專利名稱：決奈達隆固體分散體及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種包含決奈達隆或其藥學上可接受的鹽及載體的固體分散體及其制備方法。
背景技術(shù)：
決奈達隆(Dronedarone)化學名為2_正丁基_3-[4-(3_正丁基-氨基丙氧基) 苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式為C31H44N2O5S,分子量為556. 765。決奈達隆是由賽諾菲-安萬特開發(fā)的一種新的抗心律失常藥物，于2009年7月1 日被美國FDA批準上市。該藥結(jié)構(gòu)特征與胺碘酮類似，具有與胺碘酮類似的電生理作用，為后者的替代更新藥物，能降低房顫或房撲患者因心血管事件住院的風險。因為它不含碘，故不會引起與碘相關的不良反應。鹽酸決奈達隆易溶于二氯甲烷和甲醇，在水性溶液中的溶解性呈pH依賴性。在pH 值3到5的范圍內(nèi)有最大溶解度，約l_2mg/ml，在pH約6到7下溶解度顯著降低，在pH = 7下溶解度約為10yg/ml。由于人體消化系統(tǒng)中，從胃到腸道的生理pH是逐漸升高的。這就導致了藥物服用后，雖然在胃中溶解，但隨著胃排空進入腸道后，隨著PH的升高，溶解的藥物將會析出沉淀。藥物的大量析出，使其不能以分子狀態(tài)保持在腸液中，無法實現(xiàn)跨膜吸收，從而影響藥物的吸收，使生物利用度降低。因此，應通過藥劑學手段，提高藥物的溶解度，避免其在中性介質(zhì)中的沉淀，從而提高藥物的生物利用度。專利申請US20040044070公開了鹽酸決奈達隆的注射劑。此發(fā)明在緩沖系統(tǒng)(pH 值3- 中加入了環(huán)糊精衍生物，從而提高了有效成分的溶解度。但是這種提高鹽酸決奈達隆的溶解度的方法，制造過程復雜，載藥量低，而且穩(wěn)定性可能較差。專利ZL98808158. X公開了一種含苯并呋喃衍生物的固體藥物組合物，該發(fā)明發(fā)現(xiàn)非離子型表面活性劑，尤其是泊洛沙姆類非離子型表面活性劑，可以使溶解于ΡΗ4. 5左右的溶液中的活性成分，在經(jīng)高PH溶液稀釋后，能保持在ρΗ6-7溶液中，不會受pH升高的影響而大量析出沉淀，從而提高鹽酸決奈達隆在空腹下的生物利用度。但該方法使用了表面活性劑，不可避免地對人體有一定的刺激性和毒性。專利CN 200610113479. 5公開了一種藥物組合物，含有微?；臎Q奈達隆或其藥學上可接受的鹽，表面活性劑和作為助溶劑的親水性聚合物。由此制得的膠囊或片劑，在 ΡΗ6. 7的磷酸鹽緩沖液中，累積溶出百分率大大提升。但該方法工序復雜，能耗高，載藥量過低，不利于制備適宜臨床應用的劑型，而且該方法也應用了對人體有一定刺激性和毒性的陰離子型表面活性劑。目前，提高難溶性藥物溶解度和溶出度的方法，主要有微粉化技術(shù)、包合技術(shù)和固體分散體技術(shù)等?，F(xiàn)有研究表明，藥物微粉化后，粒徑減小，表面積增加，溶出度增加。但粒徑降低到一定程度后，微粒自由能急劇增加，在儲存過程中或進入體內(nèi)后，有自發(fā)聚集的趨勢，溶出度反而降低。而包合技術(shù)由于受到藥物分子量、空間結(jié)構(gòu)等限制，成功率較低，即使能成功包合，也存在載藥量低等問題。固體分散體技術(shù)在提高難溶性藥物溶解度和溶出度方面，有較多的研究和較顯著的效果。但也存在有些工藝復雜，載藥量低等問題。尤其是要想取得明顯效果，往往需要應用大量的載體，這必然導致了固體分散體較低的載藥量。對于那些用量較大的藥物，即使制備成固體分散體后，藥物溶解度和溶出度都顯著提高，但較低的載藥量必然限制了將其制備成適合臨床需要的劑型。而且，如果固體分散體需要進一步制備成口服固體制劑，自身較差的粉體學性質(zhì)，往往也會限制其進一步應用。專利申請CN101039657A公布了一種含有固體分散體與聚合物基質(zhì)的藥物組合物，藥物活性成份可以是決奈達隆。該方法采用聚葡萄糖和另外一種聚合物作為載體，通過熱熔擠出的方法制備了固體分散體。但該專利公布的方法，需要使用包括聚葡萄糖在內(nèi)的兩種載體，才能達到理想的效果。而且載藥量不高。溶劑法制備固體分散體，去除有機溶劑的方法一般有減壓干燥、噴霧干燥和冷凍干燥。冷凍干燥法對設備要求高，生產(chǎn)成本高，一般很少應用。目前，減壓干燥和噴霧干燥應用最為廣泛。而且，噴霧干燥法制備的產(chǎn)品往往有更好的溶解性，使其應用日漸廣泛。然而，本發(fā)明人出人意料的發(fā)現(xiàn)，將活性成分和相應載體，用這兩種干燥方法制備成的固體分散體，在溶解性上沒有顯著差異，但用減壓干燥法制備的固體分散體的粉體學性質(zhì)(可壓性和流動性)，卻明顯優(yōu)于噴霧干燥法制得的產(chǎn)品。