專利名稱：一種含有抗真菌藥物的凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療身體不同部位的真菌感染以及由此引起的相關(guān)皮膚癬和炎癥的含有抗真菌藥物的凝膠劑以及該凝膠劑的制備方法。
背景技術(shù)：
咪唑類藥物主要適用于皮霉菌(所有種類的發(fā)癬菌、小芽包癬菌屬及表皮癬菌屬)導(dǎo)致的位于身體不同處的皮膚霉病(禿發(fā)癬、錢癬、股癬、足癬、手癬、面癬、發(fā)癬、甲癬菌)、念珠菌感染、生殖器官的念珠菌感染(陰道念珠菌感染及陰囊念珠菌感染)、肛擦爛、 念珠性口角瘡、甲床炎及甲溝炎等。目前國(guó)內(nèi)治療念珠菌病的一線用藥有益康唑、克霉唑等，硝酸芬替康唑?qū)λ懈锾m陽(yáng)性球菌和桿菌具有極好的抗菌活性，且高于咪康唑和三苯甲咪唑，并且具有抗菌范圍廣，復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)。硝酸芬替康唑國(guó)外上市劑型有霜?jiǎng)?、洗劑、氣霧劑及軟明膠陰道栓劑，其中洗劑和氣霧劑于病灶部位滯留時(shí)間短；乳膏劑、軟膏劑中有效藥劑多為分散狀態(tài)，不易充分發(fā)揮藥效，且使用后很難清洗；栓劑適于腔道給藥，但不能與病灶表皮或粘膜充分接觸，不易于藥效的充分發(fā)揮。近年來(lái)，凝膠劑應(yīng)用研究越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。凝膠劑具有良好的生物粘附性和生物相容性，可與給藥部位的表皮或粘膜緊密粘附，使藥物釋放系統(tǒng)固定于特定部位，延長(zhǎng)滯留時(shí)間。尤其是原位凝膠，以溶液狀態(tài)給藥，與病灶表皮或粘膜充分接觸，給藥后在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，于病灶部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)到藥物緩釋長(zhǎng)效的目的，成為藥劑學(xué)與生物技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。凝膠劑兼有制備工藝簡(jiǎn)單，應(yīng)用方便，使用后便于清洗，多為透明狀凝膠或溶液， 視覺(jué)效果好，與給藥部位表皮或粘膜充分接觸，于給藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，便于藥效充分發(fā)揮等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是，提供一種給藥操作簡(jiǎn)便，能維持給藥部位的藥劑有效濃度， 而且能有效地將藥劑給藥到給藥困難地方的凝膠劑；本發(fā)明的目的之二是，提供一種安全、 簡(jiǎn)單、方便地制造凝膠劑的方法。本發(fā)明公開(kāi)的治療身體不同部位的真菌感染以及由此引起的相關(guān)皮膚癬和炎癥的凝膠劑由重量百分比為0. -20%的硝酸芬替康唑，0. 1^-30%的聚合物，5%-95%的溶劑，0% -30%其他藥學(xué)上可接受的輔料組成。本發(fā)明公開(kāi)的治療身體不同部位的真菌感染以及由此引起的相關(guān)皮膚癬和炎癥的凝膠劑，其制備工藝包括如下步驟采用加熱、常溫、低溫等溶解或溶脹方式，將聚合物溶解或溶脹于溶劑中/或溶解于用溶劑溶解的有效藥劑中，將有效藥劑溶解于用溶劑溶解或溶脹于的聚合物中/或溶解于溶劑中，并把上述用溶劑溶解或溶脹的聚合物、用溶劑溶解的有效藥劑、用溶解或溶脹于溶劑中的聚合物溶解的有效藥劑、用溶解于溶劑中的有效藥劑溶解或溶脹的聚合物中的兩種或兩種以上混合均勻即得。本制備工藝簡(jiǎn)單易行，操作方便。