專利名稱：注射用梔子苷的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及梔子苷的精制方法，特別涉及注射用梔子苷的精制方法。
背景技術(shù)：
梔子屬于茜草科植物，是常用的中藥，其主要有效成分為梔子苷
(geniposide)。梔子苷可以梔子的果實(shí)提取而得。梔子香為環(huán)烯醚碎類化合物， 也稱為京尼平苦，化學(xué)式為C17H2401(),熔點(diǎn)為163°C ~ 164°C,純凈的梔子苷是 白色晶體。梔子苷有多種用途，不同條件的發(fā)酵，可以制成天然食用著色劑梔 子蘭和梔子紅。梔子苷具有緩瀉、鎮(zhèn)痛、利膽、抗炎、治療軟組織損傷以及抑 制胃液分泌和降低胰淀粉酶等作用，因此也用作用于治療心腦血管和肝膽等疾 病的原料藥物。
已經(jīng)有關(guān)于獲得梔子苷或高純度梔子苷的報(bào)道。例如，中國(guó)專利200510026 143.0公開(kāi)了 一種用梔子果實(shí)制備梔子香的方法，包括用水或乙醇水溶液浸泡或 回流制備梔子果實(shí)粗提物，再采用大孔吸附樹(shù)脂分別用大量水及10%乙醇充分 洗脫除去強(qiáng)極性環(huán)烯醚萜苷類成分及雜質(zhì)，再用低濃度乙醇選擇性洗脫梔子苷， 減壓濃縮后得高純度梔子苷。該發(fā)明中需要使用水和低濃度的乙醇進(jìn)行梯度洗 脫，工藝程序較為復(fù)雜。又如，申請(qǐng)?zhí)枮?00710008798.4的中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi) 了一種梔子苦的分離純化方法，該方法包括采用親水性溶劑水溶液，從梔子 中提取梔子苦制成浸膏；浸膏經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂吸附去除梔子黃色素，漏出液經(jīng) 減壓回收溶劑、真空濃縮成梔子苷粗品；粗品用熱的乙酸乙酯充分萃取梔子苷， 萃取液板溫處理，得梔子苷結(jié)晶；結(jié)晶經(jīng)乙酸乙酯和丙酮溶劑室溫洗滌除雜， 得純度298%的梔子苷晶體。該發(fā)明中也要使用包括大孔樹(shù)脂吸附、萃取和結(jié)晶 等的多道工序，工藝程序也很復(fù)雜。
從上述現(xiàn)有技術(shù)可知，制備高純度梔子苷產(chǎn)品的方法一般工序都比較復(fù)雜， 操作起來(lái)不是很方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用梔子苷的精制方法，其從梔子苷粗品可
以通過(guò)簡(jiǎn)捷的工藝得到符合注射用要求的梔子苷純度可達(dá)90%以上的梔子苷。 以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行概括性描述。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)并提出一種注射用梔子苷的精制方法，該方法包括 通過(guò)柱色語(yǔ)方法來(lái)分離、純化梔子苷粗品，具體通過(guò)將包含梔子苷粗品的固定 相用酯或醚、和醇或酮溶劑的混合物的作為流動(dòng)相洗脫液進(jìn)行洗脫，再除去所 得含有梔子苷的洗脫液中的溶劑，即可得到注射用梔子苷。
以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明方法通過(guò)柱色譜進(jìn)行。所述柱色譜，可以是常壓柱色譜、加壓柱色 鐠或減壓柱色譜，并沒(méi)有特別限定。但考慮到操作簡(jiǎn)便性和可操控性，優(yōu)選常 壓柱色i普。
下面對(duì)柱色^普方法進(jìn)4亍更為詳細(xì)的說(shuō)明。 柱色譜固定相的吸附劑
可用于本發(fā)明方法的柱色譜固定相吸附劑是硅膠或活性炭。本發(fā)明人經(jīng)過(guò) 研究發(fā)現(xiàn)，硅膠或活性炭適合用作本發(fā)明的柱色譜固定相吸附劑，對(duì)梔子苷中 和其所含雜質(zhì)的分離效果較好，而氧化鋁則效果差些，不優(yōu)選用于本發(fā)明。
對(duì)于所用色譜柱的尺寸而言，優(yōu)選吸色譜柱直徑和高的比為1 - 5: 5-10, 優(yōu)選為1-3: 7-9。
色語(yǔ)柱的固定相
可以將本發(fā)明要進(jìn)行精制處理的梔子苷粗品作為柱色譜的固定相。本發(fā)明 中優(yōu)選使用干法，而不使用濕法。因此，將梔子苷粗品用溶劑溶解，再加入吸 附劑，充分混合均勻，再揮干溶劑，即可得到干法上樣品。溶解優(yōu)選在55 - 85°C， 更優(yōu)選60。C-8(TC的溫度下進(jìn)行。
