專利名稱：一種隱形脂質(zhì)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體的制備方法，具體是一種新藤黃酸、別藤黃酸等脂溶性藥 物及其水溶性鹽的隱形脂質(zhì)體的制備方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體(liposome)的主要成分是磷脂，由于磷脂分子具有一個(gè)親水的極性頭部 (head group)和疏水的非極性尾部(tail group)，因此，脂質(zhì)體作為藥物或其它物質(zhì)的載 體，既可以包裹親脂性物質(zhì)，又可以包裹水溶性成分和兩性物質(zhì)。又因磷脂是生物膜的組成 成分，生物體內(nèi)存在有分解酶，很容易代謝，因而脂質(zhì)體又具有生物降解性和生物相容性。 最初脂質(zhì)體是作為生物膜模型用于生物學(xué)基礎(chǔ)研究，1976年Rahaman等人首先將脂質(zhì)體作 為藥物載體應(yīng)用。脂質(zhì)體按形態(tài)分類包括小單室、大單室、多室脂質(zhì)體，直徑在20nm-5000nm 之間。脂質(zhì)體是磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，層與層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm。脂質(zhì)體 載藥系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被 包封藥物的體內(nèi)分布、使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織和器官中蓄積，從而提高藥物 治療指數(shù)，減少用藥劑量，降低毒性，尤其治療癌癥具有明顯的優(yōu)勢。也正是由于脂質(zhì)體膜 結(jié)構(gòu)類似生物膜，脂質(zhì)體易被體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)清除。 有研究發(fā)現(xiàn)，在磷脂分子上聯(lián)接含多羥基團(tuán)的物質(zhì)，使脂質(zhì)體表面暴露出一些親水性的多 糖或多羥基基團(tuán)等方式，減少與血漿中調(diào)理成分的結(jié)合，可以增加其在血液中的穩(wěn)定性。依 據(jù)該原理制成的脂質(zhì)體能更持久地延長藥物在血流中的時(shí)間，不易被MPS和RES清除，所 以這種脂質(zhì)體被稱為隱形脂質(zhì)體(Stealth liposome)，又叫空間穩(wěn)定脂質(zhì)體(sterically stabilized liposome)或長循環(huán)月旨質(zhì)體(Long-circulation liposome)。一般認(rèn)為，立體 位阻和提高膜表面的親水性兩個(gè)因素同時(shí)存在，共同作用，使隱形脂質(zhì)體成為一種長效脂 質(zhì)體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備新藤黃酸、別藤黃酸等脂溶性藥物及其水溶性鹽的的隱形 脂質(zhì)體的制備方法，其技術(shù)方案為一種新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物及其水溶性鹽的隱形脂質(zhì)體的制備 方法，其特征在于包括如下制備步驟(1)將脂材、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物、其他脂溶性輔料按一定比例 溶于適量的溶劑中，超聲使溶解，得到均一的單相溶液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得 第一次凍干粉A ；(2)向第一次凍干粉A中加入適量的蒸餾水、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥 物的水溶性鹽、凍干保護(hù)劑，超聲使溶解，得混懸液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得二 次凍干粉B ；(3)將二次凍干粉B水合均勻即得脂質(zhì)體混懸液。
