專利名稱：頭孢丙烯藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮膚和皮膚軟組織感染的口服藥物組合物，具體涉及一種含頭孢丙烯，預(yù)膠化淀粉，羥丙甲纖維素的藥物制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢丙烯是具有下列結(jié)構(gòu)式的抗菌藥
NH2,H2OCOOH
(6R，7R) -7- [ (R) _2_氨基_2_ (對(duì)羥基-苯基)乙酰氨基]_8_氧代_3_丙烯_5_硫雜-1-氮雜雙環(huán)-(4，2，0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物。
這是一種高效、低毒、耐酶的第二代口服頭孢菌素類抗生素，對(duì)G+菌、G-菌、厭氧菌的抗菌活性強(qiáng)，尤其抗G+菌活性更為突出，對(duì)肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金葡菌有更強(qiáng)的抗菌活性，且抑菌濃度低于頭孢克洛，維持有效濃度較頭孢克洛長(zhǎng)，對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性優(yōu)于頭孢克洛。它是治療輕中度社區(qū)呼吸道感染的一線用藥。
頭孢丙烯口服吸收迅速，呈線性藥動(dòng)學(xué)關(guān)系，且不受食物影響(吸收率達(dá)95% )， 絕對(duì)生物利用度高達(dá)94%，血漿T 1/2 1.3h，血清蛋白結(jié)合率約為45%。不良反應(yīng)少，腎耐受性好，每天給藥次數(shù)少。由于其卓越的療效和以及在兒童用藥市場(chǎng)的高安全性，頭孢丙烯成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可用于治療兒童中耳炎和鼻竇炎的頭孢菌素類抗生素。
分散片有著“固體口服液”之美譽(yù)，集片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)于一身，并克服了兩者的不足。具有崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)，其生物利用度與口服混懸液相當(dāng)。分散片服用方法多種多樣，可以直接吞服，在水中分散后服用，也可以與果汁、牛奶并服，尤其適合老年患者，兒童患者，以及吞咽困難的患者。
CN101032489A描述了含有260士50重量份該活性化合物，30士5重量份微晶纖維素，15士2. 5重量份崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，3士0. 5重量份聚乙烯吡咯烷酮，3士0. 5重量份微粉硅膠，3士0. 5重量份硬脂酸鎂和0. 5士0. 02重量份甜味劑的頭孢丙烯分散片，每片的重量為320mg，380mg，450mg。該制劑體內(nèi)溶解度好，生物利用度高，易于攜帶且給藥方便。但CN101032489A所描述的頭孢丙烯分散片的硬度有待改善，釋放有待提高。
在制備頭孢丙烯分散片的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)片劑的硬度與分散均勻性成反比，即硬度大時(shí)，分散均勻性差；硬度小時(shí)，分散均勻性明顯提高。然而當(dāng)分散均勻性合格時(shí)，片子的硬度比較難達(dá)到包裝和運(yùn)輸?shù)囊蟆Ｔ谔幏胶Y選時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)填充劑，粘合劑的種類、用量以及兩者的比例很關(guān)鍵，要使分散片的硬度大，分散均勻性好，可以通過(guò)選用一定量的特定粘度的羥丙甲纖維素的醇溶液作為粘合劑，一定量的預(yù)膠化淀粉作為填充劑得以實(shí)現(xiàn)。 發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢丙烯藥物組合物，特別是分散片制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種頭孢丙烯藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種頭孢丙烯藥物組合物的制藥用途。
本發(fā)明提供了口服給藥的藥物制劑，該藥物制劑含有頭孢丙烯為活性物，至少一種填充劑，至少一種崩解劑，至少一種潤(rùn)滑劑，其特征在于該制劑基于其含有重量1-10%的預(yù)膠化淀粉，0. 5% -2%的羥丙甲纖維素(所有的百分?jǐn)?shù)都以制劑的總重量為基礎(chǔ)計(jì)算)。
本發(fā)明所述的頭孢丙烯藥物組合物，以單一劑量為基礎(chǔ)含有125mg-250mg的頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))。