其中，溶解所用溶劑優(yōu)選使用曱醇、乙醇或丙酮。所加入的吸附劑和上述 填充色譜柱的吸附劑相同，兩者同為硅膠或活性炭。其中，所述梔子苷粗品和 加入的吸附劑的量?jī)?yōu)選梔子苷粗品與加入的吸附劑重量比為1: 0.5-1.5,優(yōu)選 為1: 0.8-1.2，更優(yōu)選為約l: 1左右。所用梔子苷粗品的重量?jī)?yōu)選為用來(lái)填充 色譜柱的吸附劑的硅膠或活性炭重量的1/10-1/50，優(yōu)選為1/15-1/30,還更優(yōu)選為1/20- 1/25。 流動(dòng)相
發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究和試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含有酯或醚、和醇或酮溶劑的混合物組成的 洗脫液特別適用作本發(fā)明柱色語(yǔ)的流動(dòng)相。優(yōu)選其中的酯或醚與醇或酮的混合 比例為酯或醚的體積與醇或酮的體積比為5-10: 4-1,更優(yōu)選為6 _ 9: 4-1， 還更優(yōu)選為6-9: 3-2,進(jìn)一步優(yōu)選為7-8: 3 - 2。
本發(fā)明所用洗脫液中，所述酯優(yōu)選使用乙酸乙酯。所述醚優(yōu)選使用氯仿或 乙醚，但不能使用石油醚。所述醇優(yōu)選使用甲醇、乙醇。所述酮優(yōu)選丙酮。
作為優(yōu)選的本發(fā)明洗脫液，由選自乙酸乙酯、氯仿和乙醚中的一種與選自 曱醇、乙醇和丙酮中的一種組成。
對(duì)于經(jīng)洗脫所得的含有梔子苷的洗脫液溶液而言，為了除去其中的溶劑而 得到梔子苷，可以使用常規(guī)的固液分離手段，例如蒸發(fā)、蒸餾、減壓蒸餾等。
本發(fā)明方法所得梔子苷精品，純度可達(dá)90%以上，可直接用于生產(chǎn)注射液, 便于避免、減少不良反應(yīng)的發(fā)生。 一般梔子苷原料中除梔子苦外，還含有大量 其它成分。應(yīng)用本法精制所得注射用的梔子苷，去除了其中的大分子物質(zhì)，減 少與其他藥物或常用輸液配伍使用時(shí)發(fā)生物理、化學(xué)變化或產(chǎn)生不溶性微粒的
機(jī)會(huì)，有效地避免不良反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明提出的用于生產(chǎn)注射液的高純度梔子苷的精制方法，工藝簡(jiǎn)單、操 作方便，還增加注射液的穩(wěn)定性，并加強(qiáng)其注射液質(zhì)量的可控性。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅僅是范例性的， 并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，本發(fā)明有 多種不同的實(shí)施方式，這些均應(yīng)落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1
稱取梔子苷粗粉(其中梔子*含量為30% ) lg,將其在63。C的溫度下用曱 醇溶解，然后加入等質(zhì)量的硅膠，充分混勻，揮干甲醇后制成干法上樣品。 將30g硅膠裝柱得到固定相吸附柱，柱直徑和高之比為l: 7。 將上述所得樣品裝于固定相吸附柱頂部，然后用乙酸乙酯乙醇(v/v)-7: 2作為洗脫作為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，減壓回收蒸干，得到梔子苷精品，梔子苷純度達(dá)92%。 實(shí)施例2
稱取梔子苷粗粉(其中梔子苷含量為30% ) lg,將其在66。C的溫度下用乙 醇溶解，然后加入等質(zhì)量的硅膠，充分混勻，揮干乙醇后制成干法上樣品。
將15g硅膠裝柱得到固定相吸附柱，柱直徑和高之比為3: 9。
將上述所得樣品裝于固定相吸附柱頂部，然后用氯仿乙醇(v/v)-8: 3作 為洗脫作為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，減壓回收蒸干，得到梔子苷精品， 梔子苷含量91%。
實(shí)施例3
稱取梔子苷粗粉(其中梔子苷含量為30% ) lg，將其在75。C的溫度下用丙 酮溶解，然后加入等質(zhì)量的硅膠，充分混勻，揮干丙酮后制成干法上樣品。
將20g硅膠裝柱得到固定相吸附柱，柱直徑和高之比為l: 8。
將上述所得樣品裝于固定相吸附柱頂部，然后用乙醚曱醇(v/v)-8: 2作 為洗脫作為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，減壓回收蒸干，得到梔苷精品，梔 子苷含量達(dá)92%。
實(shí)施例4
