專利名稱：青藤堿衍生物、制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及青藤堿衍生物及其制備方法，本發(fā)明還公開 了上述化合物在制備抗炎免疫藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
青藤堿(Sinomenine，結(jié)構(gòu)式1)為中藥青藤中提取的生物堿單體(國(guó)家中醫(yī)藥管 理局《中華本草》編委會(huì)，中華本草，1999. 1966-1968)，藥用多為其鹽酸鹽。中醫(yī)用其治療風(fēng) 濕性疾病已有一千多年的歷史。青藤堿療效確切，目前已有注射液、膠囊、片劑、貼片等多種 劑型用于臨床，主要用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和腎小球疾病。現(xiàn)代藥 理學(xué)研究表明，青藤堿具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、戒毒等生物活性。由于青藤堿在 抗炎免疫方面的確切療效，研究青藤堿衍生物，將其開發(fā)為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物成為眾 多藥學(xué)工作者的目標(biāo)之一 (Yan, LC, et al.，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010，391 (1)， 1093-1098)。結(jié)構(gòu)式1青藤堿NF-K B作為一種多向性核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在抗炎免疫方面具有重要的調(diào)控作用。 青藤堿可能通過(guò)下調(diào)單核/巨噬細(xì)胞NF- κ B的活性而發(fā)揮抗炎作用；濃度依賴性的抑制樹 突狀細(xì)胞核內(nèi)NF-K B的活性，從而導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞的成熟受阻以及細(xì)胞因子IL-12表達(dá)降 低，阻斷樹突狀細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的異?；罨约癟hl細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)(Zhao，Y，et al.， Int. Immunopharmaco 1. 2007，29 (7) :637_645)，以此發(fā)揮治療 RA 的作用。青藤堿對(duì) NF- κ B 的調(diào)節(jié)是其發(fā)揮抗炎免疫作用的重要機(jī)制。但是青藤堿作為藥物使用具有釋放組胺致皮疹、過(guò)敏性休克等副作用，并且生物 半衰期較短，用藥劑量偏大，起效較慢。本發(fā)明旨在發(fā)現(xiàn)生物半衰期較長(zhǎng)、使用劑量較小的 高效低毒的、具有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種新的青藤堿衍生物和它們的制備方法 及其在抗炎免疫方面的應(yīng)用。本發(fā)明目的之一是提供了一類青藤堿衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式如
下所示
4 其中R1SCH3 或 H，當(dāng)R1 是 CH3 時(shí)，X 代表鹵素 F、Cl、Br、I 或 CF3 ；R2和R3各是H或共同形成雙鍵，且R4和R5共同形成羰基或R4是H的同時(shí)R5是β -OH。當(dāng)R1是H時(shí)，X代表鹵素F、Cl、Br、I ；R2和R3共同形成雙鍵，且R4和R5共同形成羰基。其中1-氯青藤堿(1)，1_溴青藤堿(2)，1_碘青藤堿(3)為已知化合物。本發(fā)明 保護(hù)的化合物分別是以青藤堿的結(jié)構(gòu)類似物為原料，經(jīng)過(guò)1-鹵代或1-三氟甲基取代得到 的化合物結(jié)構(gòu)；其中化合物4和21是青藤堿的1-氟代和1-三氟甲基衍生物。