專利名稱：穩(wěn)定的蒽環(huán)類化合物的凍干制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作癌癥化療制劑的氨柔比星或其鹽的穩(wěn)定制劑。
背景技術(shù)：
已知下述式(1) 所示(7S，9S)-9-乙?；?9-氨基-7-[(2-脫氧-β-D-赤-卩比喃戊糖基)氧基]_7， 8,9,10-四氫-6，11- 二羥基-5，12-并四苯二酮(以下稱為氨柔比星)及其鹽可用作癌癥 的化療制劑(例如參照日本特公平3-5397號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)美國專利4，673，668號(hào)))。所述 氨柔比星的鹽酸鹽具有多種晶型，已知其中的特定結(jié)晶具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性(例如參照日 本專利第2975018號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)美國專利4，952，566號(hào)))。氨柔比星等蒽環(huán)類化合物在溶液中不穩(wěn)定，將這類化合物制成注射劑時(shí)，通常是 進(jìn)行粉末填充或冷凍干燥，制成用時(shí)溶解型的注射劑。作為氨柔比星的穩(wěn)定制劑，已知有含L-半胱氨酸或其鹽的制劑(例如參照日本特 許第2603480號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)美國專利6，376，469號(hào)))。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，氨柔比星的代表性分解物有下式(2)
4 所示脫糖體(以下稱為脫糖體(2))和下式(3)
所示脫氨基體(以下稱為脫氨基體(3))，已確認(rèn)這些分解物在氨柔比星制劑的制 造過程和保存過程中有增加的趨勢(shì)。從藥品的品質(zhì)保證考慮，在長時(shí)間內(nèi)盡量抑制這些分 解物的增加是極為重要的，希望開發(fā)出能進(jìn)一步使氨柔比星制劑穩(wěn)定的方法。另外，除氨柔比星以外，還存在可臨床使用的蒽環(huán)類抗腫瘤制劑。如下所示，氨柔 比星以外的市售蒽環(huán)類抗腫瘤制劑的結(jié)構(gòu)是在蒽環(huán)的9位上具有羥基，而氨柔比星的結(jié)構(gòu) 則是在9位上具有氨基，這是它們的結(jié)構(gòu)差異。因此，只有氨柔比星可形成脫氨基體(3)這 樣的分解物，這是其與其他蒽環(huán)類抗腫瘤制劑存在穩(wěn)定性差異的原因。柔紅霉素
表柔比星(4-表-多柔比星) 多柔比星 伊達(dá)比星
實(shí)際上，關(guān)于日本國內(nèi)市場(chǎng)上銷售的蒽環(huán)類抗腫瘤劑(都是注射制劑)，其用注射 用水或生理鹽水溶解時(shí)的PH如下所述(日本醫(yī)藥情報(bào)中心編，“醫(yī)療藥日本醫(yī)藥品集(第 24 版)”，2001 年版)。鹽酸阿柔比星5.0-6.5鹽酸伊達(dá)比星5.0-7.0鹽酸表柔比星4.5-6.0鹽酸柔紅霉素5. 0-6. 5鹽酸多柔比星5.0-6.0鹽酸吡柔比星5.0-6.5與此相對(duì)，鹽酸氨柔比星在pH3. 5以上時(shí)產(chǎn)生脫氨基體(3)的趨勢(shì)將增加，在在上 述蒽環(huán)類抗腫瘤劑常見的高PH下是不穩(wěn)定的，用生理鹽水或5 %葡萄糖注射液溶解用于臨 床給藥的凍干制劑時(shí)，PH為2. 4-3. 0。也就是說，與其它蒽環(huán)類抗腫瘤劑相比，鹽酸氨柔比星的穩(wěn)定PH偏向酸性側(cè)，穩(wěn) 定的Ph范圍也窄。這樣，因?yàn)橛行С煞值姆€(wěn)定性不同，在開發(fā)氨柔比星制劑的穩(wěn)定化方法 時(shí)，有必要研究與其它蒽環(huán)類抗腫瘤劑不同的、氨柔比星特有的條件。如前所述，已知氨柔比星制劑的穩(wěn)定化方法有在制劑中添加L-半胱氨酸或其鹽 的方法。通過該方法，可以抑制脫氨基體(3)的形成，但有時(shí)隨條件不同，脫糖體(2)的形 成有可能增加。
