言之，血管內(nèi)皮損傷引起的病理性炎癥反應(yīng)包括趨化因子和黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致單核細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)從內(nèi)皮下膜遷移至動脈壁內(nèi)膜層。VSMC在此增生，形成細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管壁增厚，降低血管開放度(vessel patency)。狹窄冠狀動脈引起的心血管疾病通常利用冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)或者血管成形術(shù)進(jìn)行治療。血管成形術(shù)是一種經(jīng)皮手術(shù)，將氣囊導(dǎo)管插入冠狀動脈，送至血管狹窄處。然后使氣囊膨脹，恢復(fù)動脈開放度。血管成形術(shù)的一個變體包括動脈支架展開。簡言之，動脈開放度恢復(fù)后，使氣囊收縮，將血管支架插入血管腔狹窄處。支架膨脹后，從冠狀動脈取出導(dǎo)管，展開的支架則保持植入狀態(tài)，防止重新?lián)伍_的動脈自動收縮。一個替代方案是支架展開而不作預(yù)先氣囊血管成形手術(shù)，支架膨脹后作用于動脈壁，足以撐開動脈，使動脈恢復(fù)開放度。不過，氣囊導(dǎo)管插入和/或支架展開會引起血管損傷，最終導(dǎo)致VSMC增生，在剛才撐開的動脈內(nèi)形成新的內(nèi)皮層。這種之前撐開的動脈再次堵塞的生物過程稱作再狹窄。支架和/或藥物治療經(jīng)常單獨(dú)使用或者與經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)組合使用，以避免或削弱再狹窄的影響或發(fā)生。一般地，支架是一種機(jī)械支撐結(jié)構(gòu)，其可以插入通道內(nèi)閉塞或變窄的區(qū)域以提供并維持通道的開放度。在植入過程中，可將支架安在輸送器件(例如但不限于氣囊導(dǎo)管)上，從外部送入患者體內(nèi)的通道受阻或變窄處。安好之后， 驅(qū)動輸送器件使可徑向膨脹的支架展開。支架膨脹可對通道內(nèi)壁施加作用力，從而改善通道的開放度。然后，從患者體內(nèi)取出輸送器件。支架可用從金屬材料到聚合物的各種材料制成各種長度和直徑。支架還可攜帶和釋放藥物(即“藥物洗脫支架”)，所述藥物能影響內(nèi)皮化以及已有斑塊和/或血塊的形成和治療。因此，在一些情況下，藥物洗脫支架能減少內(nèi)皮化、血栓和/或再狹窄的發(fā)生，或者在一些情況下能消除它們的發(fā)生。此外，原位藥物遞送的最新進(jìn)展開發(fā)出了專門為遠(yuǎn)端解剖位置提供治療組合物的可植入醫(yī)療器件。原位藥物遞送最激動人心的領(lǐng)域之一或是介入心臟病學(xué)領(lǐng)域。導(dǎo)致缺血性心臟病的血管閉塞經(jīng)常利用經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)治療，將擴(kuò)張導(dǎo)管經(jīng)股動脈切口插入，導(dǎo)至血管閉塞位置。使導(dǎo)管擴(kuò)張，膨脹的導(dǎo)管尖端(氣囊)將閉塞動脈打開， 恢復(fù)血管的開放度。一般在治療位置展開血管支架，盡可能減少血管反彈和再狹窄。不過， 在一些情況下，支架展開會損傷動脈內(nèi)膜襯里，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞過度增生和再狹窄。當(dāng)再狹窄發(fā)生時，就需要使治療位置的動脈再次擴(kuò)張；如果這樣做已無可能，則必須做冠狀動脈旁路手術(shù)。
