專(zhuān)利名稱(chēng)：用與生長(zhǎng)因子抑制劑組合的parp抑制劑治療肺癌的制作方法
用與生長(zhǎng)因子抑制 劑組合的PARP抑制劑治療肺癌對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年2月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/149，977的權(quán)益，通過(guò)述及將其公開(kāi)內(nèi)容完整收入本文。
背景技術(shù)：
癌癥是一組以對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的控制異常為特征的疾病。癌癥的年度發(fā)病率估計(jì)僅在美國(guó)就超過(guò)130萬(wàn)例。雖然使用手術(shù)、放射、化學(xué)療法、和激素來(lái)治療癌癥，但是它仍然是美國(guó)位居第二位的死因。估計(jì)每年有超過(guò)56萬(wàn)美國(guó)人會(huì)死于癌癥。癌細(xì)胞同時(shí)激活數(shù)種正面地和負(fù)面地調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞死亡的路徑。此特征提示對(duì)細(xì)胞死亡和存活信號(hào)的調(diào)控能提供新策略來(lái)改善當(dāng)前化療治療的功效。肺癌是肺組織中的細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制的一種疾病。此生長(zhǎng)可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移，即侵入鄰近組織和向肺外浸潤(rùn)。絕大多數(shù)原發(fā)性肺癌為肺中自上皮細(xì)胞衍生的癌癥。肺癌(男性中癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因和女性中是第二位最常見(jiàn)的原因)對(duì)每年全世界130萬(wàn)例死亡負(fù)有責(zé)任。肺癌的主要類(lèi)型為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。此區(qū)別是重要的，因?yàn)橹委熞膊煌环切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)有時(shí)用手術(shù)來(lái)治療，而小細(xì)胞肺癌(SCLC)通常對(duì)化療和放射響應(yīng)更好。肺癌的最常見(jiàn)原因是長(zhǎng)期暴露于煙草煙霧。不抽煙者(占多達(dá)15%的病例)中肺癌的發(fā)生常常歸于遺傳因子、氡氣、石棉、和空氣污染(包括二手煙)的組合。肺癌可在胸部χ射線和計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT掃描)上看到。診斷用活檢來(lái)證實(shí)。這通常經(jīng)支氣管鏡檢查或CT指導(dǎo)的活檢來(lái)實(shí)施。治療和預(yù)后取決于癌癥的組織學(xué)類(lèi)型、階段/期(擴(kuò)散程度)、和患者的體力狀態(tài)。可能的治療包括手術(shù)、化療、和放療。在治療的情況下，五年存活率為14%。雖然針對(duì)癌癥治療有有限的治療選項(xiàng)，但是癌癥的變型(包括肺癌)尤其難以治療，因?yàn)樗鼈兡軐?duì)標(biāo)準(zhǔn)化療治療不應(yīng)。因此，需要針對(duì)一般性癌癥和特別是癌癥變型(包括肺癌)的有效治療。發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種在患者中治療肺癌的方法，包括對(duì)該患者施用與至少一種生長(zhǎng)因子抑制劑組合的至少一種PARP抑制劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種在患者中治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的方法，包括對(duì)該患者施用與至少一種生長(zhǎng)因子抑制劑組合的至少一種PARP抑制劑。在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種在患者中治療肺癌的方法，包括對(duì)來(lái)自該患者的樣品測(cè)試PARP表達(dá)；并如果該P(yáng)ARP表達(dá)超過(guò)預(yù)定水平的話，對(duì)該患者施用至少一種PARP抑制劑和至少一種生長(zhǎng)因子抑制劑。在實(shí)踐本文中公開(kāi)的任何主題方法時(shí)，在一些實(shí)施方案中，獲得了至少一種治療效果，所述至少一種治療效果為肺腫瘤尺寸縮小(包括非小細(xì)胞肺腫瘤)、轉(zhuǎn)移減少、完全消退、部分消退、疾病穩(wěn)定、或病理學(xué)完全反應(yīng)(pathologic complete response) 0在一些實(shí)施方案中，與用該生長(zhǎng)因子抑制劑但沒(méi)有該P(yáng)ARP抑制劑的治療相比獲得了臨床受益率 (CBR = CR+PR+SD彡6個(gè)月)的改善。在一些實(shí)施方案中，該臨床受益率改善為至少約60%。 在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)ARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺(4-iodo-3-nitrobenzamide)或其代謝產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，該P(yáng)ARP抑制劑為式(IIa)或其代謝產(chǎn)物，或其可藥用鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物、類(lèi)似物、或前藥
權(quán)利要求
1.一種在患者中治療肺癌的方法，包括對(duì)該具有肺癌的患者施用與至少一種生長(zhǎng)因子抑制劑組合的至少一種PARP抑制劑，其中所述PARP抑制劑為式(Ia)或其代謝產(chǎn)物，或其可藥用鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、或互變異構(gòu)體
2.權(quán)利要求1的方法，其中獲得了至少一種治療效果，所述至少一種治療效果為肺腫瘤尺寸縮小、轉(zhuǎn)移減少、完全消退、部分消退、疾病穩(wěn)定、或病理學(xué)完全反應(yīng)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中與在沒(méi)有該P(yáng)ARP抑制劑的情況下施用該生長(zhǎng)因子抑制劑的治療相比獲得了臨床受益率(CBR = CR(完全消退)+PR(部分消退)+SD (疾病穩(wěn)定)≥6 個(gè)月)的改善。
4.權(quán)利要求3的方法，其中該臨床受益率改善為約60%或更高。
5.權(quán)利要求1的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子為選自下組的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑BIBW 2992，catumaxomab, XL-647, EGF 疫苗,?？颂婺?，來(lái)氟米特，necitumumab，來(lái)那替尼，Gff-974, PF-299804，和 zalutumumab。
7.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為選自下組的神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體 (NGFR)抑制劑CNTF，K252a，和 tanezumab。
8.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為選自下組的胰島素樣生長(zhǎng)因子 I(IGFl)受體抑制劑dalotuzumab, AMG-479, rilotumumab,蘭瑞肽，OSI 906，禾口 pasireotide。