所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的新藤黃酸或/和別藤 黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽是指其水溶性鈉鹽、鉀鹽、L-精氨酸鹽、賴氨酸鹽、谷氨酸鹽、 葡甲胺鹽中的一種或幾種，但不限于此。所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述的脂材、新藤黃酸或/和別藤黃 酸等脂溶性藥物、其他脂溶性輔料的重量比例可以為1-20 1 1-20,1-30 2 1-15 或1-50 3 1-40;所述的新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽與第一 次凍干中的脂材、其他脂溶性輔料的重量比例為1 1-25 1-20,2 1-30 1_40或 3 1-40 1-30 ；所述蒸餾水與凍干保護(hù)劑的比例為1-20 1,1-30 2或1-60 3 ；所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于步驟⑴所述的脂材選自蛋黃卵磷 脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕 櫚酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕櫚酰卵磷脂、1-棕櫚酰-2-肉豆蔻酰卵磷 脂、1-棕櫚酰-2-硬脂酰卵磷脂、1-硬脂酰-2-棕櫚酰卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻 酰磷脂酸、二棕櫚酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酞乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酞乙醇胺、腦磷脂酰 絲氨酸、腦神經(jīng)鞘磷脂、二棕?cái)R酞神經(jīng)鞘磷脂、二硬脂酰神經(jīng)鞘磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇 胺、膽固醇中的一種或幾種，但不限于此；所述的其他脂溶性輔料選自聚乙烯醇、聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇_磷脂酰甘油、聚乙二醇_磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇_ 二硬酯酰 磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙 二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯、伯洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚 氧乙烯甲基蓖麻油醚、神經(jīng)節(jié)苷酯、聚丙烯酰胺、殼聚糖中的一種或幾種，但不限于此；所述 的溶劑選自甲醇、乙醇、碳酸二甲酯、丙酮、異丙醇、叔丁醇、三氯叔丁醇、乙酸乙酯、丙二醇、 二甲基亞砜、二甲基砜、四氫呋喃、石油醚中的一種或幾種，但不限于此；步驟(2)所述的凍 干保護(hù)劑選自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、海藻糖、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙 烯吡咯烷酮中的一種或幾種，但不限于此。所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于步驟(1)所述脂材、新藤黃酸或/和 別藤黃酸等脂溶性藥物、其他脂溶性輔料、溶劑、步驟(2)所述的新藤黃酸或/和別藤黃酸 等脂溶性藥物的水溶性鹽、凍干保護(hù)劑的優(yōu)選組合如下，但不限于此；(1)步驟⑴所述脂材為蛋黃卵磷脂和膽固醇、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性 藥物為新藤黃酸、其他脂溶性輔料為聚乙烯醇6000、溶劑為氯仿、步驟(2)所述的新藤黃酸 或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽為新藤黃酸的鈉鹽、凍干保護(hù)劑為乳糖；(2)步驟⑴所述脂材為氫化蛋黃卵磷脂和膽固醇、新藤黃酸或/和別藤黃酸等 脂溶性藥物為新藤黃酸、其他脂溶性輔料為聚乙二醇2000-磷脂酰甘油、溶劑為異乙醇、步 驟(2)所述的新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽為新藤黃酸的鉀鹽、凍干 保護(hù)劑為蔗糖；(3)步驟⑴所述脂材為蛋黃卵磷脂和膽固醇、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性 藥物為別藤黃酸、其他脂溶性輔料為聚乙二醇2000-聚十六烷基氰基丙烯酸酯、溶劑為二 甲基亞砜、步驟(2)所述的新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽為別藤黃酸 的賴氨酸鹽、凍干保護(hù)劑為葡萄糖。