專利名稱：鹽酸頭孢卡品酯的緩釋劑型及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種第四代可口服頭孢類抗生素的緩釋制劑，尤其涉及包含由鹽酸頭 孢卡品酯、藥用緩釋材料與其它藥用輔料組成的緩釋制劑。
背景技術：
鹽酸頭孢卡品酯，化學名為7-[2-(2_氨基-1，3-噻唑_4_基)戊_3_烯酰胺 基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸2，2- 二 甲基丙酰氧甲基酯鹽酸鹽，由日本鹽野義公司開發(fā)，于1997年以Flomox的商品名首次上市 主要適用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎等；中耳炎 ’鼻 竇炎；尿路感染如淋病、腎盂腎炎、膀胱炎；皮膚與皮膚組織感染等；膽道感染、猩紅熱等。
鹽酸頭孢卡品酯與其他頭孢抗生素相比較具有以下特點及優(yōu)勢
1、對各種內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。同其它頭孢類抗生素的作用機制 相似，鹽酸頭孢卡品酯通過抑制粘肽鏈的交叉連接以破壞細菌的細胞壁，產(chǎn)生殺菌作用。并 可與細菌等病原體細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合而使細菌形態(tài)改變，并最終使 之死亡。鹽酸鹽酸頭孢卡品酯抗菌譜廣，對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。
2、抗菌譜廣、抗菌活性強，適應癥廣泛。鹽酸頭孢卡品酯是第四代口服頭孢類抗生 素，用于治療由敏感菌引起的表皮感染、皮膚深部感染、慢性膿皮癥、外傷、燙傷及手術創(chuàng)傷 等傷口的繼發(fā)感染、乳腺炎、肛門周圍膿腫、咽炎、喉炎、扁桃體炎(包括扁桃體周圍炎、扁 桃體周圍膿腫)、急性支氣管炎、肺炎、慢性呼吸系統(tǒng)疾病繼發(fā)感染性、膀胱炎、腎盂腎炎、尿 道炎、子宮頸炎、膽囊炎、膽管炎、子宮內(nèi)感染、子宮附件炎、淚囊炎、麥粒腫、瞼板腺炎、外耳 炎、中耳炎、副鼻竇炎、牙組織感染、牙周炎、顎炎等。
3、對已耐藥的菌珠有效，臨床用藥更廣泛。臨床上使用頭孢菌素時，困擾醫(yī)生的一 大難題是細菌的耐藥性越來越強。目前國內(nèi)口服頭孢類抗生素銷量最好的仍是頭孢拉定、 頭孢羥氨芐、頭孢克洛等一二代產(chǎn)品，其對內(nèi)酰胺酶不甚穩(wěn)定，經(jīng)過長期應用，耐藥問 題已逐漸顯現(xiàn)出來。鹽酸頭孢卡品酯屬于四代頭孢類口服抗生素，上市時間相對較晚，對各 種內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，較現(xiàn)有可口服的頭孢類品種相比有抗菌活性強，劑量小的特點，對其 它口服頭孢不能對抗的耐藥菌包括大腸桿菌、肺炎桿菌、淋球菌也可表現(xiàn)良好的抗菌作用。 臨床評價153例患者，每天200 600mg，連用28天，臨床有效率膽道感染為95%，急性 乳腺炎100 %，傷口感染80 %，其他皮膚感染80 %。
頭孢類口服抗生素是非常重要的一類抗生素，用于輕中度呼吸道感染，泌尿道生 殖道感染及皮膚軟組織感染，臨床應用及其廣泛。但隨著這類藥物的大量及不合理應用， 細菌的耐藥性及頭孢菌素的不良反應問題亦受到人們的關注。如何準確地選擇抗菌藥物并 制定合理的給藥方案，包括給藥劑量和給藥時間，成為抗菌藥物臨床治療研究的重點。近年 來提出的“體內(nèi)血藥濃度超過MIC的時間”這一概念，在臨床合理使用口服頭孢菌素上具有 很好的指導意義。
隨著藥動學，藥效學的研究深入，將抗感染藥物分成兩大類(1)時間依賴性抗生素；( 濃度依賴性抗生素。除此之外，還有一些抗菌藥物的殺菌效果有時間依賴性，同時 具有一定的濃度依賴性。其中，頭孢菌素屬于時間依賴性抗生素，這類藥物的特點是無首 次接觸效應，當濃度低于MIC時細菌很快生長，達到MIC時，可有效殺滅細菌，但藥物濃度超 過MIC90時，增加藥物濃度并不能有效地增強藥物的抗菌活性，因此，這類藥物臨床療效關 鍵是延長，維持有效濃度的時間。這類藥物的給藥方案是優(yōu)化藥物與致病菌接觸的時間， 可多次給藥或制成緩釋制劑。但多次給藥會顯著降低患者用藥的依從性，對疾病的療效、耐 藥菌株的增加及社會經(jīng)濟負擔均有明顯的影響；而改善藥物依從性的措施匯總，減少給藥 次數(shù)，簡化治療方案是重要的環(huán)節(jié)。因此頭孢類口服抗菌藥有必要制成緩釋制劑。
將抗生素制成緩釋制劑的目的包括(1)藥物具有持續(xù)穩(wěn)定的有效血藥濃度，發(fā) 揮較長時間的治療作用，減少用藥頻率，提高病人依從性；(2)通過緩釋作用，藥物的峰濃 度減低，減少藥物不良反應的發(fā)生率或是強度。(3)避免抗生素的用量低于理想劑量，減少 耐藥菌株產(chǎn)生。國內(nèi)或國外已有上市并已有一定臨床價值的頭孢類口服抗菌藥的緩釋制 劑，如頭孢氨芐緩釋膠囊、頭孢氨芐緩釋片、頭孢克洛緩釋膠囊等。
頭孢卡品酯是第四代可口服頭孢類抗生素，藥理研究表明，對好氧G+菌的MSSA的 MIC80為3. 13 μ g/ml，與頭孢替安、頭孢克洛相同、對肺炎鏈球菌的MIC80 ^ 0. 1 μ g/ml，優(yōu) 于頭孢克洛，與頭孢托侖相當，對耐青霉素(含中等程度耐藥)的肺炎鏈球菌的活性很強， MIC80為0. 78 μ g/ml 0對G-菌中的弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、雷氏普羅威登斯菌、粘膜 炎布蘭漢氏球菌、粘質(zhì)沙雷氏菌比頭孢托侖、頭孢替安強。對變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩 氏摩根氏菌、淋球菌的活性比頭孢克洛、頭孢替安強，與頭孢特侖相當。對耐氨芐西林的流 感嗜血桿菌有很強的活性，MIC80為0.05 μ g/ml。對厭氧菌的活性是對比藥中最強的。健 康男性成人，口服75mg、150mg及200mg劑量，Tmax約1. 3-1. 5h，Cmax分別為2. 0,5. 7和 7· 3μ g/ml，tl/2為0. 8-1. 3h，進食可減少吸收。頭孢卡品酯IOOmg和150mg的藥時曲線分 別見