本發(fā)明所述的頭孢丙烯藥物組合物，其填充劑是微晶纖維素，崩解劑是交聯(lián)聚維酮，潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
本發(fā)明所述的頭孢丙烯藥物組合物，在于它含有
60-80%的頭孢丙烯，
12-30%的微晶纖維素，
3%-8%的交聯(lián)聚維酮，
0.5-2%的硬脂酸鎂，
1-10 %的預(yù)膠化淀粉，和
0. 5% -2%的羥丙甲纖維素。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有64-76%，特別優(yōu)選68_74%的頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))。
本發(fā)明藥物制劑至少含有一種填充劑，所述填充劑選自微晶纖維素，淀粉，乳糖， 蔗糖。本發(fā)明特別優(yōu)選微晶纖維素。該藥物制劑有利的含有12-30%，優(yōu)選12-25%，特別優(yōu)選14-20%的填充劑。
本發(fā)明藥物制劑至少含有一種崩解劑，所述崩解劑為高效崩解劑，選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮。本發(fā)明尤其優(yōu)選的是交聯(lián)聚維酮。該藥物制劑有利的含有3-8%，優(yōu)選3. 5-7%，特別優(yōu)選4-6%的高效崩解劑。
本發(fā)明藥物制劑至少含有一種潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑選自脂肪酸及其鹽，滑石粉。 本發(fā)明特別優(yōu)選硬脂酸鎂。該藥物制劑有利的含有0. 5-2%，優(yōu)選0. 7-1. 5%，特別優(yōu)選 0. 8-1. 2%的潤(rùn)滑劑。
出人意料的是使用本發(fā)明所述的羥丙甲纖維素的乙醇溶液作為粘合劑，預(yù)膠化淀粉作為填充劑，其中羥丙甲纖維素和預(yù)膠化淀粉的用量在本發(fā)明所述的范圍內(nèi)，可以使由本發(fā)明藥物制劑制備的片劑具有出色的硬度，同時(shí)具有出色的分散均勻性以及釋放性質(zhì)。 本發(fā)明藥物制劑的其他優(yōu)點(diǎn)包括可以采用簡(jiǎn)單的濕法制粒，可以使用非微粉化的活性化合物，無(wú)論在哪種情況下，均可以得到生物等價(jià)的制劑。
該藥物制劑含有作為達(dá)到本發(fā)明目的所必需填充劑成分1-10%的預(yù)膠化淀粉，優(yōu)選1-8%的預(yù)膠化淀粉，特別優(yōu)選1-5%的預(yù)膠化淀粉。粘合劑成分0. 5% -2%的羥丙甲纖維素，優(yōu)選0. 6-1. 5%的羥丙甲纖維素，特別優(yōu)選0. 7-1. 2%的羥丙甲纖維素；其中溶解羥丙甲纖維素所用的乙醇溶液濃度為10-80%，優(yōu)選25-65%，特別優(yōu)選40-55%;羥丙甲纖維素粘度為3-50cp，優(yōu)選5-30cp，特別優(yōu)選10_20cp。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的藥物制劑含有
68-74%的頭孢丙烯，
1-5%的預(yù)膠化淀粉，
0.7-1. 2%的羥丙甲纖維素，
14-20%的微晶纖維素，
4-6%的交聯(lián)聚維酮，
0.8-1. 2%硬脂酸鎂。
本發(fā)明的頭孢丙烯藥物組合物，其特征為分散片。
此外，本發(fā)明提供了含有該制劑的分散片的制備方法。其特征在于將頭孢丙烯， 預(yù)膠化淀粉，至少一種填充劑，至少一種崩解劑，崩解劑加入量基于全部崩解劑用量為不多于70 %，用羥丙甲纖維素的乙醇溶液制粒，干燥后加入剩余的崩解劑和至少一種潤(rùn)滑劑，混合，并任選的壓片。
所述的羥丙甲纖維素的乙醇溶液的粘度為3_50cP。其中乙醇的濃度是10-80%。
使用濕法制粒機(jī)制粒，粘合劑為羥丙甲纖維素的乙醇溶液。一步制粒機(jī)干燥，高速壓片機(jī)壓片。
本發(fā)明的藥物制劑用于呼吸道感染，皮膚和皮膚軟組織感染。
本發(fā)明有益效果在于本發(fā)明藥物制劑制備的片劑具有出色的硬度，同時(shí)具有出色的分散均勻性以及釋放性質(zhì)。本發(fā)明藥物制劑的其他優(yōu)點(diǎn)包括可以采用簡(jiǎn)單的濕法制粒，可以使用非微粉化的活性化合物，無(wú)論在哪種情況下，均可以得到生物等價(jià)的制劑。


圖1所示為本發(fā)明實(shí)施例1與CN101032489A中制劑硬度的比較。
圖2所示為本發(fā)明實(shí)施例1與CN101032489A中制劑(第12頁(yè))體外釋放的比較。
圖3所示為本發(fā)明實(shí)施例1與原研藥施復(fù)捷(頭孢丙烯片)的血藥濃度曲線的比較。具體實(shí)施例
以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1