所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述的優(yōu)選組合⑴中，蛋黃卵磷脂 8-12mg、膽固醇3-7mg、新藤黃酸3_7mg、聚乙烯醇60008_12mg，氯仿5_15ml，蒸餾水3_7ml、乳糖 30-80mg ；所述的優(yōu)選組合⑵中，氫化蛋黃卵磷脂8_12mg、膽固醇l_5mg、聚乙二醇 2000-磷脂酰甘油3-8mg，乙醇15_25ml，蒸餾水3_10ml、新藤黃酸的鈉鹽3_8mg、蔗糖 80-120mg ；所述的優(yōu)選組合(3)中，蛋黃卵磷脂20-40mg、膽固醇8-15mg、新藤黃酸3-8mg、聚 乙二醇2000-聚十六烷基氰基丙烯酸酯8-15mg，二甲基亞砜10_20ml，蒸餾水5_15ml、新藤 黃酸的鉀鹽3-8mg、甘露醇80-130mg。本發(fā)明處方工藝穩(wěn)定可靠；制備過程溫度較低，適合熱敏性材料和對熱不穩(wěn)定的 藥物；操作簡便，易于放大，對于脂溶性和水溶性藥物均適用；采用本發(fā)明制得的新藤黃酸 隱形脂質(zhì)體凍干產(chǎn)品外觀均勻、再分散性良好、含水量低、包封率大于80%。

圖1為新藤黃酸紫外掃描圖譜。圖2為空白脂質(zhì)體紫外掃描圖譜。圖3為體外釋放曲線。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 (1)將脂材、脂溶性藥物新藤黃酸、其他脂溶性輔料按重量比例為 5-10g 0. 6-0. Sg l_3g;溶于5-10ml的溶劑中，超聲使溶解，得到均一的單相溶液，預(yù)凍 成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得第一次凍干粉A ；(2)向第一次凍干粉A中加入7_9ml蒸餾水、0.5-lg新藤黃酸水溶性鹽、0.5_2g凍 干保護(hù)劑，超聲使溶解，得混懸液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得二次凍干粉B ；(3)將二次凍干粉B水合均勻即得脂質(zhì)體混懸液。實(shí)施例2 (1)將脂材、脂溶性藥物別藤黃酸、其他脂溶性輔料按重量比例為 4-12g 0. 4-0. Sg 2-4g;溶于5-10ml的溶劑中，超聲使溶解，得到均一的單相溶液，預(yù)凍 成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得第一次凍干粉A ；(2)向第一次凍干粉A中加入6_9ml蒸餾水、0. 5_2g別藤黃酸水溶性鹽、0. 5-2. 5g 凍干保護(hù)劑，超聲使溶解，得混懸液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得二次凍干粉B ；(3)將二次凍干粉B水合均勻即得脂質(zhì)體混懸液。實(shí)施例3 取蛋黃卵磷脂10mg、膽固醇5mg、新藤黃酸5mg、聚乙烯醇600010mg，加入IOml氯 仿，超聲使溶解，得到均一的單相溶液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得凍干粉A。向凍干 粉A中加入5ml蒸餾水、乳糖50mg，超聲得混懸液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得凍干 粉B。凍干粉B水合均勻即得新藤黃酸隱形脂質(zhì)體混懸液。實(shí)施例4取氫化蛋黃卵磷脂10mg、膽固醇lmg、聚乙二醇2000-磷脂酰甘油5mg，加入20ml 乙醇，超聲使溶解，得到均一的單相溶液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得凍干粉Α。向 凍干粉A中加入5ml蒸餾水、新藤黃酸的鈉鹽5mg、蔗糖lOOmg，超聲得混懸液，預(yù)凍成固體 后，放入凍干機(jī)凍干，得凍干粉B。凍干粉B水合均勻即得新藤黃酸水溶性鹽隱形脂質(zhì)體混懸液。實(shí)施例5取蛋黃卵磷脂30mg、膽固醇10mg、新藤黃酸5mg、聚乙二醇2000-聚十六烷基氰基 丙烯酸酯12mg，加入15ml 二甲基亞砜，超聲使溶解，得到均一的單相溶液，預(yù)凍成固體后， 放入凍干機(jī)凍干，得凍干粉A。向凍干粉A中加入IOml蒸餾水、新藤黃酸的鉀鹽5mg、甘露 醇100ml，超聲得混懸液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得凍干粉B。