本發(fā)明目的之二是提供了上述化合物的制備方法。其中所述1-鹵代青藤堿衍生物中，1-C1，1-Br, I-I取代的青藤堿類衍生物的制備 方法，選用青藤堿或青藤堿結(jié)構(gòu)類似物N-去甲基青藤堿、6 β -羥基青藤堿、7，8- 二氫青藤 堿或6 β-羥基-7，8-二氫青藤堿為原料，以氯代丁二酰亞胺(NCS)、溴代丁二酰亞胺(NBS) 或碘代丁二酰亞胺(NIS)為鹵代試劑，在0°C 50°C條件下攪拌2 10h。其中鹵代試劑 與青藤堿類化合物的質(zhì)量比為1 1 2 1，優(yōu)選1.1 1 1.2 1;選用二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、二氯乙烷或者它們?nèi)我鈨煞N的混合液，或上述溶劑中任意一種與甲醇不同比 例的混合溶液為反應(yīng)溶媒，固液比為1 10 1 50 (w/v)，優(yōu)選四氯化碳或氯仿單一溶 劑或其任意比例的混合液。固液比為1 20 1 30(w/v)。其中所述的N-去甲基青藤 堿、6 β -羥基青藤堿、7，8- 二氫青藤堿或6 β -羥基-7，8- 二氫青藤堿的結(jié)構(gòu)式如下 N-去甲青藤堿6 β-羥基青藤堿7，8-二氫青藤堿6 β-羥基-7，8-二氫青藤 堿其中所述I-F取代的青藤堿類衍生物的制備，以1-C1，1-Br, I-I取代的青藤堿類 衍生物為原料，在極性溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在及加熱條件下，經(jīng)F-鹵交換制得。選 用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、四氫呋喃為溶劑，優(yōu)選N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)；其固液比1 10 1 50 (w/v)，優(yōu)選1 20 1 30(w/v)o反應(yīng)中使用的催化劑為18-冠醚-6、四甲基氯化銨、四丁基溴化銨、四苯基 膦鹽、聚乙二醇及任意兩種催化劑任一比例的兩兩組合，優(yōu)選18-冠醚-6、四甲基氯化銨或四丁基溴化銨；催化劑用量為原料1-鹵代青藤堿類化合物的0. 5% 5%，優(yōu)選0. 5% 1.5%。其反應(yīng)溫度為80°C 160°C，優(yōu)選105°C 135°C。反應(yīng)時(shí)間為6 12h，優(yōu)選 8 10h。使用的含氟試劑為氟化鉀或氟化鈉，與1-鹵代青藤堿類化合物的物質(zhì)的量比為 1 1 8 1，優(yōu)選 2 1 5 1。其中所述I-CF3取代的青藤堿類衍生物的制備，以1-碘取代的青藤堿類衍生物 為原料，在極性溶劑中，與三氟甲基銅試劑反應(yīng)制得。選用的極性溶劑有二甲基乙酰胺 (DMA)、DMF 或 DMS0，優(yōu)選 DMF ；三氟甲基銅試劑選用 ICF2S02F/Cu、ClCF2C02Me/KF/CuI 或 FS02CF2C02Me/CuI，優(yōu)選 FS02CF2C02Me/CuI ；反應(yīng)溫度選擇 50°C 90°C，優(yōu)選 60°C 80°C。其中所述用以成鹽的可藥用酸可以選用鹽酸、氫溴酸、硫酸、酒石酸、檸檬酸、草酸 等，優(yōu)選鹽酸、氫溴酸或硫酸，其藥用鹽的制備，以甲醇、丙酮、乙醇及其任意比例的混合液 或其與水的混合液為溶劑，優(yōu)選乙醇或甲醇本發(fā)明目的之三是提供了上述青藤堿衍生物在制備抗炎免疫藥物中的用途。本發(fā)明選用將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染pNF- κ B-Iuc的293細(xì)胞，以脂多糖(LPS)刺激，檢測(cè)熒光 素酶活性。以雷公藤甲素作陽(yáng)性對(duì)照。結(jié)果顯示所有化合物都有顯著的抑制NF-κ B通路 活性，尤其化合物1，2，6，7，10，14，21的活性最為顯著，在50 μ g/mL和12. 5 μ g/mL劑量下 抑制率分別為 83. 0%,87. 7%, 85. 5%, 70. 7%, 82. 4%,77. 4%,79. 5% 和 29. 4%, 38. 1%, 27. 9 %，33. 0 %，23. 3 %，23. 5 %，29. 2 %八說(shuō)明這些化合物具有顯著的抗炎免疫潛力。