本發(fā)明中選用的聚合物，具有較好的生物粘附性和生物相容性，在給藥后與給藥部位皮膚或粘膜充分接觸，并于給藥部位滯留較長(zhǎng)時(shí)間，使有效藥劑處于給藥部位的特定位置，使藥物釋放系統(tǒng)定位于特定的給藥部位，有效延長(zhǎng)藥物于給藥部位的滯留時(shí)間，使藥物達(dá)到良好的緩釋效果，有利于提高生物利用度，充分發(fā)揮藥效。本發(fā)明涉及的凝膠劑，其特點(diǎn)如下本發(fā)明涉及的凝膠劑，有效藥劑處于溶解狀態(tài)，可以被充分吸收，使藥效充分發(fā)揮；本發(fā)明涉及的凝膠劑性狀為透明凝膠或溶液，視覺(jué)效果好；本發(fā)明涉及的凝膠劑為水性凝膠劑，給藥后便于清洗；本發(fā)明涉及的凝膠劑給藥后與給藥部位皮膚或粘膜充分接觸，且于給藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，使藥效充分發(fā)揮；本發(fā)明涉及的凝膠劑，制備工藝簡(jiǎn)單易行。本發(fā)明的特點(diǎn)在于使有效藥劑處于溶解狀態(tài)，能保證有效藥劑在給藥后被給藥部位皮膚或粘膜充分吸收，有利于提高生物利用度，充分發(fā)揮藥效。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1.處方硝酸芬替康唑20g甘油200g丙二醇300g乙醇60g純化水2!35g泊洛沙姆407180g苯甲酸鈉5g依地酸二鈉0. 5g_制成IOOOg制備工藝將硝酸芬替康唑、1/2量的泊洛沙姆407、乙醇和甘油于60°C加熱使完全溶解并混合均勻；將苯甲酸鈉和依地酸二鈉溶解于純化水中，加入1/2量的泊洛沙姆407和丙二醇， 于0-5°C使完全溶解并混合均勻；將上述兩種溶液混合均勻，即得。實(shí)施例2.處方硝酸芬替康唑20g泊洛沙姆407170g
卡波姆IOg
甘油200g
丙二醇300g
純化水235g
乙醇60g
苯甲酸鈉5g
依地酸二鈉0. 5g_制成IOOOg制備工藝將硝酸芬替康唑、泊洛沙姆407、乙醇和甘油于60°C加熱使完全溶解并混合均勻； 將苯甲酸鈉和依地酸二鈉溶解于純化水中，將卡波姆和丙二醇加入到上述溶液中使充分溶解/或溶脹并混合均勻；將上述兩種溶液混合均勻，即得。實(shí)施例3.處方硝酸芬替康唑泊洛沙姆407卡波姆甘油丙二醇純化水乙醇苯甲酸鈉依地酸二鈉_制成IOOOg制備工藝將硝酸芬替康唑、泊洛沙姆407、乙醇和甘油于60°C加熱使完全溶解并混合均勻； 將苯甲酸鈉和依地酸二鈉溶解于純化水中，將卡波姆和丙二醇加入到上述溶液中使充分溶解/或溶脹并混合均勻；將上述兩種溶液混合均勻，即得。實(shí)施例4.
處方
硝酸芬替康唑20g
泊洛沙姆407190g
卡波姆5g
甘油200g
丙二醇300g
純化水220g
乙醇60g
20g 170g 5g 200g 300g 240g 60g 5g 0. 5g
苯甲酸鈉5g依地酸二鈉0. 5g_制成IOOOg制備工藝 將硝酸芬替康唑、泊洛沙姆407、乙醇和甘油于60°C加熱使完全溶解并混合均勻； 將苯甲酸鈉和依地酸二鈉溶解于純化水中，將卡波姆和丙二醇加入到上述溶液中使充分溶解/或溶脹并混合均勻；將上述兩種溶液混合均勻，即得。實(shí)施例5.
處方
硝酸芬替康唑20g
泊洛沙姆407170g
泊洛沙姆188IOOg
甘油200g
丙二醇200g
純化水245g
乙醇60g
苯甲酸鈉5g
依地酸二鈉0. 5g _制成IOOOg制備工藝將硝酸芬替康唑、泊洛沙姆407、甘油、乙醇于60°C加熱使完全溶解并混合均勻； 將苯甲酸鈉和依地酸二鈉溶解于純化水中，加入泊洛沙姆188和丙二醇，于0-5°C使完全溶解并混合均勻；將上述兩種溶液混合均勻，即得。實(shí)施例6.
處方
硝酸芬替康唑20g
泊洛沙姆407170g
泊洛沙姆188150g
甘油200g
丙二醇200g
純化水195g
乙醇60g
苯甲酸鈉5g
依地酸二鈉0. 5g
制成IOOOg
制備工藝
將硝酸芬替康唑、泊洛沙姆407、甘油、乙醇于60°C加熱使完全溶解并混合均勻； 將苯甲酸鈉和依地酸二鈉溶解于純化水中，加入泊洛沙姆188和丙二醇，于0-5°C使完全溶解并混合均勻；將上述兩種溶液混合均勻，即得。實(shí)施例7.