圖1和圖2，藥代動力學參數(shù)見表1。
表1頭孢卡品酯藥代動力學參數(shù)
權利要求
1.鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于該緩釋制劑分為速釋和緩釋兩部分。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于該緩釋制劑可以 是經(jīng)雙層壓片機壓成的雙層片，或是由緩釋藥物做片芯、速釋藥物做外層包衣的片劑，或是 由速釋和緩釋兩部分藥物組成的膠囊劑。
3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于鹽酸頭孢卡品酯 在單位制劑中的劑量為100-400mg，優(yōu)選為150-300mg。
4.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于鹽酸頭孢卡品酯 在單位制劑中的劑量為150mg。
5.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于鹽酸頭孢卡品酯 在單位制劑中的劑量為225mg。
6.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于鹽酸頭孢卡品酯 在單位制劑中的劑量為300mg。
7.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于鹽酸頭孢卡品酯 在速釋層中的劑量為30-160mg，優(yōu)選為45-120mg。
8.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于鹽酸頭孢卡品酯 在緩釋層中的劑量為60-280mg，優(yōu)選為90-210mg。
9.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于當用轉(zhuǎn)籃法于 IOOrpm在37°C 900ml的pH6. 8磷酸緩沖溶液中測定時，該制劑的體外溶出速率為經(jīng)過1小時釋放20-55% (重量)的鹽酸頭孢卡品酯；經(jīng)過2小時釋放40-65% (重量)的鹽酸頭孢卡品酯；經(jīng)過6小時釋放65-85% (重量)的鹽酸頭孢卡品酯；經(jīng)過12小時釋放大于85% (重量)的鹽酸頭孢卡品酯。
10.根據(jù)權利要求9所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于當用轉(zhuǎn)籃法于 IOOrpm在37°C 900ml的pH6. 8磷酸緩沖溶液中測定時，該制劑的體外溶出速率為經(jīng)過1小時釋放25-50% (重量)的鹽酸頭孢卡品酯；經(jīng)過2小時釋放45-60% (重量)的鹽酸頭孢卡品酯；經(jīng)過6小時釋放70-80% (重量)的鹽酸頭孢卡品酯；經(jīng)過12小時釋放大于90% (重量)的鹽酸頭孢卡品酯。
11.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于所述速釋層中還 含有20-90%的填充劑、1-15%的崩解劑、1-15%的潤濕劑或粘合劑、0. 的潤滑劑。
12.根據(jù)權利要求5所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于所述速釋層中的 填充劑包括淀粉及其衍生物、無機鹽(硫酸鈣、磷酸氫鈣等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木 糖醇和蔗糖等)中的一種或幾種的混合物；崩解劑包括纖維素及其衍生物、羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物。
13.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋層中還 含有30-80%的緩釋材料、5-45%的填充劑、1-15%的潤濕劑或粘合劑、0. 的潤滑劑。
14.根據(jù)權利要求7所述的鹽酸頭孢卡品酯的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋材料包 括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、卡波姆、黃 原膠、聚丙烯酸樹脂類、海藻酸鹽類、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕櫚蠟、硬脂酸甘油酯中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含由鹽酸頭孢卡品酯、藥用緩釋材料與其它藥用輔料組成的緩釋制劑。該緩釋制劑分為速釋和緩釋兩部分，可以是經(jīng)雙層壓片機壓成的雙層片，或是由緩釋藥物做片芯、速釋藥物做外層包衣的片劑，或是由速釋和緩釋兩部分藥物組成的緩釋膠囊劑。本發(fā)明的緩釋制劑既能使藥物起效迅速，又能長時間維持藥物的有效濃度，具有更理想的治療效果。
文檔編號A61P31/04GK102028669SQ201010520619
公開日2011年4月27日 申請日期2010年10月27日 優(yōu)先權日2010年10月27日
發(fā)明者畢華, 胡淑娟 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司