具體實(shí)施例方式通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明。以下所列舉的實(shí)施例不以任何方式構(gòu)成限 制。實(shí)施例1 將青藤堿(660mg，2mmol)溶于20mL四氯化碳，攪拌狀態(tài)下加入溴代丁二酰亞胺 (NBS) (445mg，2. 5mmol)，繼續(xù)攪拌2h左右，濾除不溶物，濾液蒸干上硅膠柱，以二氯甲烷 甲醇(20 1 10 1)洗脫，得淡黃色固體1-溴青藤堿2(384mg)，收率47.2%，熔點(diǎn) 148-153°Co化合物2的結(jié)構(gòu)確證淡黃色粉末，ESI-MS:m/z 408. 1 [M+H]+，1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 6. 93 (1Η, s, Η-2)，5· 44 (1Η, d, J = 2. IHz, Η_8)，4· 34 (1Η, d, J = 15. 6Hz, H_5a)，3· 82 (3Η, s,3-0CH3)， 3. 50 (3Η, s,7-0CH3)，3. 43 (1H, m, H-9)，3. 16 (1H, br s, H-14)，3. 02 (1H, d, J = 19. 2Hz, H-IOa)，2. 72 (1H, d, J = 11. 4Hz, H_16a)，2. 58 (1H, dd, J = 18. 9,6. OHz, H-IOb) ,2. 51 (3H, s,N-CH3)，2. 50 (1H, d, J = 15. 6Hz，H_5b)，2. 11 (1H，m, H_16b)，1. 97-1. 99 (2H,m，2 XH-15).實(shí)施例2:參照實(shí)施例1，以青藤堿為原料，選用氯代丁二酰亞胺(NCS)為鹵化試劑，制得化 合物1。白色粉末，ESI-MS :m/z 364. 1[M+H] +。實(shí)施例3 參照實(shí)施例1，以青藤堿為原料，選用碘代丁二酰亞胺(NIS)為鹵化試劑，制得化 合物3。黃色粉末，
ESI-MS :m/z 456. 1[M+H] +。實(shí)施例4 參照實(shí)施例1，以N-去甲基青藤堿為原料，選用氯代丁二酰亞胺(NCS)為鹵化試 劑，制得化合物5。白色粉末，ESI-MS :m/z 350. 1[M+H] +。實(shí)施例5 參照實(shí)施例1，以N-去甲基青藤堿為原料，選用溴代丁二酰亞胺(NBS)為鹵化試 劑，制得化合物6。淡黃色粉末，ESI-MS :m/z 394. 1[M+H] +。實(shí)施例6:參照實(shí)施例1，以N-去甲基青藤堿為原料，選用碘代丁二酰亞胺(NIS)為鹵化試 劑，制得化合物7。黃色粉末，ESI-MS :m/z 442. 0[Μ+Η] +。實(shí)施例7 參照實(shí)施例1，以6 β -羥基青藤堿為原料，選用溴代丁二酰亞胺(NBS)為鹵化試 劑，制得化合物10。其結(jié)構(gòu)確證淡黃色粉末，ESI-MS:m/z 410. 1 [M+H]+，1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 6. 94(1Η, s, Η-2)，4· 48(lH，d，J = 1. 5Hz，H_8)，4. 18(lH，dd，J = 3. 9，1. 5Hz，H_6)，3. 82 (3H, s, 3-0CHs)， 3. 69 (1H, dd, J = 15. 0，1. 5Hz, H_5a)，3. 49 (3H, s, 7-0CH3)，3. 12 (1H, m, H_9)，2. 97 (1H, d, J =18. 3Hz, H-10a)，2. 56 (1H, m, H-14)，2. 56 (1H, m, H-16a)，2. 49 (1H, dd, J = 18. 6，5. 4Hz, H-IOb) ,2. 40 (3H, s, N-CH3), 2. 01 (1H, dd, J = 12. 3,3. 3Hz，H_16b)，1. 93 (1H，dd，J = 11. 1， 3. 6Hz, H-5b)，1. 