在過去的50年，可植入醫(yī)療器件變得越來越普遍，并且在幾乎每個醫(yī)學(xué)分支都有應(yīng)用。例子包括關(guān)節(jié)置換、血管移植、心臟瓣膜、接目鏡、起搏器、血管支架、尿道支架等等。 不過，無論是哪種應(yīng)用，可植入醫(yī)療器件必須是生物相容的。它們必須用特定的材料制造， 這種材料不會引起不利的生物反應(yīng)，例如但不限于發(fā)炎、形成血栓或壞疽。因此，早期醫(yī)療器件一般用惰性材料制造，如貴金屬和陶瓷。最近，不銹鋼及其他金屬合金代替了貴金屬， 聚合物正在取代陶瓷。近來發(fā)現(xiàn)，涂布抗增生藥物，例如但不限于雷帕霉素及其類似物和紫杉醇的藥物洗脫支架在預(yù)防再狹窄方面顯示出巨大前景。然而，需要開發(fā)更具功效的其它藥物洗脫支架(DES)。DES功效的一個關(guān)鍵因素是藥物洗脫率。藥物洗脫一般是藥物在涂覆于支架的聚合物涂層中的溶解度決定。藥物洗脫支架的關(guān)鍵組分之一是聚合物涂料。涂料是一個儲存器，藥物自儲存器的釋放受到控制。所有藥物釋放或耗盡之后，聚合物涂層可作為永久性植入材料。為了成功實(shí)現(xiàn)永久性植入，涂料必須是生物相容的。在一些情況下，還希望聚合物涂料是可生物吸收的。用來攜帶從一種或多種供醫(yī)療器件(如血管支架)釋放的藥物的聚合物遇到了麻煩，因?yàn)樗鼈儾荒芾喂痰馗街结t(yī)療器件的金屬表面。因此，常在藥物聚合物涂層下面使用底涂層或黏合劑涂層，以便更好地附著到金屬醫(yī)療器件表面。然而，若要求聚合物涂層完全降解，則底層必須是可生物吸收的。因此，需要可生物降解的聚合物，它們可以作為可植入醫(yī)療器，例如血管支架上的底涂層或?qū)印?br>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的可生物吸收的底層聚合物(primer polymer)使相關(guān)可植入醫(yī)療器件有可能獲得完全可生物吸收或可生物降解的聚合物涂層。除了在具有金屬框架的可植入醫(yī)療器件上提供的可生物吸收或可生物降解藥物聚合物層外，含有本發(fā)明的可生物吸收底層聚合物的一個或多個涂層也可降解?？缮镂盏讓泳酆衔锾岣吡嗽诳芍踩脶t(yī)療器件的金屬框架表面與金屬框架上一個或多個可生物吸收藥物聚合物層之間的黏附強(qiáng)度。因此，在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種可植入醫(yī)療器件，其包含金屬框架； 位于金屬框架頂部并與之接觸的、包含可生物吸收底層聚合物的涂層；位于所述可生物吸收底層聚合物涂層頂部并與之接觸的、包含至少一種藥物和可生物吸收聚合物的藥物-聚合物可生物吸收涂層；其中可生物吸收底層聚合物的分子量小于或等于約50，000克/摩爾ο在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述可生物吸收底層聚合物包含一種或多種選自下組的單體L-丙交酯、DL-丙交酯、己內(nèi)酯、乙交酯和Y - 丁內(nèi)酯。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，可生物吸收底層聚合物是均聚物。 在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述可生物吸收底層聚合物是共聚物。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述可生物吸收底層聚合物是聚 (DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述藥物聚合物可生物吸收涂層的可生物吸收聚合物選自下組L-丙交酯、DL-丙交酯、己內(nèi)酯、己內(nèi)酯衍生物、三亞甲基碳酸酯和Y-丁內(nèi)酯；其中所述藥物聚合物可生物吸收涂層的可生物吸收聚合物的分子量大于約50，000克/摩爾。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述藥物選自下組雷帕霉素、雷帕霉素衍生物如佐他莫司(zotarolimus)或依維莫司(everolimus)、紫杉醇、反義試劑 (anti sense agent)、抗腫瘤試劑、抗增生試劑、抗血栓形成試劑、抗凝血劑、抗血小板試劑、 抗生素、消炎劑、類固醇、基因治療試劑、治療物質(zhì)、有機(jī)藥物、藥用化合物、重組DNA產(chǎn)品、 重組RNA產(chǎn)品、膠原蛋白、膠原蛋白衍生物、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)類似物、糖、糖的衍生物和它們的組合。