專利名稱：一種頭孢丙烯制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗生素藥物的制備方法，尤其涉及一種以7-ACA (7-氨基頭孢烷酸)為起始原料，合成抗生素藥物頭孢丙烯的工藝。NH2OCOOH背景技術(shù)頭孢丙烯(ceQ)rozil)，化學(xué)名為(6R,7R)-7-[(2R)-氨基(4-羥苯基) 乙酰胺基]-8-氧代-3-(l-丙烯基)-5-硫代-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，藥用為一水合物，是美國百時(shí)美施貴寶公司研制的頭孢菌素類廣 譜抗菌藥，對(duì)G+、 G—菌和厭氧菌的抗菌活性均很強(qiáng)，對(duì)G+菌活性尤 為突出。目前，已報(bào)道的合成頭孢丙烯的方法基本是釆用GCLE、 GCLH 路線，如美國專利US4694079、中國專利公開號(hào)CN101024649、《頭孢 丙烯的合成》-中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2004，35(7):388等。主要路線如下P<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>以GCLE或GCLH為原料合成頭孢丙烯，總收率偏低，其中《頭 孢丙烯的合成》 一文中采用的方法總收率僅為16.4%。而且GCLE、 GCLH國內(nèi)貨源緊缺，價(jià)格較高。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的頭孢丙烯制備方法，此工藝克服了 現(xiàn)有頭孢丙烯制備方法中收率低，質(zhì)量不穩(wěn)定且原料難求的問題，顯 著提高了收率，降低了成本，工藝路線簡(jiǎn)單，完全滿足工業(yè)化生產(chǎn)的。本發(fā)明是以7-氨基頭孢烷酸即7-ACA為起始原料，通過若干步反應(yīng)得到頭孢丙烯產(chǎn)品的方法，該方法包括以下步驟1)在-15 65。C內(nèi)、醚類溶劑下，7-氨基頭孢烷酸即7-ACA (I) 在催化劑存在下經(jīng)硅烷化保護(hù)，碘化試劑取代，與三苯基磷進(jìn)行葉立 德(Ylide)反應(yīng)得7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亞甲基-4-頭孢烷酸 三甲基硅基酯(II);<formula>formula see original document page 6</formula>(I) (II)2)化合物(n)在有機(jī)堿金屬化合物催化下，與乙醛進(jìn)行丙烯化(Wittig)反應(yīng)，得到丙烯化產(chǎn)物7-三甲基硅基氨基-3-(丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯(III); Me3SiHN\ s<formula>formula see original document page 7</formula> (III)3)在溶劑存在下，化合物(III)與D-對(duì)羥基苯苷氨酸鄧鉀鹽及 助劑進(jìn)行反應(yīng)得到化合物(6R,7R)-7-[(2R)-2-乙酯基-l-甲基-乙烯氨基 (4-三甲基硅氧基苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(l-丙烯基)-5-硫代-l-氮雜 二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯(IV);<formula>formula see original document page 7</formula>(IV)4)化合物(IV)經(jīng)水解脫去保護(hù)基，后處理得頭孢丙烯。 其中，步驟l)中所述的醚類溶劑為乙醚、二甲醚、甲乙醚、正丙醚、異丙醚、乙丙醚或正丁醚等，或其中任意兩種或兩種以上的混合物。步驟l)中所述的硅烷化保護(hù)劑為三甲基硅基二乙基胺、六甲基 二硅醚、N,O-雙(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)、雙(三甲基硅基)脲 (BSU)、 N，O-雙(三甲基硅基)三氟乙酰胺等，或其中兩種或兩種以上 的混合物。步驟l)中所述催化劑為咪唑及其衍生物，其摩爾用量為7-ACA 的摩爾量的1%~100%。步驟l)中所述碘化試劑為三甲基碘硅烷、碘化鋰、碘化鈉、碘 化鉀等，或其中兩種或兩種以上的混合物。步驟l)中反應(yīng)溫度范圍為-15 65"C，優(yōu)選范圍為0 4(TC。步驟2)中所述有機(jī)堿金屬化合物為苯基鋰、苯基鈉、苯甲基鋰、 苯甲基鈉、苯甲酸鋰、苯甲酸鈉、苯乙酸鋰、苯乙酸鈉等，或其中兩 種或兩種以上的混合物，優(yōu)選的為苯基鋰或苯甲基鋰。步驟2)中反應(yīng)溫度范圍為-20 2(TC，優(yōu)選范圍為0 1(TC。