專利名稱：：頭孢丙烯藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及頭孢丙烯藥物組合物，尤其是涉及含有頭孢丙烯和纖維素類衍生物的藥物組合物。
背景技術：
：頭孢菌素為一類結構中含13-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素，其母核中內(nèi)酰胺環(huán)為抗菌活性所必需部分，不能裂解，如e-內(nèi)酰胺環(huán)斷裂，則其抗菌作用消失。P-內(nèi)酰胺環(huán)是該化合物結構中最不穩(wěn)定的部分，在酸、堿條件下或內(nèi)酰胺酶存在下，均易發(fā)生水解開環(huán)而失去抗菌活性，金屬離子、溫度和氧化劑可催化上述降解反應，導致藥物失去活性。臨床應用上藥物的療效高低和安全性與降解產(chǎn)物有關。因此，提供穩(wěn)定性高、純度高的活性藥物，可以提高藥物臨床療效，提高藥物安全性，從而降低不良反應的發(fā)生。頭孢丙烯化學名為(6R，7R)-7-(R)-[2-氨基-2-(對羥苯基)乙酰氨基]_8_氧代-3-(l-丙烯基)-5-硫代-l-氮雜雙環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物，結構式和分子式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>由美國百時施貴寶公司開發(fā)，為第二代口服半合成的含有13-內(nèi)酰胺環(huán)的廣譜頭孢菌素。本品對革蘭氏陽性、陰性菌和厭氧菌的抗菌活性均很強，對革蘭氏陽性菌活性尤為突出，是高效、低毒、耐酶的廣譜抗生素。臨床上主要用于治療上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮膚及皮膚軟組織感染。本品口服后血藥濃度高，半衰期約1.3小時，血清蛋白結合率約45%，尿中24小時原型回收率約7080%。頭孢丙烯劑量達1000mg時耐受性仍良好，主要由腎清除?？诜樟己?，呈線性藥動學關系。很多專利文獻涉及頭孢丙烯、頭孢丙烯的合成和中間體的制備方法，它們包括EP1638520、US2009048460、US2006149096、CN101225088、CN101024649、CN101058584、EP1638520、W02004039812。在中國專利申請CN101032489中，公開了一種頭孢丙烯分散片劑型和制備方法，該分散片是由頭孢丙烯、微晶纖維素、崩解齊U、粘合齊U、微粉硅膠、硬脂酸鎂和矯味劑等均勻混合后壓片制得。在頭孢丙烯制劑的制備和貯存中，重要的是該制劑能提供純度高且穩(wěn)定性好的活性藥物，而且，該制劑組成簡單，原料易得，制備工藝簡便，從而成本低。在頭孢丙烯制劑的制備和貯存中，主要是防止e-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)降解。在頭孢丙烯制劑的研制過程中，本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，采用干式造粒工藝，當頭孢丙烯與一定量的纖維素類衍生物通過適當?shù)膲毫κ顾鼈兙o密結合后，形成的藥物組合物制成片劑、粉劑、顆粒劑、干混懸劑或膠囊劑等時，能有效地阻止頭孢丙烯的內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)降解，而保證了在制劑制備和貯存過程中活性藥物頭孢丙烯的高純度，保證了制劑的高穩(wěn)定性和安全性?？伤幱玫睦w維素類衍生物來源于植物，主要有羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、粉狀纖維素、微晶纖維素、羥丙纖維素等。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供一種高純穩(wěn)定的頭孢丙烯藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供的高純穩(wěn)定的頭孢丙烯藥物組合物，其包含頭孢丙烯和纖維素類衍生物，其特征是，該藥物組合物是由干式造粒的方法制得，所述頭孢丙烯和纖維素類衍生物均勻混合后，在0.125MPa的壓力下壓制成片狀物，以形成緊密結合，然后根據(jù)需要，制成片劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑；其中，基于100重量份的頭孢丙烯，纖維素類衍生物的量為0.550重量份；所述纖維素類衍生物選自羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、粉狀纖維素、微晶纖維素和羥丙纖維素之中的一種或多種。