專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗hiv劑的核苷膦酸酯綴合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及具有HIV抑制活性的化合物。
背景技術(shù)：
許多年來(lái)改善藥物和其他藥劑到靶細(xì)胞和組織的輸送一直是大量研究的焦點(diǎn)。盡 管進(jìn)行了許多嘗試以開(kāi)發(fā)將生物活性分子輸入細(xì)胞的有效方法，既有體內(nèi)的和也有體外 的，但是沒(méi)有一種方法證實(shí)是完全讓人滿(mǎn)意的。優(yōu)化抑制藥物與其細(xì)胞內(nèi)靶的結(jié)合，同時(shí)最 小化藥物細(xì)胞間重新分布到例如鄰近細(xì)胞，常常是困難的或無(wú)效力的。當(dāng)前胃腸道外給予患者的大部分藥劑不是靶向的，導(dǎo)致了藥劑全身性輸送到機(jī)體 的細(xì)胞和組織，在這些地方它是非必要的并通常是不希望的。這可能導(dǎo)致不利的藥物副作 用，并常常限制可能被施用的藥物的劑量(例如糖皮質(zhì)類(lèi)固醇和其他抗炎藥)。相比較，盡 管口服給藥被普遍認(rèn)為是一種方便和經(jīng)濟(jì)的給藥方法，但口服給藥可能導(dǎo)致(a)藥物通過(guò) 細(xì)胞和組織屏障，例如血/腦、上皮細(xì)胞、細(xì)胞膜的吸收，導(dǎo)致不希望的的全身分布，或(b) 藥物在胃腸道內(nèi)的短暫停留。因此，一個(gè)主要的目標(biāo)是開(kāi)發(fā)將藥劑特異性靶向細(xì)胞和組織 的方法。這類(lèi)治療的益處包括避免了這類(lèi)藥劑的不適當(dāng)輸送至其它細(xì)胞和組織，例如未感 染的細(xì)胞的全身性生理效應(yīng)。HIV被認(rèn)為是肝臟的慢性病毒疾病，其特征在于肝臟疾病。雖然靶向肝臟的藥物已 經(jīng)廣泛使用且顯示出有效性，但是毒性和其它副作用限制了它們的有用性。能夠測(cè)定HIV的存在、缺失或含量的測(cè)定法在抑制劑的尋找以及診斷HIV的存在 方面具有實(shí)際效用。HIV的抑制劑適用于限制HIV所致感染的確立和發(fā)展并適用于HIV的診斷測(cè)定法中。因此，對(duì)具有改進(jìn)的抑制特性和藥物動(dòng)力學(xué)特性，包括增強(qiáng)的抗病毒耐藥性產(chǎn)生 的活性，改善的口服生物利用度、更大的效價(jià)和延長(zhǎng)的體內(nèi)有效半衰期的HIV治療劑，即藥 物，存在需求。新的HIV抑制劑應(yīng)該具有更少的副作用，更不復(fù)雜的給藥方案，并且是口服 有效的。特別地，需要更不麻煩的劑量方案，例如每次一丸，每天一次。發(fā)明概述胞內(nèi)靶向可通過(guò)使生物活性劑在細(xì)胞內(nèi)積聚或保留的方法和組合物實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明 提供HIV抑制或抗HIV的治療活性的組合物和方法。本發(fā)明一般地涉及治療性化合物在細(xì)胞內(nèi)的積聚或保留。本發(fā)明還涉及在肝臟細(xì) 胞中獲得高濃度膦酸酯分子。這種有效的靶向可應(yīng)用于各種治療性制劑和過(guò)程。本發(fā)明的組合物包括任選具有至少一個(gè)膦酸酯基團(tuán)的抗_病毒化合物。因此，在 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種與一個(gè)或多個(gè)膦酸酯基團(tuán)連接的本發(fā)明化合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種綴合物、其對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物，其是式A的化合物其被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)A°取代，
權(quán)利要求
下式表示的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1選自H、甲基、乙基和苯基，并且R2選自乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、CH2 環(huán)丙基、CH2 環(huán)丁基、正戊基和芐基。FSA00000215508600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是甲基，并且&是乙基。
3.—種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1或2所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥 物賦形劑。
4.一種單位劑量形式，它包含權(quán)利要求1或2所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和 藥物賦形劑。
5.權(quán)利要求1或2所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制哺乳動(dòng)物中 HIV的藥物中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中使用藥學(xué)上可接受的賦形劑配制所述綴合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽，形成所述藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷取代的抗病毒抑制性化合物、含有這類(lèi)化合物的組合物和包括給予這類(lèi)化合物的治療方法，以及可用于制備這類(lèi)化合物的方法和中間體。
文檔編號(hào)A61P31/18GK101935333SQ20101024377
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2005年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月27日
發(fā)明者A·S·雷, C·G·布賈姆拉, D·Y·馬爾克維奇, O·V·彼得拉科夫斯基, R·L·麥克曼, 張禮軍, 林桂瑛 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司