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述藥物是雷帕霉素或雷帕霉素衍生物。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述可植入器件選自下組血管支架、支架移植物、接骨螺釘和骨錨。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述可植入器件是血管支架。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述可植入醫(yī)療器件的金屬框架是生物穩(wěn)定的。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述可植入醫(yī)療器件的金屬框架是可生物吸收的。在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述金屬框架包含選自下組的金屬不銹鋼、鎳鈦諾(nitinol)、鉭、非磁性鎳-鈷-鉻-鉬[MP35N]合金、鉬、鈦和它們的組
口 O在所述可植入醫(yī)療器件的另一個實(shí)施方式中，所述金屬框架包含鎂合金、鐵合金或它們的組合。本發(fā)明還涉及血管支架，其包含鎂或鐵金屬框架；位于所述金屬框架頂部并與之接觸的、包含可生物吸收底層聚合物的涂層，所述可生物吸收底層聚合物包含聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)；位于所述可生物吸收底層聚合物涂層頂部并與之接觸的、包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和可生物吸收聚合物的藥物-聚合物可生物吸收涂層；其中所述可生物吸收底層聚合物的分子量小于或等于約50，000克/摩爾。
具體實(shí)施例方式盡管金屬支架有所發(fā)展，但它們?nèi)源嬖谙拗疲缧枰L期進(jìn)行抗血小板治療的支架血栓，以及支架與血管尺寸不匹配，常常導(dǎo)致支架植入后內(nèi)腔變小。此外，金屬支架阻礙與晚期有益重塑相關(guān)的內(nèi)腔膨脹。永久性金屬支架損害血管幾何構(gòu)造，常常禁錮和阻塞旁支。藥物洗脫支架是支架發(fā)展的一個突破，它們能夠明顯降低再狹窄率，不需要反復(fù)進(jìn)行血管再生。盡管如此，它們?nèi)匀慌c亞急性晚期血栓癥相關(guān)，并且需要至少12個月的長期抗血小板治療。此外，用作藥物遞送載體的聚合物可能引起血管刺激、內(nèi)皮功能失調(diào)、血管過敏和支架部位的慢性炎癥。冠狀脈管系統(tǒng)內(nèi)過度使用支架(全金屬外殼)可能干擾傳統(tǒng)再介入技術(shù)，如旁路植入手術(shù)。最后，金屬支架可能在現(xiàn)代成像技術(shù)如磁共振成像(MRI)和多層計(jì)算機(jī)斷層掃描(MSCT)中造成偽像，最終將成為冠狀動脈解剖中非侵入性成像的默認(rèn)形態(tài)。
相比之下，可生物吸收支架一旦被生物吸收，就只留下治愈的天血管，血管反應(yīng)性能夠恢復(fù)，從而有潛力進(jìn)行血管再生。由于支架已不存在，所以不可能發(fā)生晚期支架血栓癥，在此情況下也不需要長期抗血小板治療。可生物吸收支架也適合復(fù)雜解剖，在復(fù)雜解剖中，支架會妨礙血管幾何構(gòu)造和形態(tài)，有可能撞碎和破裂，如在隱股動脈和隱脛動脈中所見到的。可生物吸收植入支架可用作諸如藥物和基因等試劑的輸送器件，可能在易損斑塊的治療中發(fā)揮作用?？赡芾镁酆衔镏Ъ茏鳛檩d體將編碼細(xì)胞增生的關(guān)鍵調(diào)控路徑的基因轉(zhuǎn)移入動脈壁細(xì)胞內(nèi)部的。無論是哪種試劑(藥物或基因)最終克服了再狹窄問題，聚合物支架都是這種輸送活動的可選載體。最后，可生物吸收支架與MRI和MSCT成像相容。金屬可生物吸收支架之所以有吸引力，是因?yàn)樗鼈冇袧摿Πl(fā)揮類似于不銹鋼金屬支架的性能。迄今為止，人們?yōu)檫@種應(yīng)用提出了兩種可生物吸收金屬合金鎂合金和鐵合金。