為了使氨柔比星制劑產(chǎn)品能上市銷售，有必要在實(shí)施工業(yè)制造方法方面進(jìn)行研 究。因此，本發(fā)明人對(duì)使所述含有L-半胱氨酸的制劑進(jìn)一步穩(wěn)定的方法進(jìn)行了深入研究， 結(jié)果令人吃驚地發(fā)現(xiàn)了下述事實(shí)，從而完成了本發(fā)明。(1)氨柔比星凍干制劑中所含的水分對(duì)脫糖體(2)的形成有很大影響，如果將水 分控制在一定范圍內(nèi)，則可抑制脫糖體(2)的生成，得到長期保存時(shí)穩(wěn)定的凍干制劑。(2)另一方面，在凍干制劑的制造工藝中，溶液狀態(tài)下的工藝溫度對(duì)分解物(主要 是脫氨基體(3))的生成有影響，通過在足夠低的溫度下進(jìn)行實(shí)施該工藝，可以抑制該工藝 中所述分解物的生成，結(jié)果可抑制凍干制劑在長期保存后的最終分解物(脫糖體(2)和脫 氨基體(3))含量。S卩，本發(fā)明如下所述。[1] 一種穩(wěn)定化制劑，該制劑是含有氨柔比星或其鹽的凍干制劑，其特征在于(1)含有L-半胱氨酸或其鹽；且(2)制劑中的水分相對(duì)于凍干粉末重量為0-約4%重量。[2]項(xiàng)目[1]的穩(wěn)定化制劑，其制劑中的水分相對(duì)于凍干粉末重量為0-約3. 5%重量。[3]項(xiàng)目[1]的穩(wěn)定化制劑，其制劑中的水分相對(duì)于凍干粉末重量為約0.5-約
3. 5%重量。[4]項(xiàng)目[1]的穩(wěn)定化制劑，其制劑中的水分相對(duì)于凍干粉末重量為約0.5-約
2. 0%重量。[5]項(xiàng)目[1]_[4]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑，其中L-半胱氨酸或其鹽相對(duì)于 IOOmg (效價(jià))氨柔比星或其鹽的含量為約0. 5-約250mg。[6]項(xiàng)目[1]_[4]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑，其中L-半胱氨酸或其鹽相對(duì)于 IOOmg(效價(jià))氨柔比星或其鹽的含量為約3-約45mg。[7]項(xiàng)目[1]_[6]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑，其中所述氨柔比星的鹽為鹽酸鹽。[8]項(xiàng)目[1]_[7]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑，其中所述L-半胱氨酸的鹽為鹽酸鹽。[9]項(xiàng)目[1]-[8]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑，其中L-半胱氨酸或其鹽相對(duì)于IOOmg 效價(jià)的鹽酸氨柔比星，為⑴約5-約20mg范圍的L-半胱氨酸或者⑵與其對(duì)應(yīng)的量的 L-半胱氨酸鹽。[10]項(xiàng)目[1]_[9]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑，該制劑還含有賦形劑。[11]項(xiàng)目[10]的穩(wěn)定化制劑，其中所述賦形劑為乳糖。[12]項(xiàng)目[1]_[11]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑，其中氨柔比星的鹽是在粉末X射線衍 射圖中衍射角(2 θ ) 6. 3士0. 3,10. 1 士0. 3,20. 3士0. 3,26. 5士0. 3 和 26. 9士0. 3 度處顯現(xiàn)
主峰的結(jié)晶性鹽酸氨柔比星。[13]制造項(xiàng)目[1]_[12]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑的方法，該方法通過制備含有(a) 氨柔比星或其鹽和(b) L-半胱氨酸或其鹽的水溶液，對(duì)該水溶液進(jìn)行除菌過濾，并進(jìn)一步 進(jìn)行冷凍干燥而進(jìn)行。[14]項(xiàng)目[1]_[12]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑的制造方法，該方法包括下述步驟 ⑴-⑷(1)將(a)氨柔比星或其鹽和(b)L_半胱氨酸或其鹽溶解于水中，制成水溶液；