68-1. 77 (2H, m，2XH_15).實(shí)施例8 參照實(shí)施例1，以7，8_ 二氫青藤堿為原料，選用溴代丁二酰亞胺(NBS)為鹵化試 劑，制得化合物14。其結(jié)構(gòu)確證淡黃色粉末，ESI-MS:m/z 410. 1 [M+H]+, 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 6. 83 (1Η, s, Η-2) ,4. 29 (1Η, d, J = 7. 8Hz，H_5a)，4. 09 (1H，dd, J = 12. 0，6. 9Hz，H_7)，3. 85 (3H，s, 3-0CHs), 3. 50(3H,s,7-0CH3) ,3. 17(lH，d，J = 9. 3Hz，H_10a)，3. 12(lH，dt，J= 13. 2,3. 3Hz, H-9)，2. 95 (2H, m, H-14，10b)，2. 82 (3H, s, N-CH3)，2. 42 (1H, d, J = 8. 4Hz, H_5b)，2. 40 (1H, m, H-16a)，2. 38 (1H, m, H_16b)，2. 30 (1H, m, H_8a)，2. 10 (1H, d, J = 12. 0，1. 5Hz, H_8b)， 1. 27-1. 55 (2H, m，2XH_15).實(shí)施例9 參照實(shí)施例1，以6 β -羥基-7，8- 二氫青藤堿為原料，選用溴代丁二酰亞胺(NBS) 為鹵化試劑，制得化合物18。其結(jié)構(gòu)確證黃色粉末，ESI-MS:m/z 412. 1 [M+H]+，1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 7. 07 (1H， s, Η-2), 4. 17 (1Η, m, Η_6)，4· 05 (1Η，dd, J = 15. 0,6. 5Hz, H_5a)，3· 87 (3Η, s，3_0CH3)， 3. 43 (3Η, s, 7-0CH3)，3. 26-3. 48 (3H, m, H-9,10a, 10b)，3. 24 (1H, m, H_7)，3. 17 (1H, d, J = 9. 3Hz, H-10a)，2. 71 (1H, d, J = 10. 2Hz, H-16a)，2. 65 (3H, s, N-CH3)，2. 10 (1H, m, H_16b)， 1. 88-2. 06(3H，m，H-14，2XH-8)，1. 55-1. 77 (2H，m，2 XH-15)，1. 31 (1H, d, J = 15. 0,2. IHz, H-5b) ·實(shí)施例10 參照實(shí)施例1，以6 β -羥基青藤堿為原料，選用氯代丁二酰亞胺(NCS)為鹵化試
7劑，制得化合物9。淡黃色粉末，ESI-MS:m/z 366. 1 [M+H] +。實(shí)施例11 參照實(shí)施例1，以6β-羥基青藤堿為原料，選用碘代丁二酰亞胺(NIS)為鹵化試 劑，制得化合物11。黃色粉末，ESI-MS:m/z 458. 1 [M+H] +。實(shí)施例12 參照實(shí)施例1，以7，8_ 二氫青藤堿為原料，選用氯代丁二酰亞胺(NCS)為鹵化試 劑，制得化合物13。淡黃色粉末，ESI-MS:m/z 366. 1[M+H]+。實(shí)施例13 參照實(shí)施例1，以7，8_ 二氫青藤堿為原料，選用碘代丁二酰亞胺(NIS)為鹵化試 劑，制得化合物15。黃色粉末，ESI-MS :m/z 458. 1[M+H] +。實(shí)施例14 參照實(shí)施例1，以6 β -羥基-7，8- 二氫青藤堿為原料，選用氯代丁二酰亞胺(NCS) 為鹵化試劑，制得化合物17。黃色粉末，ESI-MS :m/z 368. 2 [M+H] +。實(shí)施例15 參照實(shí)施例1，以6 β -羥基-7，8- 二氫青藤堿為原料，選用碘代丁二酰亞胺(NIS) 為鹵化試劑，制得化合物19，黃色粉末，ESI-MS :m/z 460. 1 [M+H] +。實(shí)施例16 將KF 290mg(5mmol)加到干燥的DMSO中，攪拌下加入730mg(2mmol) 1-氯青藤堿 和15mg 18-冠醚-6，加畢升溫至135°C反應(yīng)8h。