這些支架的生物相容性取決于它們的溶解性和它們釋放的降解產(chǎn)物。它們的局部毒性與元素隨時間累積的局部濃度有關(guān)。組織在生理上對所出現(xiàn)的金屬的耐受性取決于腐蝕誘發(fā)的組織濃度的變化。因此，具有高組織濃度的金屬是可生物吸收支架的理想備選者。當(dāng)利用一種或多種金屬制成可生物吸收支架時，可能需要底涂層或者黏合劑涂層，使包含洗脫藥物的聚合物層更好地黏附到金屬框架上。對于裸金屬支架，在施加藥物/ 聚合物層之前，首先用聚對二甲苯涂覆金屬支架框架。隨著可用作支架框架的可生物吸收金屬的出現(xiàn)，優(yōu)選同樣可生物降解的底涂層或黏合劑層。當(dāng)金屬框架、藥物聚合物層和底涂層或黏合劑層均可生物降解時，整個可植入醫(yī)療器件如血管支架可能需要完全可生物吸收的。因此，本發(fā)明涉及可植入醫(yī)療器件，其包含金屬框架；位于金屬框架頂部并與之接觸的、包含可生物吸收底層聚合物的涂層；位于所述可生物吸收底層聚合物涂層頂部并與之接觸的、包含藥物和可生物吸收聚合物的藥物-聚合物可生物吸收涂層；其中可生物吸收底層聚合物的分子量小于或等于約50，000克/摩爾，小于或等于約20，000克/摩爾， 小于或等于約10，000克/摩爾，小于或等于約8，000克/摩爾，小于或等于約6，000克/ 摩爾，小于或等于約4，000克/摩爾，小于或等于約2，000克/摩爾。單體是可化學(xué)鍵合到其他單體上形成聚合物的小分子。聚合物是由一般通過共價化學(xué)鍵連接的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元組成的大分子(高分子)。本文所用“共聚物”定義為同時或分步聚合兩種或更多種不同單元，如單體所產(chǎn)生的大分子。共聚物包括二元共聚物(兩種不同單元)、三元共聚物(三種不同單元)等。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的可生物吸收底層聚合物是共聚物。此外，本文所用“均聚物”是指由單一單體組成的聚合物。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的可生物吸收底層聚合物是均聚物。在本發(fā)明的可植入器件的一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的可生物吸收底層聚合物包含一種或多種選自下組的單體L-丙交酯、DL-丙交酯、己內(nèi)酯、乙交酯和Y-丁內(nèi)酯。由單體形成的底層聚合物可以是均聚物或共聚物。優(yōu)選的可生物吸收涂底聚合物是聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)。所述藥物聚合物涂層具有至少一種由至少兩種單體形成的聚合物。通過改變單體用量以及反應(yīng)條件，可以精細(xì)調(diào)節(jié)聚合物的性質(zhì)，以適應(yīng)藥物輸送，更具體地，獲得受控的藥物釋放速率。本發(fā)明的藥物聚合物涂層中的聚合物對疏水性和親水性藥物的受控釋放均適合，不管二者是獨(dú)立使用還是組合使用。本文提到生物活性劑或藥物時所用的“親水性”是指生物活性劑在水中的溶解度大于200毫克/毫升。本文提到生物活性劑或藥物時所用的詞語“疏水性”是指生物活性劑在水中的溶解度不超過200毫克/毫升。本文所用“受控釋放”是指藥物以預(yù)定速率從醫(yī)療器件表面釋放。受控釋放意味著生物活性化合物不會以不可預(yù)計(jì)的方式零星地從醫(yī)療器件表面脫離，也不會在接觸生物環(huán)境后從器件上“爆發(fā)式脫離”(本文中也稱一級動力學(xué))，除非有意如此。不過，本文所用術(shù)語“受控釋放”不排除與展開相關(guān)的“爆發(fā)現(xiàn)象”。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，可能需要藥物的初始爆發(fā)，然后更加緩和地逐漸釋放。釋放速率可以是穩(wěn)態(tài)(通常稱作“定時釋放” 或零級動力學(xué))，即，藥物在預(yù)定時間內(nèi)以均勻的量釋放(有或沒有初始爆發(fā)階段)或者梯度釋放。