(2)將(1)的水溶液的pH調(diào)節(jié)至約2-約5 ；(3)對(duì)⑵的水溶液進(jìn)行除菌過濾；(4)將(3)中所得水溶液進(jìn)行冷凍干燥。[15]項(xiàng)目[14]的制造方法，其中所述氨柔比星的鹽為鹽酸鹽。[16]項(xiàng)目[14]或[15]的制造方法，其中所述L-半胱氨酸的鹽為鹽酸鹽。[17]項(xiàng)目[14]-[16]中任一項(xiàng)的制造方法，其中在步驟(2)中，將pH調(diào)節(jié)至約 2. 0-約 3. 5。[18]項(xiàng)目[14]-[16]中任一項(xiàng)的制造方法，其中在步驟(2)中，將pH調(diào)節(jié)至約 2. 2-約 3. 0。[19]項(xiàng)目[14]_[18]中任一項(xiàng)的制造方法，其中在約15°C以下進(jìn)行步驟(1) _ (3)。[20]項(xiàng)目[14]-[18]中任一項(xiàng)的制造方法，其中在約10°C以下進(jìn)行步驟(1) _ (3)。[21]項(xiàng)目[14]_[20]中任一項(xiàng)的制造方法，其中氨柔比星的鹽是在粉末X射線衍 射圖中衍射角(2 θ ) 6. 3士0. 3,10. 1 士0. 3,20. 3士0. 3,26. 5士0. 3 和 26. 9士0. 3 度處顯現(xiàn)
主峰的結(jié)晶性鹽酸氨柔比星。[22]氨柔比星的穩(wěn)定凍干制劑的制造方法，該方法包括下述步驟(1)_(4)(1)制備含有鹽酸氨柔比星、相對(duì)于IOOmg效價(jià)的鹽酸氨柔比星為約5_約20mg范 圍的L-半胱氨酸(或者與其相對(duì)應(yīng)的量的L-半胱氨酸鹽)、以及賦形劑的水溶液；(2)將(1)的水溶液的pH調(diào)節(jié)至約2. 0-約3. 5 ；(3)對(duì)⑵的水溶液進(jìn)行除菌過濾；(4)將(3)中所得水溶液進(jìn)行冷凍干燥，得到制劑中的水分相對(duì)于凍干粉末重量 為0-約4%重量的凍干制劑。[23]項(xiàng)目[22]的制造方法，其中所述賦形劑為乳糖。[24]癌癥化療制劑，該制劑含有項(xiàng)目[1]_[12]中任一項(xiàng)的穩(wěn)定化制劑。[25]癌癥化療制劑，該制劑含有通過項(xiàng)目[13]_[23]中任一項(xiàng)的制造方法制成的 凍干制劑。附圖簡述

圖1表示將含有各種水分含量的氨柔比星凍干制劑在40°C進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)(實(shí)施 例2和3)時(shí)作為分解物之一的脫糖體(2)的生成量。橫軸表示經(jīng)過時(shí)間/月。各條折線 分別表示下述制劑的數(shù)據(jù)?！?shí)施例2的加水制劑B(開始時(shí)水分=5.0% )〇實(shí)施例2的加水制劑A(開始時(shí)水分=3.5% )Δ 實(shí)施例2的空白品(未加水的制劑)(開始時(shí)水分=1. 3% )X :實(shí)施例2中所得制劑(開始時(shí)水分=0. 7% ) 實(shí)施例3中所得制劑(開始時(shí)水分=0. 6% )實(shí)施發(fā)明的最佳方案下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。本說明書中，除特別指出外，制劑中的“水分”表示相對(duì)于凍干粉末重量的％重量。 脫糖體⑵和脫氨基體⑶的含量表示相對(duì)于氨柔比星的％重量。制劑中的水分為0-約4%重量，優(yōu)選0-約3. 5%重量，更優(yōu)選約0. 5_約3. 5%重
8量，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 5-約2. 0%重量是有效的?？捎糜谛纬砂比岜刃堑柠}的酸除鹽酸外，還有例如氫溴酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、 富馬酸、馬來酸、甲磺酸等。為鹽酸氨柔比星時(shí)，更優(yōu)選使用更為穩(wěn)定的晶型型結(jié)晶性 鹽酸氨柔比星(在粉末X射線衍射圖中衍射角(2Θ) :6.3士0.3、10.1士0.3、20.3士0.3、 26. 5士0. 3和26. 9士0. 3度處顯現(xiàn)主峰的結(jié)晶性鹽酸氨柔比星；日本特許第2975018號(hào)公 報(bào))。粉末X射線衍射圖可通過U力'々電機(jī)(株)的X射線衍射裝置RINT2500V，用Cu ·Κ α 的1.541Α進(jìn)行測(cè)定。