頭孢丙烯是一已知抗菌素，國內(nèi)多家企業(yè)有生產(chǎn)，例如，菏澤睿鷹制藥集團有限公司、蘇州東瑞制藥有限公司、揚子江藥業(yè)集團有限公司、齊魯安替制藥有限公司等。頭孢丙烯在制劑制備或貯存過程中產(chǎn)生雜質I(結構式和分子式如下)可以利用液質聯(lián)用高效液相色譜法檢測其雜質含量。雜質I的分子量為407，通過質譜圖中雜質峰顯示的分子量可以確定雜質I的位置，雜質含量的計算方法為雜質I峰面積與1%自身對照中頭孢丙烯峰面積的百分比。頭孢丙烯主要的降解途徑是13-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)降解，主要降解產(chǎn)物為雜質I。頭孢丙烯在與藥用輔料組成組合物和制劑制備過程都可能生成這種降解產(chǎn)物，尤其是在有水參與和沒有纖維素衍生物的條件下。本發(fā)明人已經(jīng)清楚地發(fā)現(xiàn)，纖維素衍生物的選擇與干式造粒方法的應用，兩者組合可以顯著降低頭孢丙烯制劑中開環(huán)物雜質水平?？稍陬^孢丙烯干式造粒組合物中使用的纖維素衍生物為選自粉狀纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或多種，且優(yōu)選微晶纖維素、粉狀纖維素、羥丙纖維素和羥丙甲纖維素中的一種或多種，微晶纖維素優(yōu)選為松密度為0.350.46g/ml的微晶纖維素pH302或松密度為0.280.33g/ml的微晶纖維素pH102(例如FMC、ISP等公司生產(chǎn))，粉狀纖維素優(yōu)選為松密度為0.1390.391g/ml的粉狀纖維素，羥丙纖維素優(yōu)選為羥丙基含量為11%、粒徑為55iim的羥丙纖維素LH-11或羥丙基含量為11%、粒徑為45m的羥丙纖維素LH-21(例如信越公司生產(chǎn))，羥丙甲纖維素優(yōu)選粘度低于0.04Pas的羥丙甲纖維素。在本發(fā)明所述的組合物中，基于100重量份的頭孢丙烯，纖維素類衍生物的量為0.550重量份，優(yōu)選為120重量份，最優(yōu)選為1020重量份。纖維素類衍生物具有多種用途，加入的纖維素類衍生物除具有保護頭孢丙烯的作用外，還可作為崩解劑、粘合劑，以達到進一步改善頭孢丙烯的藥劑學性能和適用于各種劑型技術要求的目的。在頭孢丙烯和纖維素類衍生物均勻混合中，可以采用常規(guī)的各種混合機，例如不對稱混合機、二維混合機(EYH-2000A二維運動混合機)和三維混合機；在混合機中的混合時間為10300分鐘，優(yōu)選為30200分鐘，更優(yōu)選為50150分鐘，以使頭孢丙烯充分分散并粘附于纖維素類衍生物上。所述頭孢丙烯和纖維素類衍生物均勻混合后，由振動給料斗經(jīng)脫氣、經(jīng)橫向螺旋預壓定量、均勻地進入例如干壓機或SGJ-600對輥擠壓造粒機，頭孢丙烯和纖維素類衍生物在0.125MPa，優(yōu)選0.322MPa，更優(yōu)選為0.520MPa的壓力下，轉速200300轉/分鐘，該混合物產(chǎn)生塑性變形而被壓縮成片狀物，頭孢丙烯和纖維素衍生物緊密結合通過氫鍵形成固體分散體。然后根據(jù)需要，制成片劑；或者，將片狀物粉碎成適宜的粒度，用膠囊填充機灌裝于硬空心膠囊內(nèi)制成臨床適用的膠囊劑；或者，將片狀物粉碎成適宜的粒度，用顆粒填充機分裝于鋁膜中制成臨床適用的顆粒劑。根據(jù)本發(fā)明的頭孢丙烯藥物組合物，根據(jù)需要，可以進一步包含其它的常規(guī)藥用輔料，例如稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑等。即本發(fā)明提供的高純穩(wěn)定的頭孢丙烯藥物組合物，其包含頭孢丙烯、纖維素類衍生物，還包含稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和/或其它輔料，其特征是，該藥物組合物是由干式造粒的方法制得，所述頭孢丙烯和纖維素類衍生物均勻混合后，在0.125MPa的壓力下壓制成片狀物，以形成緊密結合；然后將所得片狀物粉碎，與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和/或其它輔料混合，而后根據(jù)需要，制成片劑、粉劑、顆粒劑、干混懸劑或膠囊劑。例如將片狀物粉碎成適宜的粒度，加入適合于壓片的輔料例如稀釋劑、崩解劑、潤滑劑，混合均勻后用壓片機壓制成臨床適用的片劑；或加入適合于膠囊填充的輔料例如稀釋劑、崩解劑、潤滑劑，混合均勻后用用膠囊填充機灌裝于硬空心膠囊內(nèi)制成臨床適用的膠囊劑；或加入適合于顆粒填充的輔料例如甜味劑、色素，混合均勻后用顆粒填充機分裝于鋁膜中制成臨床適用的顆粒劑；或加入適合于干混懸劑的輔料例如助懸劑、甜味劑、色素，混合均勻后用顆?