專利名稱：一種用于多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)癥的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)癥的治療，具體說(shuō)涉及一種小劑量環(huán)磷酰胺和糖皮 質(zhì)激素組合在改善復(fù)發(fā)性、難治性骨髓瘤患者體能狀況及生活質(zhì)量方面的用途。
背景技術(shù)：
多發(fā)性骨髓是一種老年性疾病，這些患者常常伴有多種系統(tǒng)并發(fā)癥，是多發(fā)性骨 髓治療的瓶頸，而且復(fù)發(fā)是在所難免的，對(duì)此類患者目前趨向于采用反應(yīng)?；蚺痼w佐米等 新型藥物聯(lián)合地塞米松脈沖式給藥，但對(duì)于服用反應(yīng)停有明顯不良反應(yīng)及無(wú)條件運(yùn)用硼體 佐米的患者以及伴有嚴(yán)重臟器功能衰竭的骨髓瘤患者或高齡患者，治療仍然是比較困難 的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種減少骨髓瘤患者重要器官進(jìn)一步功能衰 竭，抑制感染的藥物組合以及藥物組合在改善復(fù)發(fā)性、難治性骨髓瘤患者體能狀況及生活 質(zhì)量方面的用途。本發(fā)明的涉及小劑量環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素與合適載體的藥物組合，所述的環(huán)磷 酰胺的每天總量不超過(guò)50mg，即藥物組合中環(huán)磷酰胺的含量5mg-50mg，所述的糖皮質(zhì)激素 為地塞米松，優(yōu)選潑尼松。本發(fā)明的藥物組合涉及適用治療骨髓瘤合并器官衰竭和感染的患者，改善復(fù)發(fā) 性、難治性骨髓瘤患者體能狀況及生活質(zhì)量方面的用途，其中所述的藥物組合的成分同時(shí)、 分開或順次施用。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于常規(guī)的環(huán)磷酰胺臨床使用量在500_1500mg/天，對(duì) 身體毒副反應(yīng)較大，耐受性差，本發(fā)明的藥物組合環(huán)磷酰胺每天的用量不超過(guò)50mg，對(duì)多發(fā) 性骨髓瘤治療毒性低，不良反應(yīng)小，耐受性高，能有效改善復(fù)發(fā)性、難治性骨髓瘤患者的生 活質(zhì)量，對(duì)患有嚴(yán)重合并癥的骨髓瘤患者是一種有效的藥物組合。


圖1生存曲線圖(Y軸生存率％，X軸隨訪時(shí)間月)
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。實(shí)施例1環(huán)磷酰胺50mg與潑尼松15mg，加常規(guī)載體制成片劑。實(shí)施例2環(huán)磷酰胺5mg與地塞米松1. 5mg，加常規(guī)載體制成片劑。
效果實(shí)施例1、1、臨床數(shù)據(jù)擁有嚴(yán)重合并癥或化療后反復(fù)感染史的骨髓瘤患者被選擇進(jìn)入臨床研究。對(duì)于這 些病人的既往治療史和治療種類沒(méi)有限制。嚴(yán)重合并疾病包括腎功能不全(腎小球?yàn)V過(guò)液 彡59mL/min/1.73m2)，需要接受胰島素治療的糖尿病，嚴(yán)重心臟疾病(彡NYHAIII級(jí))， 心包積液，胸腔積液，嚴(yán)重腹水，嚴(yán)重的黃疸(膽紅素大于正常值的3倍)，肝臟損害(轉(zhuǎn)氨 酶或谷酰胺轉(zhuǎn)移酶大于正常值的4倍)，沙度利胺導(dǎo)致的昏迷。淘汰標(biāo)準(zhǔn)包括絕對(duì)中性粒 細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5X109/L，血小板<10X109/L，總共有四名患者在閘北中心醫(yī)院血液科入組 接受治療。有兩名患者無(wú)法隨訪，所剩27名患者的數(shù)據(jù)用于統(tǒng)計(jì)分析。患者中位年齡65 歲(從48歲到86歲不等)。中位隨訪時(shí)間為11個(gè)月(從3個(gè)月到35個(gè)月不等)。所有 的患者都有明確的骨髓瘤診斷。在本研究開始前，患者接受了 1次到4次不等的化療，接受 了最多8中化療藥物的治療。7名患者腎功能不全，其中有4名患者需要透析治療(每周3 次)。11名患者有NYHAIII級(jí)或IV級(jí)嚴(yán)重心臟疾病，在這11名患者中，4名患者心率不 齊。4名患者在接受沙度利胺治療后深度昏迷(Glagow coma評(píng)分，6分/7分/7分/8分)。 3名患者血漿粘稠(血漿粘稠分別為1. 38,2. 08和1. 99mPas)懷疑由于昏迷所致?；加幸?名患有肝硬化，大量腹水和高血氨(146umol/L)。一名患者有中度的心包積液。有8名患者 由于化療后的反復(fù)感染而不愿接受常規(guī)化療。血清和尿的免疫固定電泳結(jié)果顯示，16名患 者屬于IgG型，7例IgA型，2例IgD型和2例輕鏈型。根據(jù)DS分期，有1例II期A型和8 例IIIB型。ECOG評(píng)分用來(lái)評(píng)估患者的一般身體狀況，1分的1人，2分的12人，3分10人， 4分的4人。2.、治療方案每日口服50mg環(huán)磷酰胺和15mg的潑尼龍的藥物組合，連用3個(gè)月。3、療效評(píng)估每?jī)蓚€(gè)月按照國(guó)際骨髓瘤T作組療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行一次療效評(píng)估。