凍干粉B水合均勻 即得新藤黃酸及其水溶性鹽隱形脂質(zhì)體混懸液。以下試驗(yàn)考察了實(shí)施例3制備的新藤黃酸隱形脂質(zhì)體體外釋放度1體外釋放度考察方法本試驗(yàn)以新藤黃酸原料藥和新藤黃酸脂質(zhì)體為對照，按二次凍干法制備新藤黃酸 隱形脂質(zhì)體，考察三者的體外釋放行為。采用透析法，將截留相對分子質(zhì)量為8000-14000 的透析袋預(yù)處理，先用50%乙醇煮沸l(wèi)h，再依次用50%乙醇、O.Olmol/L碳酸氫鈉溶液和 0. OOlmol/L的EDTA溶液洗滌，最后用蒸餾水沖洗3次。精密移取各待測液3ml (含新藤黃 酸15mg)，分別裝于透析袋內(nèi)，用透析袋夾將其兩端夾緊，放于裝有攪拌槳的溶出杯中。釋 放條件如下釋放介質(zhì)為400ml pH7.4的磷酸鹽緩沖液(含1 %十二烷基硫酸鈉)，溫度 370C 士0. 5°C，轉(zhuǎn)速IOOr · mirT1，按照2005年版《中國藥典》附錄中規(guī)定的釋放度測定法 測定釋放度，分別在 lh、2h、4h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、108h、120h、132h、 144h、156h、168h時(shí)取樣3ml，經(jīng)0. 45 μ m濾膜過濾后，即得釋放液，同時(shí)向溶出杯中補(bǔ)充等 溫的相同體積空白釋放介質(zhì)，所得釋放液擬采用紫外分光光度法測定釋放度。2體外釋放度含量測定方法(1)檢測波長的選擇取適量新藤黃酸對照品，用釋放介質(zhì)溶解配成溶液，以釋放介質(zhì)為空白，繪制紫外 吸收光譜。新藤黃酸在359nm處有較強(qiáng)吸收波長，故選擇359nm為新藤黃酸的檢測波長。掃 描圖譜見圖1。(2)供試品溶液制備取新藤黃酸隱形脂質(zhì)體凍干粉適量，精密稱定，加入適量溶出介質(zhì)，超聲溶解20 分鐘，過濾，定容即得。(3)對照品溶液制備取新藤黃酸對照品適量，精密稱定，置IOml容量瓶中，加入溶出介質(zhì)溶解并稀釋 至刻度，搖勻，即得。(4)線性關(guān)系分別精密吸取新藤黃酸對照品溶液0. 1,0. 2,0. 4,0. 6,0. 6ml置IOml量瓶中，加溶 出介質(zhì)至刻度。以溶出介質(zhì)為空白，在359nm波長處測定吸收度A，對吸收度A與濃度C進(jìn) 行線性擬合，得回歸方程A = 0. 0187C-0. 0078 (r = 0. 9991)結(jié)果表明新藤黃酸的濃度在6. 01-48. 10 μ g/ml之間有良好的線性關(guān)系。(5)加樣回收率精密取新藤黃酸供試液適量，分別精密加入供試液新藤黃酸含量80%，100%， 120%的新藤黃酸對照品，按“供試品溶液制備”項(xiàng)下方法制備，測定新藤黃酸的含量，與加入量比較，計(jì)算相應(yīng)的回收率(η = 6)，結(jié)果見表1。表1加樣回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果(η = 6) (6)精密度考察取新藤黃酸對照液適量，制成低、中、高三種濃度，分別重復(fù)測定吸收度5次，考察 方法的精密度，結(jié)果RSD分別為0. 2320%,0. 0124%,0. 1387%。結(jié)果表明本品精密度較好。(7)重復(fù)性取同一批樣品，按含量測定方法平行測定6次，計(jì)算樣品中新藤黃酸含量，結(jié)果 RSD為1.2931%。結(jié)果表明，本法的重復(fù)性較好。(8)輔料干擾實(shí)驗(yàn)取不含新藤黃酸的空白樣品，按“供試品溶液制備”項(xiàng)下方法制備，以釋放介質(zhì)為 空白，繪制紫外吸收光譜。結(jié)果表明，在359nm處輔料不干擾本法的測定。掃描圖譜見圖2。3體外釋放曲線以上確定的釋放度含量測定方法，可直接測定釋放液中新藤黃酸濃度，以新藤黃 酸原料藥和新藤黃酸脂質(zhì)體為對照，考察二次凍干法制備的新藤黃酸隱形脂質(zhì)體，對新藤 黃酸體外釋放行為的影響，繪制體外釋放曲線如圖3。由體外釋放結(jié)果可知，與新藤黃酸原料藥和新藤黃酸脂質(zhì)體相比，新藤黃酸隱形 脂質(zhì)體24h累積釋放率為14%，而原料藥和新藤黃酸脂質(zhì)體24h累積釋放率分別為68%和 58% ；新藤黃酸隱形脂質(zhì)體168h累積釋放率為75%，而原料藥和新藤黃酸脂質(zhì)體168h累 積釋放率分別為99%和96%。說明新藤黃酸隱形脂質(zhì)體中新藤黃酸釋放緩慢，具有明顯的 緩釋效應(yīng)。4釋藥模型的擬合分別用零級方程、一級方程和Higuchi方程對原料藥、新藤黃酸脂質(zhì)體和二次凍 干法制備的藤黃酸隱形脂質(zhì)體的體外釋藥數(shù)據(jù)(Q)進(jìn)行擬合，所得回歸方程見表2。表2體外釋放方程擬合結(jié)果