步驟3)中所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二 甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲 亞砜、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、苯、甲苯中的一種或兩種 或兩種以上的混合物。優(yōu)選的為二氯甲烷、DMF或丙酮。步驟3)中所述助劑為氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸正丙酯、 氯甲酸異丙酯、溴甲酸乙酯、溴甲酸甲酯、溴甲酸正丙酯、溴甲酸異 丙酯、甲基磺酸、乙基磺酸、正丙基磺酸、異丙基磺酸、N-甲基嗎啉、 N-乙基嗎啉、N-正丙基嗎啉、N-異丙基嗎琳中的一種或多種混合。優(yōu) 選的為氯甲酸乙酯、甲基磺酸和N-甲基嗎啉。步驟3)中反應(yīng)溫度范圍為-100 0。C,優(yōu)選為-80 -5(TC。步驟4 )中所述的水解脫去保護(hù)基的方法是指釆用能在水中生成 氫離子的物質(zhì)使保護(hù)基團(tuán)或一些支鏈脫去的方法，這些物質(zhì)包括鹽 酸、硫酸、磷酸、醋酸、氫溴酸、甲酸等，或其中兩種或兩種以上的 混合物。優(yōu)選的為鹽酸。所述后處理包括將經(jīng)脫去保護(hù)基處理的溶液靜置，取水相，調(diào)pH 值為3-4,過濾后取過濾物，得頭孢丙烯粗品。最后可將頭孢丙烯粗品進(jìn)一步經(jīng)過精制得頭孢丙烯。所述的精制 可釆用本領(lǐng)域常規(guī)方法處理。本發(fā)明的由7-ACA合成頭孢丙烯的總路線如下<formula>formula see original document page 9</formula>COOH本發(fā)明以7-ACA為起始原料制備頭孢丙烯，釆用"一鍋"法，中間 產(chǎn)物無需分離，直接參加下一步反應(yīng)，減少了中間環(huán)節(jié)的損失，因此， 本發(fā)明與GCLE、 GCLH工藝相比，具備成本低、工藝路線簡(jiǎn)單易搡 作、收率較高等優(yōu)點(diǎn)，符合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例l7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亞甲基-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯在潔凈的250rnL反應(yīng)瓶中加入乙醚100mL，攪拌下加入7-ACA 12g, BSA12.6g，咪唑0.15g惰性氣體保護(hù)下加熱至37。C，維持回流 7小時(shí)?；亓鹘Y(jié)東，將物料冷卻至5。C，加入三苯基磷13.5g,隨后加 入三甲基碘硅垸8.8g，溫度始終維持在4。C。在此溫度下恒溫反應(yīng)6 小時(shí)左右，液相色譜檢測(cè)原料7-ACA消失即為反應(yīng)終點(diǎn)，得到化合 物7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亞甲基-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯 (II)的混合溶液。實(shí)施例2 7-三甲基硅基氨基-3-(丙-l-烯基)-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯保持步驟i中的混合溶液溫度在4士rc之間，向其中加入干燥的苯基鋰5g，攪拌20分鐘，再加入無水乙醛10.5mL，控制溫度在-3±1 。C反應(yīng)15小時(shí)，直到化合物(II)消失為反應(yīng)終點(diǎn)，得化合物7-三 甲基硅基氨基-3-(丙-l-烯基)-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯(III)的混合溶 液，冷卻至-15。C待用。 實(shí)施例3在潔凈的100mL反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷50mL，然后一次性加入 D-對(duì)羥基苯苷氨酸鄧鉀鹽5,2g,攪拌10分鐘，降溫冷卻至-50'C，加 入DMF 10mL，甲基磺酸0.05g, N-甲基嗎啉0.01g，繼續(xù)冷卻至-60 °C，加入氯甲酸乙酯1.8g，在-40。C保溫反應(yīng)2小時(shí)，然后立即將此 lOOmL反應(yīng)瓶中的混合液加入到步驟2的混合溶液中，緩慢升溫至-5 'C，反應(yīng)30分鐘，然后慢慢升至室溫，得化合物(IV)的混合溶液。將15mL水和3mL濃鹽酸的混合液慢慢加入到步驟3的混合溶液 中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)撹拌15分鐘，然后靜置15分鐘，分出 有機(jī)層。水層中加入適量活性炭脫色，過濾掉固體，取濾液，用氨水 調(diào)節(jié)pH值到3左右有固體析出，攪拌l小時(shí)，靜置l小時(shí)，過濾， 濾餅分別用少量水和丙酮洗滌，烘干，得頭孢丙烯粗品。