；蚍勰┨畛錂C分裝于鋁膜中制成臨床適用的干混懸劑。其中，基于100重量份的頭孢丙烯，纖維素類衍生物的量為0.550重量份，優(yōu)選為120重量份，最優(yōu)選為1020重量份；所述纖維素類衍生物選自羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、粉狀纖維素、微晶纖維素和羥丙纖維素之中的一種或多種?；?00重量份的頭孢丙烯，稀釋劑的量為070重量份，優(yōu)選為1030重量份；崩解劑的量為070重量份，優(yōu)選為1030重量份；潤滑劑的量為010重量份，優(yōu)選為0.37重量份；粘合劑的量為020重量份，優(yōu)選為510重量份。加入的稀釋劑可選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖和甘露醇中的一種或任意組合的多種；6崩解劑可選自淀粉、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或任意組合的多種；潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉和微粉硅膠中的一種或任意組合的多種；粘合劑可選自羥丙甲纖維素、糖粉、粉狀纖維素和微晶纖維素中的一種或任意組合的多種。更進一步地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的一個具體實施方案，按重量份計，其包含頭孢丙烯100份纖維素類衍生物1020份粘合劑糖粉510份稀釋劑預膠化淀粉1030份崩解劑交聯(lián)聚維酮1030份潤滑劑硬脂酸鎂0.32份滑石粉03份具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但是，本發(fā)明并不受這些實施例的限制。實施例1將2000g頭孢丙烯、240g微晶纖維素pH302和40g羥丙纖維素LH11于三維混合機中混合5070分鐘，至頭孢丙烯充分分散并粘附于纖維素類衍生物上；將上述混合物投入干壓機中，將壓力調(diào)至0.55MPa，轉速200300轉/分鐘，壓制成硬實的片狀物；該片狀物可直接壓制成片劑。根據(jù)需要，將所得片狀物用整粒機或粉碎機破碎，過18100目篩，即制得本發(fā)明的頭孢丙烯藥物組合物的粉劑。實施例213按照實施例1的方法，采用如下表1示出的組成制備實施例213的頭孢丙烯藥物組合物。表l(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例14配方頭孢丙烯2000g纖維素類衍生物微晶纖維素PH302240g羥丙纖維素LHll40g稀釋劑預膠化淀粉400g崩解劑交聯(lián)羧甲纖維素鈉120g潤滑劑硬脂酸鎂20g滑石粉80g微粉硅膠32g制備方法將頭孢丙烯、微晶纖維素PH302和羥丙纖維素LH11于三維混合機中混合5070分鐘，至頭孢丙烯充分分散并粘附于纖維素類衍生物上；將上述混合物投入干壓機中，將壓力調(diào)至0.58MPa，轉速200300轉/分鐘，壓制成硬實的片狀物。將所得片狀物用整粒機或粉碎機破碎，與預膠化淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠，于三維混合機中混合1020分鐘，混合均勻后，用旋轉壓片機壓制每片含頭孢丙烯O.25g的片劑。實施例15配方(單位克)頭孢丙烯2000纖維素類衍生物微晶纖維素pH302240羥丙纖維素LHll40稀釋劑淀粉400崩解劑交聯(lián)聚維酮120粘合劑羥丙甲纖維素40潤滑劑滑石粉80微粉硅膠32制備方法按照上述配方，采用實施例14的方法，制得每片含頭孢丙烯0.25g的片劑。實施例16配方(單位克)頭孢丙烯2000纖維素類衍生物微晶纖維素pH302240羥丙纖維素LHll409稀釋劑乳糖600崩解劑羧甲淀粉鈉200潤滑劑硬脂酸鎂20滑石粉80微粉硅膠32制備方法按照上述配方，采用實施例14的方法，制得每片含頭孢丙烯0.25g的片劑。實施例17配方如下(單位克)頭孢丙烯2000纖維素類衍生物微晶纖維素PH302240羥丙纖維素LHll40崩解劑羧甲淀粉鈉200潤滑劑硬脂酸鎂40滑石粉60微粉硅膠40制備方法將頭孢丙烯、微晶纖維素PH302和羥丙纖維素LH11于三維混合機中混合5070分鐘，至頭孢丙烯充分分散并粘附于纖維素類衍生物上；將上述混合物投入干壓機中，將壓力調(diào)至0.55MPa，轉速200300轉/分鐘，壓制成硬實的片狀物。