L-半胱氨酸的鹽通常使用鹽酸鹽，其它的鹽例如有硫酸鹽等。L-半胱氨酸或其鹽 可以是其水合物等溶劑合物。例如優(yōu)選的有L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物。對(duì)L-半胱氨酸或其鹽的添加量和添加方法沒有特別限定，從氨柔比星的穩(wěn)定度 或添加物的藥理活性等關(guān)系考慮，例如相對(duì)于IOOmg(效價(jià))鹽酸氨柔比星，合適的是約 0. 5-約250mg，優(yōu)選約3-約80mg，更優(yōu)選約3-約45mg。特別優(yōu)選的是相對(duì)于IOOmg效價(jià) 鹽酸氨柔比星，添加約5-約20mg L-半胱氨酸或者與其相對(duì)應(yīng)的量的L-半胱氨酸鹽，這 是合適的。這里“與其相對(duì)應(yīng)的量的L-半胱氨酸鹽”表示所含L-半胱氨酸的量為等摩爾。 例如，與121.2mg L-半胱氨酸“相對(duì)應(yīng)的量的”L-半胱氨酸鹽酸鹽為157. 6mg，同樣，“相對(duì) 應(yīng)的量的” L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為175. 6mg。用L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物作為 L-半胱氨酸鹽時(shí)，L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物與“約5-約20mg范圍的L-半胱氨酸”相對(duì) 應(yīng)的量是約7. 2-約29mg?？紤]到氨柔比星的特性，最好將pH調(diào)節(jié)至pH約2-約5之間，更優(yōu)選pH約2. 0_約 3. 5左右，進(jìn)一步優(yōu)選pH約2. 2-約3. 0，特別優(yōu)選pH約2. 4-約3. 0的范圍。這種情況下， 可以加入堿和/或酸作為PH調(diào)節(jié)劑。這里，可在本發(fā)明中用作PH調(diào)節(jié)劑的堿例如有堿金屬(例如鈉、鉀等)的氫氧化 物、堿土金屬(例如鎂、鈣等)的氫氧化物、弱酸的堿金屬鹽等。弱酸的堿金屬鹽例如有碳酸 鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、檸檬酸氫鹽、檸檬酸二氫鹽等。這 些鹽也可以是水合物，還可以將任意兩種或兩種以上混合使用?？捎米鱬H調(diào)節(jié)劑的堿的具體例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二氫鈉、氫氧化鈣或者它們的 水合物，以及這些堿的混合物等。優(yōu)選的堿的例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鉀等。更優(yōu)選例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。本發(fā)明中可用作pH調(diào)節(jié)劑的酸例如有鹽酸、硫酸等。如果需要，可以在本發(fā)明的凍干制劑中添加通?？勺鳛橹苿┏煞痔砑拥馁x形劑等 添加物。賦形劑的例子有乳糖、蔗糖、巴糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、甘露糖醇、赤蘚醇、木糖 醇、麥芽糖醇、肌醇、葡聚糖、山梨醇、白蛋白和它們的混合物等。優(yōu)選的賦形劑例如有乳糖、 蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、肌醇、葡聚糖和它們的混合物等。更優(yōu)選乳 糖、甘露糖醇和它們的混合物。凍干制劑的制法可如下進(jìn)行例如將氨柔比星或其鹽、L-半胱氨酸或其鹽和根據(jù) 需要的賦形劑等溶解于注射用蒸餾水中，用微量的堿和/或酸調(diào)節(jié)PH后，除菌過濾，將所得 溶液填裝到小瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，制成粉末狀態(tài)的制劑，注射劑可以這種狀態(tài)保存，使用 時(shí)用水溶解給藥即可。此時(shí)，為了抑制在溶液狀態(tài)的分解，最好優(yōu)選在約15°C以下，更優(yōu)選