梯度釋放意味著從器件表面釋放的藥物濃度隨時間改變。要控制藥物從本發(fā)明的藥物聚合物涂層的聚合物中釋放的速率，就需要調(diào)節(jié)聚合物的性質(zhì)?？刂票景l(fā)明的聚合物中藥物釋放速率的一個非限制性方法是控制聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。本文所用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)是指聚合物在結(jié)構(gòu)上從柔韌彈性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閳?jiān)硬脆性狀態(tài)時的溫度。根據(jù)本發(fā)明的范圍和教導(dǎo)，本發(fā)明的可植入器件的藥物聚合物可生物吸收涂層中的可生物吸收聚合物可以例如選自下組聚酯，如聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物，己內(nèi)酯聚合物的改性衍生物，聚三亞甲基碳酸酯，以及聚糖，如聚乙二醇、水凝膠、可光固化水凝膠、端二醇(terminal diol)；以及它們的組合。所述藥物聚合物可生物吸收涂層中的可生物吸收聚合物的分子量大于可生物吸收底層聚合物的分子量。因此，所述藥物聚合物可生物吸收涂層中的可生物吸收聚合物比本發(fā)明的可生物吸收底層聚合物具有更大的機(jī)械強(qiáng)度，部分原因是其更高的分子量和對單體的選擇。此外，所述藥物聚合物涂層中的可生物吸收聚合物可以是均聚物或共聚物。相關(guān)可植入醫(yī)療器件的本發(fā)明可生物吸收底層聚合物的分子量小于或等于約 50，000克/摩爾。這種較低的分子量賦予了可生物吸收底層聚合物黏性。所述藥物聚合物涂層用于要在血液動力學(xué)環(huán)境中展開的醫(yī)療器件，具有優(yōu)異的黏性。也就是說，涂層必須穩(wěn)固地黏附到醫(yī)療器件表面。許多不同的材料可用來制造可植入醫(yī)療器件的基材或金屬框架，包括但不限于鎂或鐵、不銹鋼、鎳鈦諾、鋁、鉻、鈦、金、鈷及它們的合金和組合。所有這些材料及其他材料可與根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)制備的聚合物涂層一起使用。有許多理論可用來試著解釋或幫助我們理解聚合物如何黏附到表面上。最重要的作用力包括靜電作用力和氫鍵。不過，包括可濕潤性、吸收性和回彈力在內(nèi)的其他因素也決定著聚合物如何良好地與不同表面黏附。因此，常常用聚合物基底涂層或底涂層產(chǎn)生更均勻的涂層表面。本發(fā)明的底涂層和藥物聚合物涂層所用的可生物降解聚合物涂料可以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方式施涂到醫(yī)療器件表面上。適用于本發(fā)明的施涂方法包括但不限于噴涂、浸涂、刷涂、真空沉積等。此外，本發(fā)明的藥物聚合物涂層可與蓋層(cap coat) — 起使用。本文所用“蓋層”是指施涂于另一涂層上面的最外涂層。本發(fā)明的藥物-聚合物涂層施涂于底涂層上面。然后，將聚合物蓋層施涂于本發(fā)明的聚合物涂層上面。蓋層可任選用作擴(kuò)散屏障，用于控制藥物的釋放。蓋層可僅僅是施涂于支架表面的生物相容性聚合物，用于保護(hù)支架，對生物活性劑的釋放速率沒有影響。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，蓋層也是可生物吸收的。藥物聚合物涂層中的聚合物可用于藥物的遞送和受控釋放。適合從本發(fā)明的聚合物中釋放的藥物包括但不限于雷帕霉素、雷帕霉素衍生物如佐他莫司或依維莫司、紫杉醇、 反義試劑、抗腫瘤試劑、抗增生試劑、抗血栓形成試劑、抗凝血劑、抗血小板試劑、抗生素、消炎劑、類固醇、基因治療試劑、治療物質(zhì)、有機(jī)藥物、藥用化合物、重組DNA產(chǎn)品、重組RNA產(chǎn)品、膠原蛋白、膠原蛋白衍生物、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)類似物、糖、糖的衍生物和它們的組合?？