將所得片狀物用整粒機或粉碎機破碎，與羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠，于三維混合機中混合1020分鐘，混合均勻后用膠囊填充機填充成每粒含頭孢丙烯0.25g的膠囊劑。實施例18配方如下(單位克)頭孢丙烯2000纖維素類衍生物微晶纖維素PH302240羥丙纖維素LHll40崩解劑交聯(lián)羧甲纖維素鈉200潤滑劑硬脂酸鎂40滑石粉60微粉硅膠40制備方法按照上述配方，采用實施例17的方法，制得每粒含頭孢丙烯O.囊劑。實施例19配方頭孢丙烯2000纖維素類衍生物微晶纖維素PH302240羥丙纖維素LHll40崩解劑羥丙纖維素28010潤滑劑硬脂酸鎂40滑石粉60微粉硅膠40制備方法按照上述配方，采用實施例17的方法，制得每粒含頭孢丙烯O.25g的膠囊劑。穩(wěn)定性比較試驗實驗樣品及其編號(1)頭孢丙烯原料；(2)實施例1所述的頭孢丙烯_纖維素類衍生物藥物組合物；(3)實施例14所述的片劑；(4)按照實施例14所述的配方，將頭孢丙烯、微晶纖維素pH302、羥丙纖維素LH11、預膠化淀粉及交聯(lián)羧甲纖維素鈉于濕法制粒機中混合510分鐘，加入純化水，開動攪拌槳38分鐘，并快速制粒25分鐘，制得顆粒于烘箱中506(TC烘干，干顆粒與硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠于三維混合機中混合1020分鐘，混合均勻后，用旋轉壓片機壓制每片含頭孢丙烯O.25g的片劑。實驗考察指標和檢測條件考察頭孢丙烯開環(huán)物雜質I含量(1)實驗儀器和型號安捷倫液質聯(lián)用儀，Agient1200LC/MSD。(2)色譜條件C18色譜柱，4.6X250mm，5iim(3)質譜條件電噴霧電離(ESI)，正離子模式，掃描范圍m/z150600。實驗操作(l)高溫實驗取上述實驗樣品，置于潔凈容器中，8(TC溫度下放置10天，取樣檢測，結果與0點比較。(2)高濕實驗取上述實驗樣品，置于潔凈容器中，在251:、相對濕度90±5%條件下放置10天，取樣檢測，結果與O點比較。(3)強光照射實驗取上述實驗樣品，置于潔凈容器中，在25t:、照度為4500士5001x條件下放置10天，取樣檢測，結果與O點比較。(4)長期常溫留樣試驗取上述實驗樣品，置于潔凈容器中，在25t:、相對濕度60X條件下放置，并分別于第3、6、12、18、24個月，取樣檢測，結果與0點比較。實驗結果(1)因素試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(2)長期常溫留樣試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>試驗結果顯示本發(fā)明藥物組合物，即實施例1的片劑和實施例14的片劑，頭孢丙烯開環(huán)物雜質含量增加幅度明顯低于頭孢丙烯原料的頭孢丙烯開環(huán)物雜質含量增加幅度，更加低于實驗樣品4(即非本發(fā)明的制備方法制備的片劑)的頭孢丙烯開環(huán)物雜質含量增加幅度?？梢娡ㄟ^本發(fā)明的方法制備的頭孢丙烯纖維素類衍生物組合物，即采用干式造粒工藝，當頭孢丙烯與一定量的纖維素類衍生物通過適當?shù)膲毫κ顾鼈兙o密結合后，形成的藥物組合物更能保證藥品的穩(wěn)定性，進一步保障臨床用藥的有效性及安全性。權利要求一種高純穩(wěn)定的頭孢丙烯藥物組合物，其包含頭孢丙烯和纖維素類衍生物，其特征是，該藥物組合物是由干式造粒的方法制得，所述頭孢丙烯和纖維素類衍生物均勻混合后，在0.1～25MPa的壓力下壓制成片狀物，以形成緊密結合，然后根據(jù)需要，制成片劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑；其中，基于100重量份的頭孢丙烯，纖維素類衍生物的量為0.5～50重量份；所述纖維素類衍生物選自羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、粉狀纖維素、微晶纖維素和羥丙纖維素之中的一種或多種。2.根據(jù)權利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征是，基于100重量份的頭孢丙烯，所述纖維素類衍生物的量為120重量份；所述纖維素類衍生物選自微晶纖維素、粉狀纖維素、羥丙纖維素和羥丙甲纖維素中的一種或多種。3.根據(jù)權利要求2所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征是，基于100重量份的頭孢丙烯，所述纖維素類衍生物的量為1020重量份；所述纖維素類衍生物為松密度為O.350.46g/ml的微晶纖維素pH302，松密度為0.280.33g/ml的微晶纖維素pH102，松密度為0.1390.391g/ml的粉狀纖維素，羥丙基含量為11%、粒徑為55ym的羥丙纖維素LH-ll，羥丙基含量為11%、粒徑為45iim的羥丙纖維素LH-21，或者粘度低于0.04Pa*s的羥丙甲纖維素。