將此粗品加 入到適量水中，在4(TC攪拌1小時(shí)，過濾，再用適量丙酮洗滌，烘干，得精制后的頭孢丙烯9.3g,總收率54.1%,順反比為91.6:8.4。 實(shí)施例5在潔凈的250mL反應(yīng)瓶中加入正丁醚100mL,攪拌下加入7-ACA 12g， BSU 10.9g，咪唑1.5g惰性氣體保護(hù)下加熱至回流，并維持回 流8小時(shí)。回流結(jié)束，將物料冷卻至5。C，加入三苯基磷13.5g,隨 后加入三甲基碘硅烷8.8g，溫度始終維持在0。C。在此溫度下恒溫反 應(yīng)6小時(shí)左右，液相色譜檢測(cè)原料7-ACA消失即為反應(yīng)終點(diǎn)，得到 化合物(II)的混合溶液。其余步驟與實(shí)施例2-4相同。 實(shí)施例6基本制備過程同實(shí)施例1-4，不同的是實(shí)施例2中使用的有機(jī)堿 金屬化合物為苯甲基鋰。 實(shí)施例7基本制備過程同實(shí)施例1_4,不同的是實(shí)施例3中使用的助劑為 乙基磺酸、N-乙基嗎啉、氯甲酸正丙酯。 實(shí)施例8基本制備過程同實(shí)施例l-4，不同的是實(shí)施例4中使用的水解脫保 護(hù)基的方法是采用硫酸的水溶液。 實(shí)施例9基本制備過程同實(shí)施例1-4,不同的是實(shí)施例1中使用的醚類溶 劑為乙醚與正丁醚的混合物，混合比例為乙醚:正丁醚=4:1 。 實(shí)施例10基本制備過程同實(shí)施例1-4,不同的是實(shí)施例3中使用的溶劑為 DMF與丙酮的混合物，混合比例為DMF:丙酮-1:5。雖然，上文中已經(jīng)用 一般性說明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳 盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本 領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ) 上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
1.一種頭孢丙烯制備方法，其特征在于，其包括以下步驟1)在-15～65℃內(nèi)、醚類溶劑下，7-氨基頭孢烷酸(I)在催化劑存在下經(jīng)硅烷化保護(hù)，碘化試劑取代，與三苯基磷進(jìn)行葉立德反應(yīng)得7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亞甲基-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯(II)；2)化合物(II)在有機(jī)堿金屬化合物催化下，與乙醛進(jìn)行丙烯化反應(yīng)，得到丙烯化產(chǎn)物7-三甲基硅基氨基-3-(丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯(III)；3)在溶劑存在下，化合物(III)與D-對(duì)羥基苯苷氨酸鄧鉀鹽及助劑進(jìn)行反應(yīng)得到化合物(6R，7R)-7-[(2R)-2-乙酯基-1-甲基-乙烯氨基(4-三甲基硅氧基苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯(IV)；4)化合物(IV)經(jīng)水解脫去保護(hù)基，后處理得頭孢丙烯。
2 )化合物(II)在有機(jī)堿金屬化合物催化下，與乙醛進(jìn)行丙烯化反應(yīng)，得到丙烯化產(chǎn)物7-三甲基硅基氨基-3-(丙-l-烯基)-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯(III);<formula>formula see original document page 2</formula>3)在溶劑存在下，化合物(III)與D-對(duì)羥基苯苷氨酸鄧鉀鹽及 助劑進(jìn)行反應(yīng)得到化合物(611,711)-7-[(211)-2-乙酯基-l-甲基-乙烯氨基 (4-三甲基硅氧基苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(l-丙烯基)-5-硫代-l-氮雜 二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯(IV);<formula>formula see original document page 2</formula>4)化合物(IV)經(jīng)水解脫去保護(hù)基，后處理得頭孢丙烯。