本發(fā)明通過將鹽酸決奈達隆與高分子載體通過溶劑法制備成非晶態(tài)的固體分散體，極大地提高了藥物的溶解度。通過減壓干燥的方法去除有機溶劑后，制得的固體分散體，粉體學性質(zhì)良好，流動性和可壓性均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備的固體分散體。而且較高的載藥量，也有利于制備成便于臨床應用的片劑、膠囊等劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人出乎意料的發(fā)現(xiàn)，通過將決奈達隆與聚乙烯吡咯烷酮(即聚維酮)，用溶劑法制備的固體分散體，表現(xiàn)出比現(xiàn)有技術(shù)(包含聚葡萄糖和另一種基質(zhì)的決奈達隆固體分散體，或包含非離子型表面活性劑的藥物組合物)具有更高的溶解性和載藥量，制備的固體分散體粉末，可壓性和流動性也優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備的固體分散體，便于進一步制備成片劑、膠囊等口服制劑。本發(fā)明的目的是提供一種比現(xiàn)有技術(shù)(包含聚葡萄糖和另一種基質(zhì)的決奈達隆固體分散體，或包含非離子型表面活性劑的藥物組合物)具有更高的溶解性和更好的粉體學性質(zhì)的固體分散體，及其制備方法，該方法采用減壓干燥去除有機溶劑。具體而言，本發(fā)明提供一種非晶型的決奈達隆固體分散體，其中所述固體分散體由作為活性成分的決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽和一種載體材料組成。在本發(fā)明的固體分散體中，決奈達隆的鹽可以選自鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽或酒石酸鹽。本發(fā)明的固體分散體中，親水性高分子載體選自聚維酮類，共聚維酮類(即，聚乙烯吡咯烷酮一醋酸乙烯酯共聚物)，羥丙基纖維素類，羥丙甲纖維素類，聚乙二醇類或泊洛沙姆類。以上提及的鹽類中，鹽酸鹽是優(yōu)選的；以上提及的載體材料中，聚維酮類(例如聚維酮K-17、聚維酮K-25、聚維酮K-30、聚維酮K-90)、共聚維酮類(例如以商品名為Plasdone S-630或kollidon VA 64的共聚維酮)、羥丙基纖維素類(例如商品名為Klucel HXF、Klucel HF、 Klucel MF、Klucel GF、Klucel JF、Klucel LF、Klucel EF、 Klucel EXF等的羥丙基纖維素系列)是優(yōu)選的，并且聚維酮類是最優(yōu)選的。本發(fā)明中采用的作為藥物活性成分的決奈達隆與載體材料的重量比例為 1 0.2-10，更優(yōu)選 1 0.8-5.0，最優(yōu)選 1 1.0-3.0。本發(fā)明的非晶型的決奈達隆沒有在它的DSC掃描中顯示任何的吸熱峰，也沒有在它的粉末X-射線衍射譜中顯示結(jié)晶衍射峰，表明本發(fā)明固體分散體中所包含的決奈達隆是非晶型狀態(tài)。本發(fā)明的固體分散體可以通過以下方法來制備，該方法包括下列步驟(1)將活性成分和高分子載體材料溶解在有機溶劑中；(2)將有機溶劑除去，在步驟(1)中，可以使用的有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、氯仿或任何的適合的有機溶劑。在步驟O)中，通過減壓干燥的方法將溶劑除去，以獲得非晶型的活性成分的固體分散體。本發(fā)明中采用的作為藥物活性成分的決奈達隆和載體的總重與有機溶劑的重量比為 1 1. 0-10. 0，優(yōu)選為 1 1.0-5.0。本發(fā)明相比較現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點1、本發(fā)明采用固體分散技術(shù)，不添加表面活性劑，從而避免了現(xiàn)有技術(shù)(專利 ZL98808158.X和CN 200610113479. 5)中表面活性劑對人體的刺激性和毒性。2、本發(fā)明以鹽酸決奈達隆為活性成分，強親水性高分子材料為載體，制備的固體分散體，在PH6. 8介質(zhì)中的溶解度，高于現(xiàn)有技術(shù)(包含聚葡萄糖和另一種基質(zhì)的決奈達隆固體分散體CN101039657A，或包含非離子型表面活性劑的藥物組合物ZL98808158. X)。3、本發(fā)明制備的固體分散體載藥量較高，粉末可壓性和流動性較好，便于進一步制備成適合臨床需要的制劑。