含有250mg的頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約占總片重的74%
頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))250mg
微晶纖維素57mg
預(yù)膠化淀粉IOmg
3%羥丙甲纖維素50%的醇液 IOOml
交聯(lián)聚維酮17mg
硬脂酸鎂；3mg
制法將頭孢丙烯，預(yù)膠化淀粉，微晶纖維素，40%的交聯(lián)聚維酮(6. 8mg)，用該羥丙甲纖維素的乙醇溶液制粒，干燥，然后加入剩余的交聯(lián)聚維酮，硬脂酸鎂，混合，壓片。
實(shí)施例2
含有250mg的頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約占總片重的68%
頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))250mg
微晶纖維素91. ang
預(yù)膠化淀粉^ig
3%羥丙甲纖維素50%的醇液 IOOml
交聯(lián)聚維酮Ilmg
硬脂酸鎂1. 8mg
制備方法加入5. 5mg交聯(lián)聚維酮先(占交聯(lián)聚維酮總重量的50% )，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例3
含有250mg的頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約占總片重的80%
頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))250mg
微晶纖維素3ang
預(yù)膠化淀粉^ig
2%羥丙甲纖維素50%的醇液80ml
交聯(lián)聚維酮12mg
硬脂酸鎂^ig
制備方法加入4. 2mg交聯(lián)聚維酮先(占交聯(lián)聚維酮總重量的35% )，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例4
含有250mg的頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約占總片重的60%
頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))250mg
微晶纖維素125mg
預(yù)膠化淀粉20mg
3%羥丙甲纖維素50%的醇液130ml
交聯(lián)聚維酮18mg
硬脂酸鎂^ig
制備方法先加入1. 8mg交聯(lián)聚維酮(占交聯(lián)聚維酮總重量的10% )，其他同實(shí)施例1。
實(shí)施例5
含有125mg的頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約占總片重的70%
頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))125mgCN 102526059 A說(shuō)明書(shū)5/5 頁(yè)
微晶纖維素18mg
預(yù)膠化淀粉18mg
2%羥丙甲纖維素50%的醇液65ml
交聯(lián)聚維酮Hmg
硬脂酸鎂Img
制備方法先加入交聯(lián)聚維酮9. 8g(占交聯(lián)聚維酮總重量的70% )，其他同實(shí)施例 1。
實(shí)施例6
含有185mg的頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約占總片重的70%
頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))185mg
微晶纖維素Mmg
預(yù)膠化淀粉15mg
3%羥丙甲纖維素50%的醇液130ml
交聯(lián)聚維酮18mg
硬脂酸鎂^ig
制備方法先加入IOmg交聯(lián)聚維酮(約占交聯(lián)聚維酮總重量的55% )，其他同實(shí)施例1。
在上述各實(shí)施例情況下，均使用可比較的制粒和壓片條件，以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備片劑。
對(duì)比試驗(yàn)1:硬度測(cè)定
實(shí)施例1所得樣品和根據(jù)CN101032489A中描述所制得的樣品，用片劑硬度測(cè)定儀進(jìn)行硬度測(cè)定，得出圖1所示結(jié)果。圖1清楚地表明本發(fā)明制劑的分散片硬度得以改善。
對(duì)比試驗(yàn)2:溶出度試驗(yàn)
實(shí)施例1所得樣品和根據(jù)CN101032489A中描述所制得的樣品，按照溶出度測(cè)定法 (照中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C第一法)進(jìn)行溶出度測(cè)定，得出圖2所示結(jié)果，由圖中可看出，本發(fā)明樣品活性化合物頭孢丙烯釋放速度較CN101032489A中制劑更快。