反應(yīng)液加入IOOmL水中，用50mLX 3CH2C12 萃取，有機(jī)層合并濃縮后經(jīng)硅膠柱純化，得淡黃色固體1-氟青藤堿(4) 351mg,收率50. 4%， 熔點(diǎn) 133-136°C?；衔?的結(jié)構(gòu)確證淡黃色粉末，ESI-MS:m/z 348. 2 [M+H]+，1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 6. 72 (1Η, s, H-2)，5. 46 (1H, d, J = 2. 4Hz, H_8)，4. 30 (1H, d, J = 15. 9Hz, H_5a)，3. 80 (3H, s,3-0CH3)， 3. 49 (3H, s, 7-0CH3)，3. 25 (1H, m, H_9)，3. 05 (1H, d, J = 15. OHz, H-10a)，3. 02 (1H, br s, H-14)，2. 54 (1H, 2m, H-16a)，2. 53 (1H, m, H-IOb)，2. 46 (1H, d, J = 15. 9Hz, H_5b)，2. 43 (3H, s, N-CH3)，1. 92 (1H, m, H_16b)，1. 88-2. 06 (2H, m，2XH_15).實(shí)施例17 參照實(shí)施例16，以1-氯N-去甲基青藤堿為原料，與KF發(fā)生氟鹵交換得化合物8。 黃色粉末，ESI-MS :m/z334.1 [M+H]+。實(shí)施例18 參照實(shí)施例16，以1-氯-6 β -羥基青藤堿為原料，與KF發(fā)生氟鹵交換得化合物 12。黃色粉末，ESI-MS :m/z 350. 2 [M+H]+ D實(shí)施例19 參照實(shí)施例16，以1-氯-7，8-二氫青藤堿為原料，與KF發(fā)生氟鹵交換得化合物
8氟甲基化試劑氟甲基化試劑
16。黃色粉末，ESI-MS :m/z 350. 2[M+H] +。實(shí)施例20 參照實(shí)施例16，以1-氯_6 β-羥基-7，8-二氫青藤堿為原料，與KF發(fā)生氟鹵交換 得化合物 20。黃色粉末，ESI-MS :m/z 352. 2[M+H] +。實(shí)施例21 氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將催化劑量的CuI (40mg，0. Ieq)加入5mL干燥DMF中，加入 FSO2CF2CO2Me 800mg (4. Immo 1)和 1-碘青藤堿 912mg(2mmol)，于 75°C左右攪拌 6h，反應(yīng)液 加入30mL水中，用20mLX 3CH2C12萃取，合并有機(jī)相，干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱純化，得黃色固 體1-三氟甲基青藤堿(21)320mg，收率40. 3%。黃色粉末，ESI-MS :m/z 398. 1[M+H]+。實(shí)施例22 參照實(shí)施例21，以6 β -羥基青藤堿為原料，與FS02CF2C02Me/CuI 反應(yīng)，得化合物22。黃色粉末，ESI-MS :m/z 400·2[Μ+Η] +。實(shí)施例23 參照實(shí)施例21，以7，8- 二氫青藤堿為原料，與FS02CF2C02Me/CuI 反應(yīng)，得化合物23。黃色粉末，ESI-MS :m/z 400·2[Μ+Η] +。實(shí)施例24 參照實(shí)施例21，以6 β -羥基-7，8- 二氫青藤堿為原料，與FS02CF2C02Me/CuI三氟 甲基化試劑反應(yīng)，得化合物24。黃色粉末，ESI-MS :m/z 402. 2[M+H] +。實(shí)施例25 將1-氯青藤堿(365mg，lmmol)溶于8mL乙醇中，攪拌條件下通入干燥的HCl氣體， 靜置，析出結(jié)晶性固體，過(guò)濾干燥得350mg結(jié)晶，得率87. 6%。熔點(diǎn)> 250°C。