當(dāng)達(dá)到以下 一條或多條標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，患者被認(rèn)為時(shí)疾病進(jìn)展(PD)血清M蛋白增長(zhǎng)> 5g/L或尿M蛋白 ^ 200mg/24h,血鈣增高，故破壞數(shù)目增加，漿細(xì)胞瘤增殖。4、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)該研究主要終點(diǎn)是反應(yīng)率，無(wú)事件生存(PFS)和總生存(OS)。血液學(xué)和非血液學(xué) 不良反應(yīng)都是每?jī)蓚€(gè)月評(píng)估一次,參照Naional Cancer Institute Toxicity Creiteria, 2. 0版。體能評(píng)估參考ECOG標(biāo)準(zhǔn)。5、數(shù)據(jù)分析采用SPSS 11. 5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，PFS定義為從治療開始一直到疾病進(jìn) 展或死亡?？偵嫫诙x為從治療開始一直到患者死亡的日期或者到了解到患者存活的最 后的日期。生存期和療效兩參數(shù)相關(guān)性采用Kaplan-Meier方法檢驗(yàn)。6、結(jié)果在27名患者中，18名在3個(gè)月被評(píng)估為有效(CR+VGPR+PR)。總反應(yīng)率達(dá)到 66.7%。7名患者達(dá)到了疾病穩(wěn)定(SD)，2名患者疾病進(jìn)展。中位反應(yīng)時(shí)間是2個(gè)月。12 名患者04.04%)生存超過(guò)了最后隨訪期(50個(gè)月)。在18名有療效的患者中，中位生存 期為22個(gè)月(95% Cl，6-38個(gè)月)，而在無(wú)效患者中，中位生存僅為7個(gè)月(95%CI，1_134個(gè)月)，在有效患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PRS)尚未到達(dá)。在無(wú)效患者中，中位PFS是4 個(gè)月(95% Cl，3-5個(gè)月)。ECOG評(píng)分涵蓋了有療效的患者和無(wú)療效的患者。在挽救治療前，中位ECOG評(píng)分為 2分，在治療后，中位ECOG評(píng)分在18名有效患者中達(dá)到了 1分，而在9名無(wú)效患者中還是2 分。7、結(jié)論連續(xù)服用小劑量環(huán)磷酰胺和潑尼龍藥物組合，對(duì)于治療多發(fā)性骨髓瘤是一種有效 且可以耐受的藥物組合。反復(fù)感染(> 3次/年)發(fā)生比例為6/27。在19名之前沒(méi)有反 復(fù)感染史的患者中，只有2人在本研究中發(fā)展為反復(fù)感染。效果實(shí)施例21、臨床資料23名患者為上海閘北區(qū)中心醫(yī)院血液科患者，中位年齡70歲06-90歲)，中位隨 訪時(shí)間10個(gè)月(2-M個(gè)月)?；颊呔隙喟l(fā)性骨髓瘤診斷，其中5例有腎功能衰竭(1例 腎衰竭商伴有雙側(cè)大量胸腔積液，3例需要每周3次血透)，另有8例伴有III-IV級(jí)心功能 不全(其中1例有腎衰，3例有3種心率失常)，3例是使用沙度利胺后出現(xiàn)神志不清的患者 (其中1例有肝硬化大量腹水)，1例有4種心律失常，1例合并中等量心包積液，5例患者 因接受化療后療效差且出現(xiàn)反復(fù)感染不愿接受常規(guī)化療入本組。既往使用方案1-4個(gè)。其 中 IgGX 型 IIIB 期 3 例，IgG κ 型 IIIBl 例，IgG λ 型 IIIA 期 7 例，IgG κ 型 IIIA 期 4 例， IgAA型IIIA期4例，IgA λ型IIIB期2例，未分泌性IIIB期1例，漿細(xì)胞白血病1例，每 例患者在治療前至少接受其他方案1-8次。23例患者的臨床特征見表1表123例多發(fā)性骨髓瘤患者治療前的臨床和實(shí)驗(yàn)特征特征例數(shù)年齡>昍歲10< β5歲13骨髓瘤類型IgG15IgA6不分泌型1漿細(xì)胞白血病1ECOG評(píng)分情況1級(jí)12級(jí)93級(jí)94級(jí)4在治療前接受的藥物反應(yīng)停片10地塞米松23MP方案4反應(yīng)停+地塞米松9硼體佐米1MOD/VAD/DT-PACE/CTD/VMCP/DECP112、治療方案 23患者每天口服環(huán)磷酰胺50mg和潑尼龍15mg藥物組合，6個(gè)月無(wú)效或進(jìn)展退出 研究，如CR后維持6周則停藥隨訪，每?jī)蓚€(gè)月隨訪1次。當(dāng)中性粒細(xì)胞和血小板分別降至 1.0X 109/L 和 50X 109/L 時(shí)停用。3、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照EMBT標(biāo)準(zhǔn)，每2個(gè)月評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、微小反應(yīng) (MR)、無(wú)變化或進(jìn)展(NC或PD)，達(dá)到冊(cè)或以上視為有效。如M蛋白在CR后重新轉(zhuǎn)為陽(yáng)性 或I3R后重又升高、溶骨性病變或數(shù)量增加或無(wú)其他原因可以解釋的高鈣血癥視為復(fù)發(fā)。隨 訪記錄無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(Pre)和總生存時(shí)間(0 。