9溶解到臨冷凍干燥前的步驟。本發(fā)明的含有氨柔比星或其鹽的穩(wěn)定化凍干制劑可作為癌癥化療制劑，用于治療 各種癌癥疾病。對(duì)作為治療對(duì)象的癌癥沒有特別限定，可以是包括血液癌和實(shí)體癌等的癌 癥疾病。用于治療人時(shí)，在靜脈給藥的情況下，可以以每Hl2人的體表面積的每日給藥量為 5-300mg，優(yōu)選為20-250mg，更優(yōu)選為35_160mg的范圍連續(xù)點(diǎn)滴給藥進(jìn)行治療。給藥方案可 以是例如一次給藥、1日1次連續(xù)給藥3天等。
實(shí)施例下面給出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不限于這些例子。在下面的實(shí)施 例、實(shí)驗(yàn)例中，使用根據(jù)日本特許第2975018號(hào)公報(bào)記載的方法制成的β型結(jié)晶性鹽酸氨
比星ο凍干制劑的水分隨冷凍干燥時(shí)的真空度、溫度和干燥時(shí)間等條件不同而不同，如 實(shí)驗(yàn)例、實(shí)施例所示，可以通過調(diào)節(jié)這些條件來控制水分。實(shí)施例1向20mg效價(jià)的鹽酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物和50mg 作為賦形劑的乳糖，將其溶解于注射用蒸餾水，使鹽酸氨柔比星的濃度為5mg/ml，用微量的 氫氧化鈉和鹽酸將PH微調(diào)至約3，進(jìn)行除菌過濾，在18ml容量的小瓶中裝入10ml。將其放 到冷凍干燥機(jī)中，充分冷凍后，使水分在20°C升華和干燥49小時(shí)，期間控制溫度和真空度， 使冷凍干燥餅不熔化，之后用橡膠塞和密封蓋密封，得到穩(wěn)定的凍干制劑(水分0. 9% )。實(shí)施例2向20mg效價(jià)的鹽酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物和50mg 作為賦形劑的乳糖，將其溶解于注射用蒸餾水，使鹽酸氨柔比星的濃度為5mg/ml，用微量的 氫氧化鈉和鹽酸將PH微調(diào)至約3，進(jìn)行除菌過濾，在18ml容量的小瓶中裝入4ml。將其放 到冷凍干燥機(jī)中，充分冷凍后，使水分在20°C升華和干燥24小時(shí)，期間控制溫度和真空度， 使冷凍干燥餅不熔化，之后在40°C干燥8小時(shí)，用橡膠塞和密封蓋密封，得到穩(wěn)定的凍干制 劑(水分0.7% )。實(shí)施例3向20mg效價(jià)的鹽酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物和50mg 作為賦形劑的乳糖，將其溶解于注射用蒸餾水，使鹽酸氨柔比星的濃度為5mg/ml，用微量的 氫氧化鈉和鹽酸將PH微調(diào)至約3，進(jìn)行除菌過濾，在18ml容量的小瓶中裝入10ml。將其放 到冷凍干燥機(jī)中，充分冷凍后，使水分在20°C升華和干燥37小時(shí)，期間控制溫度和真空度， 使冷凍干燥餅不熔化，之后在40°C干燥12小時(shí)，用橡膠塞和密封蓋密封，得到穩(wěn)定的凍干 制劑(水分0.6% )。實(shí)驗(yàn)例1向20mg效價(jià)的鹽酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物和50mg作 為賦形劑的乳糖，將其溶解于注射用蒸餾水，用微量的氫氧化鈉和鹽酸將PH微調(diào)至約3，進(jìn) 行除菌過濾，裝到18ml容量的小瓶中。將其放到冷凍干燥機(jī)中，充分冷凍后，用7小時(shí)升華 和干燥水分，期間控制溫度和真空度，使冷凍干燥餅不熔化，之后用橡膠塞和密封蓋密封， 得到凍干制劑A。與上述一樣操作，直至小瓶填裝和冷凍為止，然后用34小時(shí)升華和充分干