9.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為選自下組的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (HGFR)抑制劑:PF-2341066, MetMab, PHA 665752，和 XL-184。
10.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為選自下組的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑afliberc印t，阿帕替尼，BIBF-1120, brivani，氟輕松，米哚妥林，莫特塞尼，0TS-102, OSI-632，瓦他拉尼，帕唑替尼，BMS-690514, ramucirumab, ridoforolimus, tivozanib, XL-647, VEGF-Trap-Eye, alacizumab pegol, SU4312,禾口 XL-184。
11.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為選自下組的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)抑制劑BIBF-1120，brivanib，PAM-1，吡非尼酮，PD 173074，和 masitib。
12.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為選自下組的血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)抑制劑BIBF-1120，來(lái)氟米特，馬賽替尼，莫特塞尼，尼羅替尼，帕唑替尼，批非尼酮，DMPQ, SU4312，和 tivozanib。
13.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 (PDGFR)抑制劑且為帕唑替尼。
14.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為AEE788。
15.權(quán)利要求1或5的方法，進(jìn)一步包括手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、DNA療法、輔助療法、新輔助療法、RNA療法、免疫療法、納米療法或其組合。
16.權(quán)利要求1或5的方法，其中該肺癌是轉(zhuǎn)移性肺癌。
17.權(quán)利要求1或5的方法，其中該肺癌處于I期、II期、或III期。
18.權(quán)利要求1或5的方法，其中該肺癌為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中該非小細(xì)胞肺癌為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、或大細(xì)胞癌。
20.權(quán)利要求1或5的方法，其中該肺癌為小細(xì)胞肺癌(SCLC)。
21.權(quán)利要求1或5的方法，其中該肺癌為同源重組DNA修復(fù)有缺陷的。
22.權(quán)利要求1或5的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑作為胃腸外注射或輸注來(lái)施用。
23.權(quán)利要求1的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺，其通過(guò)口服、或作為胃腸外注射或輸注、或通過(guò)吸入來(lái)施用。
24.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括對(duì)該患者施用與該P(yáng)ARP抑制劑組合的下組中的一種或多種環(huán)糊精，表面活性劑，和共溶劑。
25.權(quán)利要求的方法24，其中該環(huán)糊精選自下組羥基丙基-β-環(huán)糊精，羥基丙基-Y -環(huán)糊精，和磺基丁基醚_ β _環(huán)糊精，或其組合。
26.權(quán)利要求18的方法，其中獲得了至少一種治療效果，所述至少一種治療效果為非小細(xì)胞肺腫瘤尺寸縮小、轉(zhuǎn)移減少、完全消退、部分消退、疾病穩(wěn)定、或病理學(xué)完全反應(yīng)。
27.權(quán)利要求18的方法，其中與在沒(méi)有該P(yáng)ARP抑制劑的情況下施用該生長(zhǎng)因子抑制劑的治療相比獲得了臨床受益率(CBR = CR(完全消退)+PR(部分消退)+SD (疾病穩(wěn)定)彡6 個(gè)月)的改善。
28.權(quán)利要求27的方法，其中該臨床受益率改善為約60%或更高。
29.權(quán)利要求18的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可藥用鹽或其代謝產(chǎn)物。
30.權(quán)利要求18的方法，其中該生長(zhǎng)因子為選自下組的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑BIBW 2992，catumaxomab, EGF疫苗，?？颂婺?，來(lái)氟米特，necitumumab，來(lái)那替尼，和 zalutumumab。
31.權(quán)利要求18的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為帕唑替尼。
32.權(quán)利要求18的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑為AEE788。
33.權(quán)利要求18的方法，進(jìn)一步包括手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、DNA療法、輔助療法、新輔助療法、RNA療法、免疫療法、納米療法或其組合。
34.權(quán)利要求18的方法，其中該非小細(xì)胞肺癌為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
35.權(quán)利要求18的方法，其中該非小細(xì)胞肺癌為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、或大細(xì)胞癌。
36.權(quán)利要求18的方法，其中該非小細(xì)胞肺癌為同源重組DNA修復(fù)有缺陷的。
37.權(quán)利要求18的方法，其中該生長(zhǎng)因子抑制劑作為胃腸外注射或輸注來(lái)施用。
38.權(quán)利要求18的方法，其中該P(yáng)ARP抑制劑為4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可藥用鹽。
39.權(quán)利要求29的方法，其中該4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可藥用鹽通過(guò)口服、或作為胃腸外注射或輸注、或通過(guò)吸入來(lái)施用。
全文摘要
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療肺癌的方法，包括對(duì)受試者施用與至少一種生長(zhǎng)因子抑制劑組合的至少一種PARP抑制劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療非小細(xì)胞肺癌的方法，包括對(duì)受試者施用與至少一種生長(zhǎng)因子抑制劑組合的至少一種PARP抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/17GK102307475SQ201080006536
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2010年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月4日
發(fā)明者B.M.舍曼, C.布拉德利, V.S.奧索夫斯卡亞 申請(qǐng)人:彼帕科學(xué)公司