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生活質(zhì)量(QOL)評(píng) 估，在治療前級(jí)研究完成時(shí)進(jìn)行體力狀況ECOG評(píng)分。4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法初級(jí)研究終點(diǎn)是有效率(PR)，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。次級(jí)終 點(diǎn)是血液學(xué)和非血液學(xué)毒性。所有統(tǒng)計(jì)均采用SPSS 13. 0統(tǒng)計(jì)軟件，患者的QOL在不同時(shí) 間點(diǎn)上的評(píng)分差異用t檢驗(yàn)，分析率的比較用χ2檢驗(yàn)。5、結(jié)果23例患者，中位隨訪時(shí)間10個(gè)月(2-24)，按照EBMT標(biāo)準(zhǔn)，CRl例，VGPR4例，PR9 例，MR3例，PD6例，總有效率74%。中位起效時(shí)間90天，中位PFS為10個(gè)月，1年P(guān)FS30%o 0S82. 6%。見

1。在治療2個(gè)月時(shí)，患者在一般狀況(食欲、精神、睡眠)、功能狀況(疲乏、疼痛、臥 床)、情感狀況(家庭理解與配合、自身對(duì)本病的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、醫(yī)患關(guān)系)和治療副 作用的評(píng)分分別為12. 8士6. 5,9. 3士4. 1,15. 8士7. 5,5. 5士3. 2，治療4個(gè)月時(shí)在一般狀況 (p = 0. 023)、功能狀況(p = 0. 008)、情感狀況(p = 0. 032)和治療的副作用(p = 0. 012)4 個(gè)方面均較治療前明顯提高。體力狀況ECOG狀況治療4個(gè)月時(shí)，ECOG評(píng)分進(jìn)步率、無(wú)變化率和惡化率分別為 13/23 (56. 5% 10/23 (43. 4% )、惡化率為0，治療8個(gè)月時(shí)ECOG評(píng)分進(jìn)步率、無(wú)變化率和 惡化率分別為14/23(60. 8% ) >5/23(21. 7% )、惡化率為4/23(17. 3)，進(jìn)步率在有效組增加 明顯，無(wú)效組出現(xiàn)惡化。6
6、結(jié)論連續(xù)服用小劑量環(huán)磷酰胺和潑尼龍藥物組合，對(duì)于伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的難治性、復(fù) 發(fā)性骨髓瘤患者是有效的、安全的，同時(shí)可以改善患者體能狀況、提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng) 生存時(shí)間。
權(quán)利要求
1.一種用于多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)癥的藥物組合，其特征在于包含環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激 素，與合適的載體相混合。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于所述的環(huán)磷酰胺的為5-50mg。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于所述的糖皮質(zhì)激素是潑尼松。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于所述的糖皮質(zhì)激素是地塞米松。
5.如權(quán)利要求1-4所述的藥物組合的用途，其特征在于所述的用途為用于多發(fā)性骨 髓瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥抑制，改善復(fù)發(fā)性、難治性骨髓瘤患者體能狀況及生活質(zhì)量，其中所述的 藥物組合的成分同時(shí)、分開或順次施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及這樣的藥物組合，其包含環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素，它們同時(shí)、分開或順次施用。用于多發(fā)性骨髓瘤的并發(fā)癥的抑制，改善復(fù)發(fā)性、難治性骨髓瘤患者體能狀況及生活質(zhì)量。優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素為潑尼松、地塞米松。環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素協(xié)同使用，濃度比常規(guī)劑量小10-30倍。因此本發(fā)明中所描述的組合具有比常規(guī)化療毒性低，副反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，療效可靠，耐受性好。
文檔編號(hào)A61K31/573GK102048743SQ201010566208
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月29日
發(fā)明者候建, 周帆 申請(qǐng)人:周帆