10燥水分，期間控制溫度和真空度，使冷凍干燥餅不熔化，之后用橡膠塞和密封蓋密封，得到 凍干制劑B。對(duì)這兩種冷凍干燥制劑進(jìn)行水分(通過卡爾費(fèi)歇爾法測(cè)定)和分解物(通過 HPLC法測(cè)定)測(cè)定，結(jié)果如表1所示。表 1 由上述數(shù)據(jù)可知，脫糖體(2)或脫氨基體(3)等分解物的生成量雖然不隨干燥時(shí) 間而變化，但水分卻隨干燥時(shí)間而發(fā)生大幅變化。實(shí)驗(yàn)例2向20mg效價(jià)的鹽酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物和50mg 作為賦形劑的乳糖，將其溶解于注射用蒸餾水，用微量的氫氧化鈉和鹽酸將PH微調(diào)至約3， 進(jìn)行除菌過濾，裝到18ml容量的小瓶中。將其放到冷凍干燥機(jī)中，充分冷凍后，使水分升 華，期間控制溫度和真空度，使冷凍干燥餅不熔化，之后充分干燥，然后用橡膠塞和密封蓋 密封，得到凍干制劑(水分1.3% ；脫糖體⑵0.63% ；脫氨基體(3) :0. 12%)。對(duì)所得 凍干制劑進(jìn)行調(diào)濕(添加水分)，使其水分分別達(dá)到約3. 5% (加水制劑A)和約5% (加水 制劑B)后，在40°C進(jìn)行3個(gè)月、6個(gè)月的保存穩(wěn)定性試驗(yàn)，之后測(cè)定水分(通過卡爾費(fèi)歇爾 法測(cè)定)和分解物(通過HPLC法測(cè)定)測(cè)定，結(jié)果如表2所示。表2表2:單位 實(shí)驗(yàn)例3對(duì)實(shí)施例2和實(shí)施例3中所得凍干制劑進(jìn)行40°C -3個(gè)月、6個(gè)月的保存穩(wěn)定性試 驗(yàn)，之后測(cè)定水分(通過卡爾費(fèi)歇爾法測(cè)定)和分解物(通過HPLC法測(cè)定)測(cè)定，結(jié)果如 表3所示。表3表3:單位 將實(shí)施例2和實(shí)施例3的結(jié)果結(jié)合圖示在圖1和圖2中。由上述穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可知，長期保存時(shí)的脫糖體(2)的生成量取決于穩(wěn)定性試驗(yàn)開 始時(shí)的水分，制劑中的水分被控制在0-約4%重量范圍內(nèi)的凍干制劑與水分多的制劑相 比，前者的穩(wěn)定性得到顯著提高，特別的可確認(rèn)到脫糖體(2)的生成受到抑制，即使長期保 存也仍是十分穩(wěn)定的凍干制劑。脫氨基體(3)的生成量沒有大的差別，但可確認(rèn)到水分減 少，其生成量稍有增加。實(shí)驗(yàn)例4
在玻璃燒杯中，向20mg效價(jià)的鹽酸氨柔比星中加入3. 2mg L-半胱氨酸鹽酸鹽一 水合物和50mg作為賦形劑的乳糖，將其溶解于注射用蒸餾水，用微量的氫氧化鈉和鹽酸將 PH微調(diào)至約3。將該溶液分別放入5°C、10°C、15°C和25°C的恒溫槽中。開始時(shí)，經(jīng)過6小 時(shí)后和24小時(shí)后對(duì)溶液取樣，通過HPLC法定量分析分解物。脫糖體(2)和脫氨基體(3) 相對(duì)于開始時(shí)的增加量如表4所示。表4表 4 脫氨基體(3)存在約以上，這是由氨柔比星凍干制劑制備注射用溶液時(shí)發(fā)生 混濁的原因，需要將該生成抑制到極微量的程度。另一方面，由實(shí)驗(yàn)例2和實(shí)驗(yàn)例3可知， 在長期保存時(shí)，為使凍干制劑的脫氨基體(3)也僅有很少量的增加，除抑制脫氨基體(3)的 生成量外，抑制溶液狀態(tài)下的制劑步驟中的生成量也非常重要。如表4所示，將鹽酸氨柔比星以溶液狀態(tài)放置時(shí)，脫氨基體(3)的生成量取決于溶 液的溫度。因此，為抑制溶液狀態(tài)下的制劑步驟中的生成量，最終抑制“長期保存后的脫氨 基體(3)的含量”，在制劑制造步驟中，最好在約15°C以下，優(yōu)選約10°C以下進(jìn)行溶液狀態(tài) 的制劑步驟(例如前述項(xiàng)目[13]中的步驟⑴-⑶)。其它的蒽環(huán)類抗腫瘤劑與氨柔比星不同，在蒽環(huán)的9位沒有氨基，所以不需要考 慮上述脫氨基體的生成，制劑步驟中只需考慮脫糖體即可。根據(jù)上述制造條件，可以大量制造氨柔比星凍干制劑。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性通過本發(fā)明，可以獲得可用作癌癥化療制劑的氨柔比星的凍干制劑，該制劑即使 長期保存仍十分穩(wěn)定。
1權(quán)利要求
穩(wěn)定化制劑，該制劑是含有氨柔比星或其鹽的凍干制劑，其特征在于(1)含有L 半胱氨酸或其鹽；(2)制劑中的水分相對(duì)于凍干粉末重量為0～3.5％(重量)；且(3)制劑中的氨柔比星的脫氨基體相對(duì)于凍干粉末重量為不足1％(重量)。
2.權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化制劑，其中制劑中的水分相對(duì)于凍干粉末重量為0.5 2.0% (重量)。