4.根據(jù)權利要求13中任一項所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征是，在頭孢丙烯和纖維素類衍生物均勻混合中，混合時間為10300分鐘，使頭孢丙烯充分分散并粘附于纖維素類衍生物上；在均勻混合后，在0.322MPa的壓力下，轉速200300轉/分鐘，壓制，該混合物產(chǎn)生塑性變形而被壓縮成片狀物，形成緊密結合。5.根據(jù)權利要求4所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征是，在頭孢丙烯和纖維素類衍生物均勻混合中，混合時間為50150分鐘，使頭孢丙烯充分分散并粘附于纖維素類衍生物上；在均勻混合后，在0.520MPa的壓力下、轉速200300轉/分鐘壓制。6.根據(jù)權利要求13和5中任一項所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征是，其還包含稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和/或其它輔料，將所述頭孢丙烯和纖維素類衍生物的片狀物粉碎，與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和/或其它輔料混合，而后根據(jù)需要，制成片劑、粉劑、顆粒劑、干混懸劑或膠囊劑。7.根據(jù)權利要求6所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征是，基于IOO重量份的頭孢丙烯，稀釋劑的量為070重量份，崩解劑的量為070重量份，潤滑劑的量為010重量份，粘合劑的量為020重量份；所述的稀釋劑選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖和甘露醇中的一種或任意組合的多種；所述的崩解劑選自淀粉、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或任意組合的多種；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉和微粉硅膠中的一種或任意組合的多種；所述的粘合劑選自羥丙甲纖維素、糖粉、粉狀纖維素和微晶纖維素中的一種或任意組合的多種。8.根據(jù)權利要求7所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征是，基于100重量份的頭孢丙烯，稀釋劑的量為1030重量份，崩解劑的量為1030重量份，潤滑劑的量為0.37重量份，粘合劑的量為510重量份。9.根據(jù)權利要求7所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特征是，按重量份計，其包含頭孢丙烯100份；纖維素類衍生物1020份；糖粉510份；預膠化淀粉1030份；交聯(lián)聚維酮1030份；硬脂酸鎂0.32份；禾口滑石粉03份。全文摘要本發(fā)明涉及頭孢丙烯藥物組合物，尤其涉及含有頭孢丙烯和纖維素類衍生物的藥物組合物，其由干式造粒的方法制得，頭孢丙烯和纖維素類衍生物均勻混合后，在0.1～25MPa的壓力下壓制成片狀物，以形成緊密結合，然后根據(jù)需要，制成片劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑。該藥物組合物，可進一步包含其它常規(guī)輔料，將所得片狀物粉碎，與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和/或其它輔料混合，而后根據(jù)需要，制成片劑、粉劑、顆粒劑、干混懸劑或膠囊劑。采用干式造粒工藝，頭孢丙烯與纖維素類衍生物通過適當?shù)膲毫o密結合后，有效阻止頭孢丙烯的β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)降解，提高藥物組合物的穩(wěn)定性，進一步保障臨床用藥的有效性及安全性。文檔編號A61P31/04GK101780085SQ201010123539公開日2010年7月21日申請日期2010年2月26日優(yōu)先權日2010年2月26日發(fā)明者盧娥輝,張小華,張才國,蔡淑英,鄭楚文,陳丹瑾,陳振華,陳智強,陳榕,陳美清,馬小歡申請人:汕頭金石制藥總廠