缮镂站酆衔镉糜诒景l(fā)明的不同實(shí)施方式中。本文所用“可生物吸收聚合物” 是指被身體吸收的聚合物或共聚物。用于本發(fā)明的可生物吸收聚合物應(yīng)當(dāng)是生物相容的。根據(jù)本發(fā)明的范圍和內(nèi)容，所述可植入醫(yī)療器件可以是但不限于血管支架、支架移植物、接骨螺釘和骨錨。在一個實(shí)施方式中，整個可植入醫(yī)療器件是可生物吸收的。在此實(shí)施方式中，下層的支架框架、黏合劑層或底涂層以及藥物聚合物涂層均是可生物吸收的。 當(dāng)下層的基材或金屬框架也是可生物吸收的時，這種情況是可能的。可用作金屬框架且可生物降解的兩種金屬是鎂和鐵。鎂和鐵的合金也屬于本發(fā)明的范圍和教導(dǎo)。鎂及其合金是生物相容的、可生物降解的，并且易于機(jī)械操作，為增強(qiáng)可生物吸收的聚合物支架提供了有吸引力的解決方案。鎂的放射學(xué)優(yōu)點(diǎn)包括與磁共振成像(MRI)、磁共振血管成像和計(jì)算機(jī)化斷層掃描成像(CT)相容。與其他裸金屬支架相比，包含鎂及其合金的血管支架不易形成血栓。鎂及其合金的生物相容性源自其對細(xì)胞相對無毒。鎂在動植物組織中比較豐富，具體而言，鎂是細(xì)胞中第四豐富的金屬離子和最豐富的游離二價離子， 因而天衣無縫地深深融入細(xì)胞代謝中。依賴于鎂的酶幾乎出現(xiàn)在每個代謝路徑中，也用作信號傳導(dǎo)分子。在一個實(shí)施方式中，鎂合金包含約1 %至約10 %的鋁和約0. 5 %至約5 %的鋅。本發(fā)明的鎂合金包括但不限于住友電子工業(yè)公司(Sumitomo Electronic Industries)[日本大阪市 SEI 公司(SEI, Osaka, Japan)]的鎂合金 AZ31 (3%鋁、1 %鋅和 96%鎂)和AZ61 (6%鋁、鋅和93%鎂)。合金的主要特征包括高拉伸強(qiáng)度和響應(yīng)式延展性。典型的AZ31合金的拉伸強(qiáng)度至少為280兆帕，而AZ61合金的拉伸強(qiáng)度至少為330兆帕。本發(fā)明可植入器件的一個具體的優(yōu)選實(shí)施方式是血管支架，其包含鎂或鐵金屬框架；位于所述金屬框架頂部并與之接觸的、包含可生物吸收底層聚合物的涂層，所述可生物吸收底層聚合物包含聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)；位于所述可生物吸收底層聚合物涂層頂部并與之接觸的、包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和可生物吸收聚合物的藥物-聚合物可生物吸收涂層；其中所述可生物吸收底層聚合物的分子量小于或等于約50，000克/摩爾ο若不需要整個可植入醫(yī)療器件如血管支架具有完全的可生物吸收性，則可植入醫(yī)療器件可包含例如非生物可降解的金屬材料，如不銹鋼、鎳鈦諾、鉭、非磁性鈷-鉻合金如 MP35N、鉬、鈦或其合金和組合。除非另有說明，否則，本說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分?jǐn)?shù)量、性質(zhì)(如分子量)、反應(yīng)條件等的所有數(shù)字均應(yīng)理解為在所有情況下均受“約”字修飾。因此，除非有相反說明，否則，本說明書和所附權(quán)利要求書中列出的數(shù)值參數(shù)是概數(shù)，可視本發(fā)明希望得到的性質(zhì)改變。每個數(shù)值參數(shù)至少都應(yīng)結(jié)合所報(bào)告的有效數(shù)字位數(shù)進(jìn)行解釋，并適用一般修約技巧，但這至少不是為了將等同原則的應(yīng)用限于權(quán)利要求書的范圍。盡管設(shè)定本發(fā)明較寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)均是概數(shù)，但具體實(shí)例中列出的數(shù)值都盡可能準(zhǔn)確報(bào)告。然而，由于相應(yīng)的測試測量中存在標(biāo)準(zhǔn)偏差，任何數(shù)值都不可避免地包含一定的誤差。