2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的頭孢丙烯制備方法，其特征在于，步驟 1)中所述的醚類溶劑為乙醚、二甲醚、甲乙醚、正丙醚、異丙醚、 乙丙醚或正丁醚，或其中任意兩種或兩種以上的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢丙烯制備方法，其特征在于， 步驟l)中所述的硅烷化保護(hù)劑為三甲基硅基二乙基胺、六甲基二硅 醚、N，O-雙(三甲基硅基)乙酰胺、雙(三甲基硅基)脲、N,O-雙(三甲基 硅基)三氟乙酰胺，或其中兩種或兩種以上的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述的頭孢丙烯制備方法，其特征 在于，步驟l)中所述催化劑為咪唑及其衍生物，其摩爾用量為7-氨 基頭孢垸酸的摩爾量的1%~100%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)所述頭孢丙烯制備方法，其特征在 于，步驟l)中所述砩化試劑為三甲基砩硅烷、磷化鋰、碘化鈉、碘 化鉀，或其中兩種或兩種以上的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5任意一項(xiàng)所述頭孢丙烯制備方法，其特征在 于，步驟2)中所述有機(jī)堿金屬化合物為苯基鋰、苯基鈉、苯甲基鋰、 苯甲基鈉、苯甲酸鋰、苯甲酸鈉、苯乙酸鋰、苯乙酸鈉，或其中兩種 或兩種以上的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6任意一項(xiàng)所述頭孢丙烯制備方法，其特征在 于，步驟3)中反應(yīng)溫度范圍為-100 (TC，優(yōu)選為-80 -5(TC。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任意一項(xiàng)所述的頭孢丙烯制備方法，其特征 在于，步驟3)中所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、 丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫^^喃、苯、甲苯中的一種或兩種或兩種 以上的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-8任意一項(xiàng)所述的頭孢丙烯制備方法，其特征 在于，步驟3)中所述助劑為氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸異丙酯、溴甲酸乙酯、溴甲酸甲酯、溴甲酸正丙酯、溴甲 酸異丙酯、甲基磺酸、乙基磺酸、正丙基磺酸、異丙基磺酸、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、N-正丙基嗎啉、N-異丙基嗎啉中的一種或多種混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求l-9任意一項(xiàng)所述的頭孢丙烯制備方法，其特 征在于，步驟4)中所述的水解脫去保護(hù)基的方法是指采用能在水中 生成氫離子的物質(zhì)使保護(hù)基團(tuán)或一些支鏈脫去的方法，所述物質(zhì)包括 鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、氫溴酸、甲酸，或其中兩種或兩種以上的
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢丙烯制備方法，其包括步驟7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)在催化劑存在下經(jīng)硅烷化保護(hù)，碘化試劑取代，與三苯基磷反應(yīng)得7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亞甲基-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯；該產(chǎn)物與乙醛進(jìn)行WITTIG反應(yīng)，得7-三甲基硅基氨基-3-(丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯；然后該化合物與D-對(duì)羥基苯苷氨酸鄧鉀鹽反應(yīng)得到化合物(6R，7R)-7-[(2R)-2-乙酯基-1-甲基-乙烯氨基(4-三甲基硅氧基苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；再水解處理后得頭孢丙烯。本發(fā)明采用“一鍋”法，中間產(chǎn)物無需分離，直接參加下一步反應(yīng)，具備成本低、操作簡(jiǎn)便、總體收率較高等優(yōu)點(diǎn)，符合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
文檔編號(hào)C07D501/22GK101225088SQ200810056349
公開日2008年7月23日 申請(qǐng)日期2008年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月17日
發(fā)明者唐子安 申請(qǐng)人:南通康鑫藥業(yè)有限公司