3.權(quán)利要求1或2所述的穩(wěn)定化制劑，其中L-半胱氨酸或其鹽的含量相對(duì)于IOOmg效 價(jià)的氨柔比星或其鹽為0. 5 250mg。
4.權(quán)利要求1或2所述的穩(wěn)定化制劑，其中L-半胱氨酸或其鹽的含量相對(duì)于IOOmg效 價(jià)的氨柔比星或其鹽為3 45mg。
5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化制劑，其中所述氨柔比星的鹽為鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化制劑，其中所述L-半胱氨酸的鹽為鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化制劑，其中L-半胱氨酸或其鹽相對(duì)于IOOmg 效價(jià)的鹽酸氨柔比星，為(1)5 20mg范圍的L-半胱氨酸或者⑵與其對(duì)應(yīng)的量的L-半 胱氨酸鹽。
8.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化制劑，其中所述制劑中還含有賦形劑。
9.權(quán)利要求8的穩(wěn)定化制劑，其中所述賦形劑為乳糖。
10.制造權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化制劑的方法，該方法如下進(jìn)行在15°C 以下制備含有(a)氨柔比星或其鹽和(b) L-半胱氨酸或其鹽的水溶液，在15°C以下對(duì)該水 溶液進(jìn)行無菌過濾，并進(jìn)一步進(jìn)行冷凍干燥。
11.權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化制劑的制造方法，該方法包括下述步驟 ⑴ (4)，其中步驟⑴ (3)均在15°C以下進(jìn)行(1)將(a)氨柔比星或其鹽和(b)L-半胱氨酸或其鹽溶解于水中，制成水溶液；(2)將⑴的水溶液的pH調(diào)節(jié)至2 5；(3)對(duì)(2)的水溶液進(jìn)行無菌過濾；(4)將(3)中所得水溶液進(jìn)行冷凍干燥。
12.權(quán)利要求11所述的制造方法，其中所述氨柔比星的鹽為鹽酸鹽。
13.權(quán)利要求11或12所述的制造方法，其中所述L-半胱氨酸的鹽為鹽酸鹽。
14.權(quán)利要求11 13中任一項(xiàng)所述的制造方法，其中在步驟(2)中，將pH調(diào)節(jié)至 2. 0 3. 5。
15.權(quán)利要求11 14中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于在10°C以下進(jìn)行步驟 (1) ⑶。
16.氨柔比星的穩(wěn)定凍干制劑的制造方法，該方法包括下述步驟(1) (4)，其中步驟 (1) (3)均在15°C以下進(jìn)行(1)制備含有鹽酸氨柔比星、相對(duì)于IOOmg效價(jià)的鹽酸氨柔比星為5 20mg范圍的 L-半胱氨酸或者與其對(duì)應(yīng)的量的L-半胱氨酸鹽、以及賦形劑的水溶液；(2)將⑴的水溶液的pH調(diào)節(jié)至2.0 3. 5 ；(3)對(duì)(2)的水溶液進(jìn)行無菌過濾；(4)將(3)中所得水溶液進(jìn)行冷凍干燥，得到制劑中的水分相對(duì)于凍干粉末重量為0 ·3.5% (重量)的凍干制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供氨柔比星的凍干制劑和該制劑的制造方法，所述凍干制劑含有L-半胱氨酸或其鹽，且制劑中的水分為0-約4％重量，即使長期保存仍是穩(wěn)定的凍干制劑。該制劑可用作癌癥化療制劑。
文檔編號(hào)A61K47/18GK101926780SQ201010272910
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2003年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月29日
發(fā)明者廣藤玄, 橋本保高 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社