結(jié)合以下附圖，本發(fā)明的以上和其他的目的和特征將會變得顯而易見，這些附圖分別表示圖1 鹽酸決奈達隆的DSC圖 2 :PVP-K30 的 DSC圖3 實施例2得到的鹽酸決奈達隆固體分散體的DSC圖4 鹽酸決奈達隆的X-射線衍射的譜5 :PVP-K30的X-射線衍射的譜6 實施例2得到的鹽酸決奈達隆固體分散體的X-射線衍射的譜圖
具體實施例方式本發(fā)明通過以下實施例作進一步闡述，但并非要用其以任何方式來對本發(fā)明進行限制。實施例鹽酸決奈達隆(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))固體分散體的制備實施例1鹽酸決奈達隆固體分散體稱取1. 0重量份鹽酸決奈達隆與0. 5重量份的聚維酮PVP K-30，加入3. 0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°C，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例2鹽酸決奈達隆固體分散體稱取1. 0重量份鹽酸決奈達隆與1. 5重量份的聚維酮PVP K-30，加入5. 0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°C，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例3鹽酸決奈達隆固體分散體稱取1. 0重量份鹽酸決奈達隆與3. 0重量份的聚維酮PVP K-30，加入12. 0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°C，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例4鹽酸決奈達隆固體分散體稱取1. 0重量份鹽酸決奈達隆與5. 0重量份的聚維酮PVP K-30，加入12. 0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°C，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例5鹽酸決奈達隆固體分散體稱取1. 0重量份鹽酸決奈達隆與1. 5重量份的聚維酮PVP K-17，加入12. 0重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°C，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例6鹽酸決奈達隆固體分散體稱取1. 0重量份鹽酸決奈達隆與1. 5重量份的聚維酮PVP K-30，加入5. 0重量份甲醇，攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°C，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例7鹽酸決奈達隆固體分散體稱取1. 0重量份鹽酸決奈達隆與1. 5重量份的聚維酮PVP K-30，加入12. 5重量份無水乙醇，55°C水浴中攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°C，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例8鹽酸決奈達隆固體分散體
6
稱取1. 0重量份鹽酸決奈達隆與1. 5重量份的聚維酮PVP K-25，加入5. 0重量份甲醇，攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持陽！，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例9鹽酸決奈達隆固體分散體稱取1. 0重量份鹽酸決奈達隆與1. 5重量份的聚維酮PVP K-90，加入5. 0重量份甲醇，攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持陽！，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例10稱取1重量份鹽酸決奈達隆與1. 5重量份的Klucel EF，WA 5重量份二氯甲烷-無水乙醇G l)，55°c水浴中攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°C，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例11鹽酸決奈達隆固體分散體稱取ι重量份鹽酸決奈達隆與1. 