在描述本發(fā)明的文本(特別是以下權(quán)利要求文本)中使用的詞匯“一個”、“一種”、 “該”以及類似的指示詞應(yīng)解釋為涵蓋單數(shù)形式和復(fù)數(shù)形式，除非文中另有說明或者明顯前后矛盾。本文引用數(shù)值范圍僅僅是作為一種省事的方法，相當(dāng)于逐一指出落在該范圍內(nèi)的每個獨(dú)立的數(shù)值。除非文中另有說明，否則，每個單獨(dú)的數(shù)值均包含在說明書中，就如同它單獨(dú)在文中列舉過一樣。文中描述的所有方法均可以任何合適的順序?qū)嵤?，除非文中另有說明或者明顯前后矛盾。文中提供的任何例子或者使用的任何解釋性語言(比如“諸如”) 都僅僅是為了更好地說明本發(fā)明，而不是對以別的方式要求保護(hù)的本發(fā)明范圍構(gòu)成限制。 說明書中沒有任何文字可以解釋為表明任何未要求保護(hù)的要素對本發(fā)明的實(shí)施是關(guān)鍵性的。對文中所述本發(fā)明的替代性要素或?qū)嵤┓绞降姆纸M不應(yīng)解釋為限制。組中每個成員都可能單獨(dú)提及和要求保護(hù)，或者與組中其他成員或者文中其他要素以任意組合方式提及和要求保護(hù)?？梢灶A(yù)期，出于方便和/或?qū)＠苑矫娴脑颍M中一個或多個成員可能包括或未包括在組中。當(dāng)發(fā)生任何這樣的包括或未包括的情況時，應(yīng)認(rèn)為說明書包含修訂組， 從而使書面描述滿足所附權(quán)利要求中使用的所有馬庫什組。本文描述了本發(fā)明的一些實(shí)施方式，包括發(fā)明人所知道的實(shí)施本發(fā)明的最佳方式。當(dāng)然，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員閱讀前面的描述之后，這些所述實(shí)施方式的變化形式對他們來說是顯而易見的。發(fā)明人希望熟練技術(shù)人員在合適的情況下采用這種變化形式，并且發(fā)明人預(yù)備本發(fā)明以不同于本文所具體描述的方式實(shí)施。因此，本發(fā)明包括所附權(quán)利要求書所引主題的改進(jìn)形式和等同形式，只要適用的法律許可。此外，本發(fā)明涵蓋其所有可能的變化形式中的上述要素的任意組合，除非文中另有說明或者明顯前后矛盾。本文所述具體實(shí)施方式
還可在權(quán)利要求中用“由……組成”或“基本上由……組成”這樣的語言進(jìn)一步限制。當(dāng)用于權(quán)利要求中時，無論是提交時使用的還是通過修改添加的，連接詞“由……組成”排除權(quán)利要求書中未指出的任何要素、步驟或成分。連接詞“基本上由……組成”將權(quán)利要求的范圍限制為指定的材料或步驟，以及對基本特征和新穎特征無實(shí)質(zhì)性影響的材料或步驟。以這種方式要求保護(hù)的本發(fā)明的實(shí)施方式在本文中自然地或明確地得到描述和實(shí)現(xiàn)。此外，在這份說明書中提到了許多專利和印刷出版物參考資料。上述每篇參考文獻(xiàn)和印刷出版物各自通過引用全文納入本文。最后，應(yīng)理解本文所述的本發(fā)明的實(shí)施方式是對本發(fā)明原理的闡述。其他可以采用的改進(jìn)形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，作為舉例而非限制，本發(fā)明的替代性方案可以視本文內(nèi)容加以利用。因此，本發(fā)明不限于所示和所述的實(shí)施方式。
權(quán)利要求
1.一種可植入醫(yī)療器件，其包含金屬框架；位于所述金屬框架頂部并與之接觸的、包含可生物吸收底層聚合物的涂層；位于所述可生物吸收底層聚合物涂層頂部并與之接觸的、包含藥物和可生物吸收聚合物的藥物-聚合物可生物吸收涂層；其中所述可生物吸收底層聚合物的分子量小于或等于約50，000克/摩爾。
2.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述可生物吸收底層聚合物包含一種或多種選自下組的單體L-丙交酯、DL-丙交酯、己內(nèi)酯、乙交酯和Y-丁內(nèi)酯。
3.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述可生物吸收底層聚合物是均聚物。