對(duì)比試驗(yàn)3:血藥濃度試驗(yàn)
將實(shí)施例1所得樣品與原研藥施復(fù)捷(頭孢丙烯片)進(jìn)行血藥濃度對(duì)比試驗(yàn)，將符合試驗(yàn)要求的受試者隨機(jī)分成兩組，清晨空腹服藥，在不同的時(shí)間點(diǎn)采血，高效液相法測(cè)定血漿濃度。所得數(shù)據(jù)對(duì)比從圖3中可知，隨著時(shí)間的推移，兩者血藥濃度基本相同，具有生物等效性，無(wú)需將活性物進(jìn)行微粉化處理，有利于節(jié)約成本。
權(quán)利要求
1.一種頭孢丙烯藥物組合物，含有頭孢丙烯為活性成分，和至少一種填充劑， 至少一種崩解劑， 至少一種潤(rùn)滑劑，其特征在于該制劑基于其重量含有1-10%的預(yù)膠化淀粉，0.5%-2%的羥丙甲纖維ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征在于該制劑以單一劑量為基礎(chǔ)含有125mg-250mg的頭孢丙烯(以無(wú)水物計(jì))。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征在于填充劑是微晶纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征在于崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征在于潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征在于它含有 60-80%的頭孢丙烯，12-30%的微晶纖維素， 3% -8%的交聯(lián)聚維酮， 0. 5-2%的硬脂酸鎂， 1-10%的預(yù)膠化淀粉，和 0.5% -2%的羥丙甲纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征在于它含有 68-74%的頭孢丙烯，1-5%的預(yù)膠化淀粉， 0. 7-1. 2%的羥丙甲纖維素， 14-20%的微晶纖維素， 4-6%的交聯(lián)聚維酮， 0. 8-1. 2%硬脂酸鎂。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的頭孢丙烯藥物組合物，其特征為分散片。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的口服藥物制劑在制備用于治療上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮膚和皮膚軟組織感染藥物中的應(yīng)用。
10.制備權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的頭孢丙烯藥物組合物的方法，其特征在于將頭孢丙烯，預(yù)膠化淀粉，至少一種填充劑，至少一種崩解劑，崩解劑加入量基于全部崩解劑用量為不多于70%，用羥丙甲纖維素的乙醇溶液制粒，干燥后加入剩余的崩解劑和至少一種潤(rùn)滑劑，混合，壓片。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的頭孢丙烯藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的羥丙甲纖維素的乙醇溶液的粘度為3-50cP。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的頭孢丙烯藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的羥丙甲纖維素的乙醇溶液粘合劑，其中乙醇的濃度是10-80%。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗感染口服藥物制劑，公開(kāi)了一種頭孢丙烯藥物組合物，含有頭孢丙烯為活性成分，和至少一種填充劑，至少一種崩解劑，至少一種潤(rùn)滑劑，以及基于其重量含有1-10％的預(yù)膠化淀粉，0.5％-2％的羥丙甲纖維素。本發(fā)明還涉及所述制劑的制備方法以及在治療上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮膚和皮膚軟組織感染上的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/545GK102526059SQ201010596939
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月20日
發(fā)明者朱少璇, 楊放, 肖穎, 陳矛 申請(qǐng)人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