處方
硝酸芬替康唑20g
泊洛沙姆407200g
泊洛沙姆188IOOg
甘油200g
丙二醇200g
純化水215g
乙醇60g
苯甲酸鈉5g
依地酸二鈉0. 5g _制成IOOOg制備工藝將硝酸芬替康唑、泊洛沙姆407、甘油、乙醇于60°C加熱使完全溶解并混合均勻； 將苯甲酸鈉和依地酸二鈉溶解于純化水中，加入泊洛沙姆188和丙二醇，于0-5°C使完全溶解并混合均勻；將上述兩種溶液混合均勻，即得。試驗(yàn)例1取實(shí)施例1-7樣品測(cè)定生物粘附性(陰道滯留試驗(yàn))試驗(yàn)方法取雌性大白鼠，將實(shí)施例1-7樣品通過(guò)陰道給藥，于不同的時(shí)間點(diǎn)用陰道模擬液沖洗，并測(cè)定沖洗液中有效藥劑的含量。結(jié)果見(jiàn)

圖1。圖1不同實(shí)施例樣品的陰道滯留試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)例2取實(shí)施例1-7樣品測(cè)定生物粘附性(體外粘附力試驗(yàn))試驗(yàn)方法取兔子的新鮮陰道組織兩段，分別固定于玻璃安瓿底部，將待測(cè)樣品涂在兩段陰道組織上并使其達(dá)到所要求的溫度，將兩段陰道組織通過(guò)待測(cè)樣品連接后，測(cè)定使兩段通過(guò)凝膠黏附的兩段陰道組織恰好分開(kāi)的剝離力，并計(jì)算生物黏附力黏附力(單位面積的剝離力)。結(jié)果見(jiàn)表1。表1不同實(shí)施例樣品體外粘附力測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種治療身體不同部位的真菌感染以及由此引起的相關(guān)皮膚癬和炎癥的含有抗真菌藥物的凝膠劑，其特征在于該凝膠劑由重量百分比為0. -20%的硝酸芬替康唑， 0. 1% -30%的聚合物，5% -95%的溶劑，0% -30%其他藥學(xué)上可接受的輔料組成。
2.如權(quán)利要求1所述的治療身體不同部位的真菌感染以及由此引起的相關(guān)皮膚癬和炎癥的凝膠劑，其特征在于其中所述的聚合物是卡波姆、泊洛沙姆、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、殼聚糖和海藻酸鹽以及它們的衍生物中的一種或幾種；溶劑是水、乙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、二甘醇、己二醇、1，5_戊二醇和1， 3-丁二醇中的一種或幾種；其他藥學(xué)上可接受的輔料是藥學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、抗氧增效劑、增溶劑、助溶劑、抑菌防腐劑、矯味劑中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求2所述的凝膠劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑，是鹽酸、磷酸、磷酸鹽、冰醋酸、醋酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀和三乙醇胺中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的凝膠劑的制備工藝，其特征在于將聚合物溶解或溶脹于溶劑中/或溶解于用溶劑溶解的有效藥劑中，將有效藥劑溶解于用溶劑溶解或溶脹于的聚合物中/或溶解于溶劑中，并把上述用溶劑溶解或溶脹的聚合物、用溶劑溶解的有效藥劑、用溶解或溶脹于溶劑中的聚合物溶解的有效藥劑、用溶解于溶劑中的有效藥劑溶解或溶脹的聚合物中的兩種或兩種以上混合。
5.如權(quán)利要求4所述的制備工藝，其溶解/或溶脹方式是加熱溶解/或溶脹、常溫溶解 /或溶脹、低溫溶解/或溶脹、調(diào)節(jié)不同PH值溶解/或溶脹、調(diào)節(jié)不同離子強(qiáng)度溶解或/溶脹等溶解/或溶脹方式中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求4或5所述的制備工藝，其中泊洛沙姆的溶解步驟包括一次性全部溶解于某一溶劑或溶液中，分兩批次或兩批次以上以相同或不同溶解方式溶解于某一或不同溶劑或溶液中。
7.如權(quán)利要求1所述的凝膠劑，其特征在于所述的硝酸芬替康唑?yàn)槿芙鉅顟B(tài)，可充分發(fā)揮藥效，提高生物利用度。
8.如權(quán)利要求1所述的凝膠劑，其特征在于其為透明凝膠或溶液，可均勻涂抹于皮膚表面或投注于腔道內(nèi)，在人體溫度條件下發(fā)生相轉(zhuǎn)變，在病灶部位由液體轉(zhuǎn)化為凝膠，可使藥物與皮膚充分接觸，并延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，使藥效充分發(fā)揮，提高生物利用度， 且使用后易于清洗。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療身體不同部位的真菌感染以及由此引起的相關(guān)皮膚癬和炎癥的含有抗真菌藥物的凝膠劑及制備方法。該凝膠劑由重量百分比為0.1％-20％的硝酸芬替康唑，0.1％-30％的聚合物，5％-95％的溶劑，0％-30％其他藥學(xué)上可接受的輔料組成。本發(fā)明的凝膠劑，視覺(jué)效果好，制備工藝簡(jiǎn)單，應(yīng)用方便，使用后便于清洗，與給藥部位表皮或粘膜充分接觸，滯留時(shí)間長(zhǎng)，便于藥效充分發(fā)揮等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102258456SQ20101054336
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月15日
發(fā)明者鄒巧根 申請(qǐng)人:鄒巧根