體外釋藥方程擬合結(jié)果表明，原料藥擬合方程中一級方程的相關(guān)系數(shù)(r)較高， 新藤黃酸脂質(zhì)體擬合方程中Higuchi方程的相關(guān)系數(shù)(r)較高。新藤黃酸隱形脂質(zhì)體體外 釋藥規(guī)律更符合一級方程；而且，新藤黃酸隱形脂質(zhì)體的緩釋方程相關(guān)系數(shù)(r)高于原料 藥和新藤黃酸脂質(zhì)體，說明前者更符合緩釋制劑要求。
權(quán)利要求
一種新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物及其水溶性鹽的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于包括如下制備步驟(1)將脂材、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物、其他脂溶性輔料按一定比例溶于適量的溶劑中，超聲使溶解，得到均一的單相溶液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得第一次凍干粉A；(2)向第一次凍干粉A中加入適量的蒸餾水、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽、凍干保護(hù)劑，超聲使溶解，得混懸液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得二次凍干粉B；(3)將二次凍干粉B水合均勻即得脂質(zhì)體混懸液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的新藤 黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽是指其水溶性鈉鹽、鉀鹽、L-精氨酸鹽、賴氨 酸鹽、谷氨酸鹽、葡甲胺鹽中的一種或幾種，但不限于此。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述的脂材、新藤 黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物、其他脂溶性輔料的重量比例可以為1-20 1 1-20、 1-30 2 1-15或1-50 3 1_40 ；所述的新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物 的水溶性鹽與第一次凍干中的脂材、其他脂溶性輔料的重量比例為1 1-25 1-20、 2 1-30 1-40或3 1-40 1-30 ；所述蒸餾水與凍干保護(hù)劑的比例為1-20 1、 1-30 2 或 1-60 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于步驟⑴所述 的脂材選自蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉 豆蔻酰卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕櫚酰卵磷脂、1-棕櫚 酰-2-肉豆蔻酰卵磷脂、1-棕櫚酰-2-硬脂酰卵磷脂、1-硬脂酰-2-棕櫚酰卵磷脂、二油酰 基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕櫚酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酞乙醇胺、二棕櫚酰磷脂 酞乙醇胺、腦磷脂酰絲氨酸、腦神經(jīng)鞘磷脂、二棕?cái)R酞神經(jīng)鞘磷脂、二硬脂酰神經(jīng)鞘磷脂、二 硬脂酰磷脂酰乙醇胺、膽固醇中的一種或幾種，但不限于此；所述的其他脂溶性輔料選自聚 乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇-磷脂酰甘油、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚 乙二醇-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚乙 二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯、伯洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧 乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、神經(jīng)節(jié)苷酯、聚丙烯酰胺、殼聚糖中的一種或幾種， 但不限于此；所述的溶劑選自甲醇、乙醇、碳酸二甲酯、丙酮、異丙醇、叔丁醇、三氯叔丁醇、 乙酸乙酯、丙二醇、二甲基亞砜、二甲基砜、四氫呋喃、石油醚中的一種或幾種，但不限于此； 步驟(2)所述的凍干保護(hù)劑選自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、海藻糖、葡聚 糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種，但不限于此。