實(shí)施例26 本發(fā)明中化合物對(duì)NF- κ B信號(hào)通路的抑制作用試驗(yàn)1)試劑與材料選用青藤堿和24個(gè)本發(fā)明中的1位取代青藤堿衍生物；DMEM培養(yǎng)液，小牛血清(Gibeco公司)，青霉素(100U/mL) +鏈霉素(100 μ g/mL)， 脂多糖(LPS)，穩(wěn)定轉(zhuǎn)染NF-κ B質(zhì)粒的293細(xì)胞株(中科院細(xì)胞所)。2)試驗(yàn)方法將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染pNF-κ B-Iuc的293細(xì)胞，以IX IO5Cells/孔接種96孔板，加入不同 濃度的藥液或DMS0，加藥15min后再加入LPS 10 μ g/mL刺激6h，熒光素酶活性用試劑盒 (Promega公司)測(cè)定。上機(jī)檢測(cè)(Berthold公司，Sirius單管光檢測(cè)系統(tǒng))發(fā)光值。雷公 藤甲素(LGT，中國(guó)藥品生物制品鑒定所，純度彡99% )作陽(yáng)性對(duì)照。試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)見表1。高劑量條件下，所有化合物都表現(xiàn)良好的抑制NF-K B通 路的活性，其中化合物1，2，4，6，8-14，17，18，21和24的抑制率高于青藤堿。在低劑量時(shí)化 合物2，4，7，9，11-13，16，22和24的抑制作用強(qiáng)于青藤堿。這些化合物在抗炎免疫方面的 應(yīng)用具有很大的潛力。表1 25種化合物對(duì)NF-κ B信號(hào)通路的抑制作用 **p < 0. 01, *p < 0. 05 ；a)Blank control ；b)Pos. control ；c)高劑量組化合物 1，2，6，7，10，14，21 濃度是 50 μ g/mL ；d)低劑量組化合物 1，2，6，7，10，14，21 濃度是 12. 5 μ g/mL。本發(fā)明中化合物對(duì)NF- κ B信號(hào)通路的抑制作用試驗(yàn)中，NF- κ B信號(hào)通路在抗炎 免疫方面具有重要的調(diào)控作用，對(duì)該通路表現(xiàn)出良好抑制作用的化合物具有抗炎免疫應(yīng)用 的潛力。本發(fā)明得到的化合物的具體結(jié)構(gòu)式及其編號(hào)如下
權(quán)利要求
通式I的青藤堿衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1為CH3或H，當(dāng)R1是CH3時(shí)，X代表鹵素F、Cl、Br、I或CF3；R2和R3各是H或共同形成雙鍵，且R4和R5共同形成羰基或R4是H的同時(shí)R5是β OH；當(dāng)R1是H時(shí)，X代表鹵素F、Cl、Br、I；R2和R3共同形成雙鍵，且R4和R5共同形成羰基。FSA00000179194500011.tif
2.權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物的制備方法，其中所述1-C1，1-Br,I-I取代的青藤 堿類衍生物的制備方法如下選用青藤堿或青藤堿結(jié)構(gòu)類似物為原料，以氯代丁二酰亞胺、 溴代丁二酰亞胺或碘代丁二酰亞胺為鹵代試劑，在0°C 50°C條件下攪拌2 10h，其中鹵 代試劑與青藤堿類化合物的質(zhì)量比為1 1 2 1，選用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯 乙烷或者它們?nèi)我鈨煞N的混合液，或上述溶劑中任意一種與甲醇不同比例的混合溶液為反 應(yīng)溶媒，固液比以質(zhì)量與體積計(jì)為1 10 1 50，其中所述青藤堿結(jié)構(gòu)類似物為N-去甲 基青藤堿、6 β -羥基青藤堿、7，8- 二氫青藤堿或6 β -羥基-7，8- 二氫青藤堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的青藤堿衍生物的制備方法，其中鹵代試劑與青藤堿類化合物 的質(zhì)量比為1.1 1 1.2 1 ；所述的鹵代試劑為四氯化碳或氯仿單一溶劑或其任意比 例的混合液，固液比以質(zhì)量與體積計(jì)為1 20 1 30。