4.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述可生物吸收底層聚合物是共聚物。
5.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述可生物吸收底層聚合物是聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)。
6.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述藥物聚合物可生物吸收涂層的所述可生物吸收聚合物選自下組L-丙交酯、DL-丙交酯、己內(nèi)酯、己內(nèi)酯衍生物、三亞甲基碳酸酯和Y-丁內(nèi)酯。
7.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述藥物選自下組雷帕霉素、 雷帕霉素衍生物、紫杉醇、反義試劑、抗腫瘤試劑、抗增生試劑、抗血栓形成試劑、抗凝血劑、 抗血小板試劑、抗生素、消炎劑、類固醇、基因治療試劑、治療物質(zhì)、有機(jī)藥物、藥用化合物、 重組DNA產(chǎn)品、重組RNA產(chǎn)品、膠原蛋白、膠原蛋白衍生物、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)類似物、糖、糖的衍生物和它們的組合。
8.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述藥物是雷帕霉素或其衍生物。
9.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述可植入醫(yī)療器件選自下組 血管支架、支架移植物、接骨螺釘和骨錨。
10.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述可植入器件是血管支架。
11.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述可植入醫(yī)療器件的所述金屬框架是生物穩(wěn)定的。
12.如權(quán)利要求1所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述可植入醫(yī)療器件的所述金屬框架是可生物吸收的。
13.如權(quán)利要求11所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述金屬框架包含選自下組的金屬不銹鋼、鎳鈦諾、鉭、非磁性鈷-鉻[MP35N]合金、鉬、鈦及它們的合金和組合。
14.如權(quán)利要求12所述的可植入醫(yī)療器件，其特征在于，所述金屬框架包含鎂或鐵；或者它們的合金和組合。
15.一種血管支架，其包含包含鎂或鐵的金屬框架；位于所述金屬框架頂部并與之接觸的、包含可生物吸收底層聚合物的涂層，所述可生物吸收底層聚合物包含聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)；位于所述可生物吸收底層聚合物涂層頂部并與之接觸的、包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和可生物吸收聚合物的藥物-聚合物可生物吸收涂層；和其中所述可生物吸收底層聚合物的分子量小于或等于約50，000克/摩爾。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及可植入醫(yī)療器件，其金屬表面涂布了位于可生物吸收藥物聚合物層下面的可生物吸收底層聚合物層。因此，除了藥物聚合物層降解，底層也發(fā)生降解。下層的金屬框架可以降解也可以不降解，具體取決于所選可生物吸收或生物穩(wěn)定的金屬。
文檔編號A61L31/10GK102387825SQ201080016626
公開日2012年3月21日 申請日期2010年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月10日
發(fā)明者K·尤迪皮, Y·郭 申請人:麥德托尼克瓦斯科爾勒公司