5重量份的Klucel LF，加入12. 5重量份無水乙醇，55°C水浴中攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°C，減壓干燥4 后粉碎，過 100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。實施例12鹽酸決奈達隆固體分散體稱取1重量份鹽酸決奈達隆與2. 5重量份的Plasdone S-630，加入12. 5重量份二氯甲烷，攪拌至溶解，將其轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，保持55°c，減壓干燥4 后粉碎，過100目篩，即得鹽酸決奈達隆固體分散體。對比例1參照專利ZL98808158. X實施例處方7，制備比較例片劑。對比例2參照專利ZL98808158. X實施例處方8，制備比較例片劑。
權(quán)利要求
1.一種非晶型的決奈達隆固體分散體，其中所述固體分散體由作為活性成分的決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽和一種載體材料組成，所述載體材料選自聚維酮類、共聚維酮類、羥丙基纖維素類、羥丙甲纖維素類、聚乙二醇類、泊洛沙姆類。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的非晶型的決奈達隆固體分散體，其中所述決奈達隆藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽或酒石酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的非晶型的決奈達隆固體分散體，其中所述載體材料選自聚維酮K-17、聚維酮K-25、聚維酮K-30、聚維酮K-90、 Plasdone S-630、kollidon VA 64、Klucel HXF、Klucel HF、Klucel MF、Klucel GF、Klucel JF、Klucel LF、Klucel EF、 Klucel EXF、羥丙甲纖維素E5、羥丙甲纖維素E3、羥丙甲纖維素E50或羥丙甲纖維素 K-4M。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非晶型的決奈達隆固體分散體，其中所述載體材料選自聚維酮K-17、聚維酮K-25、聚維酮K-30或聚維酮K-90。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非晶型的決奈達隆固體分散體，其中所述載體材料為聚維酮 K-30。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非晶型的決奈達隆固體分散體，其中所述決奈達隆與載體材料的重量比為1 0.2-10，優(yōu)選為1 0.8-5.0，最優(yōu)選為1 1.0-3.0。
7.一種制備如權(quán)利要求1所述的非晶型的決奈達隆固體分散體的方法，該方法包括 將決奈達隆和載體溶于有機溶劑中，攪拌均勻至溶解后除去溶劑并干燥，粉碎，即得固體分散體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非晶型的決奈達隆固體分散體制備方法，其中所述有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、異丙醇中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非晶型的決奈達隆固體分散體制備方法，其中所述決奈達隆和載體的總重與有機溶劑的重量比為1 1.0-10.0，優(yōu)選為1 1.0-5.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非晶型的決奈達隆固體分散體制備方法，其中所述除去有機溶劑的方法為減壓干燥的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及決奈達隆固體分散體及其制備方法，特別是一種包含決奈達隆或其藥學上可接受的鹽和載體材料的固體分散體，所述固體分散體具有顯著提高的溶解度和便于進一步制備成制劑的粉體學性質(zhì)。
文檔編號A61K9/00GK102342907SQ20101025130
公開日2012年2月8日 申請日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者吳玉霞, 孫飄揚, 潘凱 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司