稱取梔子苷粗粉(其中梔子苷含量為30% ) lg,將其在80。C的溫度下用丙 酮溶解，然后加入等質(zhì)量的硅膠，充分混勻，揮干乙醇后制成干法上樣品。
將25g硅膠裝柱得到固定相吸附柱，柱直徑和高之比為l: 9。
將上述所得樣品裝于固定相吸附柱頂部，然后用乙酸乙酯丙酮(v/v)-9: l作為洗脫作為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，減壓回收蒸干，得到梔子苷精品， 梔子苷含量達(dá)91%。
實(shí)施例5
稱取梔子苷粗粉(其中梔子苷含量為30% )lg,將其在6。C的溫度下用乙醇， 然后加入等質(zhì)量的硅膠，充分混勻，揮干乙醇后制成干法上樣品。
將40g硅膠裝柱得到固定相吸附柱，柱直徑和高之比為2: 9。
將上述所得樣品裝于固定相吸附柱頂部，然后用乙醚乙醇(v/v)-6: 3作 為洗脫作為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，減壓回收蒸干，得到梔子苷精品， 梔子苷含量達(dá)卯％。
實(shí)施例6
稱取梔子苷粗粉(其中梔子苷含量為30% ) lg,將其在66。C的溫度下用乙醇，然后加入等質(zhì)量的硅膠，充分混勻，揮干乙醇后制成干法上樣品。
將30g硅膠裝柱得到固定相吸附柱，柱直徑和高之比為3: 9。 將上述所得樣品裝于固定相吸附柱頂部，然后用乙酸乙酯曱醇(v/v)-9:
2作為洗脫作為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，減壓回收蒸干，得到梔子苷精品,
梔子苷含量達(dá)90.5%。
權(quán)利要求
1、一種注射用梔子苷的精制方法，包括通過(guò)柱色譜方法來(lái)分離、純化梔子苷粗品，其中將包含梔子苷粗品的固定相用酯或醚、和醇或酮溶劑的混合物的作為流動(dòng)相洗脫液進(jìn)行洗脫，再除去所得含有梔子苷的洗脫液中的溶劑。
2、 如權(quán)利要求l的方法，其中所述柱色譜方法為常壓柱色語(yǔ)方法。
3、 如權(quán)利要求1或2的方法，其中所述固定相的吸附劑是硅膠或活性炭。
4、 如權(quán)利要求1 -3任一項(xiàng)的方法，其中色譜柱的直徑和高的比為1-5: 5-10。
5、 如權(quán)利要求4的方法，其中色譜柱的直徑和高的比為1-3: 7-9。
6、 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中所述固定相樣品通過(guò)將梔子苷粗品用溶劑溶解、再加入吸附劑、混合均勻、再揮干溶劑得到，其中所述溶劑為曱醇、乙醇或丙酮，所述溶解在55 - 85°C，優(yōu)選60。C-80。C的溫度下進(jìn)行，所述梔子苦粗品的重量為用來(lái)填充色鐠柱的吸附劑重量的1/10-1/50。
7、 如權(quán)利要求6的方法，其中，所述梔子苷粗品的重量為用來(lái)填充色譜柱的吸附劑重量的1/15-1/30。
8、 如權(quán)利要求7的方法，其中，所述梔子苷粗品的重量為用來(lái)填充色譜柱的吸附劑重量的1/20- 1/25。
9、 如4又利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中所述酯或醚與醇或酮的混合比例為酯或醚的體積與醇或酮的體積比為5-10: 4-1，優(yōu)選為6-9: 4-1,優(yōu)選為6-9: 3-2，進(jìn)一步優(yōu)選為7-8: 3-2。
10、 如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述酯是乙酸乙酯，所述醚是氯仿或乙醚，所述醇是曱醇或乙醇，所述酮是丙酮。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用梔子苷的精制方法，包括通過(guò)柱色譜方法來(lái)分離、純化梔子苷粗品，其中將包含梔子苷粗品的固定相用酯或醚和醇或酮溶劑的混合物的作為流動(dòng)相洗脫液進(jìn)行洗脫，再除去所得含有梔子苷的洗脫液中的溶劑。本發(fā)明方法所得梔子苷精品，純度可達(dá)90％以上，可直接用于生產(chǎn)注射液，便于避免、減少不良反應(yīng)的發(fā)生。該方法工藝簡(jiǎn)單、操作方便。
文檔編號(hào)C07H17/04GK101475617SQ20081005595
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2008年1月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月3日
發(fā)明者喬慶彬, 張東星, 曹佳燁, 李宇航, 李澎濤, 王慶國(guó), 王玥琦, 王秀萍 申請(qǐng)人:北京中醫(yī)藥大學(xué)