4.權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物的制備方法，其中所述I-F取代的青藤堿類衍生物 的制備，以1-C1，1-Br, I-I取代的青藤堿類衍生物為原料，在極性溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑 存在及加熱條件下，經(jīng)F-鹵交換制得，選用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋 喃為溶劑，；其固液比以質(zhì)量與體積比計(jì)為1 10 1 50;反應(yīng)中使用的催化劑為18-冠 醚-6、四甲基氯化銨、四丁基溴化銨、四苯基膦鹽、聚乙二醇及任意兩種催化劑任一比例的 兩兩組合；催化劑用量為原料1-鹵代青藤堿類化合物的0.5% 5%;其反應(yīng)溫度為80°C 160°C ；反應(yīng)時(shí)間為6 12h ；使用的含氟試劑為氟化鉀或氟化鈉，與1-鹵代青藤堿類化合 物的物質(zhì)的量比為1 1 8 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的青藤堿衍生物的制備方法，其中所述I-F取代的青藤堿類衍 生物的制備，以1-C1，1-Br, I-I取代的青藤堿類衍生物為原料，在極性溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催 化劑存在及加熱條件下，經(jīng)F-鹵交換制得，選用N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜為溶劑； 其固液比以質(zhì)量與體積比計(jì)為1 20 1 30;反應(yīng)中使用的催化劑為18-冠醚-6、四甲 基氯化銨或四丁基溴化銨；催化劑用量為原料1-鹵代青藤堿類化合物的0. 5% 1. 5%;其 反應(yīng)溫度105°C 135°C ；反應(yīng)時(shí)間為8 IOh ；使用的含氟試劑為氟化鉀或氟化鈉，與1_鹵 代青藤堿類化合物的物質(zhì)的量比為2 1 5 1。
6.權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物的制備方法，其中所述I-CF3取代的青藤堿類衍生物的制備，以ι-碘取代的青藤堿類衍生物為原料，在極性溶劑中，與三氟甲基銅試劑反應(yīng) 制得；選用的極性溶劑有二甲基乙酰胺、DMF或DMSO ；三氟甲基銅試劑選用ICF2S02F/CU、 ClCF2C02Me/KF/CuI 或 FS02CF2C02Me/CuI ；反應(yīng)溫度選擇 50°C 90°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的青藤堿衍生物的制備方法，其中所述I-CF3取代的青藤堿類 衍生物的制備，以1-碘取代的青藤堿類衍生物為原料，在極性溶劑中，與三氟甲基銅試劑 反應(yīng)制得；選用的極性溶劑有DMF ；三氟甲基銅試劑選用FS02CF2C02Me/CuI ；反應(yīng)溫度選擇 60 80°C。
8.權(quán)利要求要求1青藤堿衍生物用于制備抗炎免疫藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了青藤堿衍生物、制備方法及其用途，涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體涉及的結(jié)構(gòu)通式I青藤堿衍生物。同時(shí)公開了該青藤堿衍生物的制備方法。本發(fā)明選用轉(zhuǎn)染pNF-κB-luc的293細(xì)胞測(cè)試化合物對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制作用，結(jié)果顯示多數(shù)化合物具有良好的抑制作用?？梢杂糜谥苽淇寡酌庖咚幬铩?br> 文檔編號(hào)A61P29/00GK101899004SQ20101020944
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者于小鳳, 劉瑞江, 徐秀泉, 湯建 申請(qǐng)人:江蘇大學(xué)