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于步驟(1)所述 脂材、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物、其他脂溶性輔料、溶劑、步驟(2)所述的新藤 黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽、凍干保護(hù)劑的優(yōu)選組合如下，但不限于此；(1)步驟(1)所述脂材為蛋黃卵磷脂和膽固醇、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥 物為新藤黃酸、其他脂溶性輔料為聚乙烯醇6000、溶劑為氯仿、步驟(2)所述的新藤黃酸或 /和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽為新藤黃酸的鈉鹽、凍干保護(hù)劑為乳糖；2(2)步驟(1)所述脂材為氫化蛋黃卵磷脂和膽固醇、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性 藥物為新藤黃酸、其他脂溶性輔料為聚乙二醇2000-磷脂酰甘油、溶劑為異乙醇、步驟(2) 所述的新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽為新藤黃酸的鉀鹽、凍干保護(hù)劑 為蔗糖；(3)步驟(1)所述脂材為蛋黃卵磷脂和膽固醇、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物 為別藤黃酸、其他脂溶性輔料為聚乙二醇2000-聚十六烷基氰基丙烯酸酯、溶劑為二甲基 亞砜、步驟(2)所述的新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽為別藤黃酸的賴 氨酸鹽、凍干保護(hù)劑為葡萄糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的隱形脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述的優(yōu)選組合(1) 中，蛋黃卵磷脂8-12mg、膽固醇3-7mg、新藤黃酸3-7mg、聚乙烯醇60008-12mg，氯仿5-15ml， 蒸餾水3-7ml、乳糖30-80mg ；所述的優(yōu)選組合(2)中，氫化蛋黃卵磷脂8-12mg、膽固醇l-5mg、聚乙二醇2000-磷脂 酰甘油3-8mg，乙醇15-25ml，蒸餾水3_10ml、新藤黃酸的鈉鹽3_8mg、蔗糖80_120mg ；所述的優(yōu)選組合(3)中，蛋黃卵磷脂20-40mg、膽固醇8-15mg、新藤黃酸3-8mg、聚乙二 醇2000-聚十六烷基氰基丙烯酸酯8-15mg，二甲基亞砜10_20ml，蒸餾水5_15ml、新藤黃酸 的鉀鹽3-8mg、甘露醇80-130mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種隱形脂質(zhì)體的制備方法，本方法采用二次干凍法，將脂材、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物、其他脂溶性輔料按一定比例溶于適量的溶劑中，超聲使溶解，得到均一的單相溶液，預(yù)凍成固體后，放入凍干機(jī)凍干，得第一次凍干粉，然后向第一次干凍產(chǎn)物中加入適量蒸餾水、新藤黃酸或/和別藤黃酸等脂溶性藥物的水溶性鹽、凍干保護(hù)劑，攪拌均勻后進(jìn)行第二次干凍，得二次凍干粉，再將二次凍干粉水和均勻即得脂質(zhì)體混懸液。采用本發(fā)明制得的新藤黃酸隱形脂質(zhì)體凍干產(chǎn)品外觀均勻、再分散性良好、含水量低、包封率大于80％。
文檔編號A61K47/28GK101879137SQ20101020325
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者周安, 夏倫祝, 方玲, 王效山, 王磊, 胡海霞 申請人:夏倫祝