專(zhuān)利名稱：一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時(shí)還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來(lái)沒(méi)有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對(duì)全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對(duì)提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國(guó)際間的差距，有著十分重要的意義，同時(shí)也為研究開(kāi)發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來(lái)源。我國(guó)藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來(lái)管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造成我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國(guó)制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開(kāi)發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國(guó)家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。我國(guó)口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。雞鳴散來(lái)源于《朱氏集驗(yàn)方》。方由檳榔、陳皮、木瓜、吳茱萸、紫蘇、桔梗、生姜組成。每次服三至四克，清晨空腹時(shí)和冷開(kāi)水緩緩服下。功效用于濕性腳氣初起，足腿腫重疼痛，步行困難。主治腳氣疼痛，及風(fēng)濕流注， 足痛筋脈浮腫者。檳榔的藥理作用檳榔有殺蟲(chóng)導(dǎo)滯、行氣利水作用。用于多種腸道寄生蟲(chóng)病，而以殺絳蟲(chóng)功效最好。也用于食積氣滯、腹脹腹痛、大便不暢及水腫等癥。檳榔的種子含總生物堿約0. 5%，主為檳榔堿，少量為檳榔次堿、去甲檳榔堿等，均與鞣酸結(jié)合而存在。鞣質(zhì)含量約15%，有(一)_兒茶精、(一)_表兒茶精、肉豆蔻酸、亞油酸等。此外，尚含甘露糖、半乳糖、蔗糖、Y-兒茶素、無(wú)色花青素(leuco-cyanidin)、紅色素檳榔紅及皂甙等。檳榔堿有麻痹豬絳蟲(chóng)、牛絳蟲(chóng)、短小絳蟲(chóng)作用，使蟲(chóng)體產(chǎn)生弛緩性麻痹，對(duì)豬絳蟲(chóng)作用更為強(qiáng)大，能使蟲(chóng)體各部癱瘓。檳榔堿為M-膽堿反應(yīng)系統(tǒng)興奮藥，能增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)而產(chǎn)生腹瀉，故服檳榔煎劑驅(qū)蟲(chóng)，可以不用瀉下劑。另有縮瞳等擬副交感神經(jīng)作用。本品含鞣質(zhì)，低濃度能增強(qiáng)乙酰膽堿對(duì)大鼠回腸、子宮的興奮作用，高濃度時(shí)本身可使大鼠回腸痙攣。檳榔堿能降低小鼠探究反射以及咖啡因、苯丙胺所致的活動(dòng)增加，并能減輕戊四氮引起的驚厥；檳榔堿3 6mg/ kg腹腔注射能使5 30天雛雞產(chǎn)生震顫，同時(shí)伴有腦內(nèi)乙酰膽堿含量增加；5mg/kg小鼠皮下注射，可使自發(fā)活動(dòng)減少，10mg/kg可致流涎、震顫；檳榔堿與肝組織勻漿溫孵后，可被代謝成檳榔次堿。檳榔次堿對(duì)大鼠和小鼠均有較弱的擬副交感作用；能降低小鼠自發(fā)活動(dòng)、探究反射及延長(zhǎng)環(huán)己巴比妥的睡眠時(shí)間，增強(qiáng)氯丙嗪的鎮(zhèn)靜作用，并能部分對(duì)戊四氮的驚厥。 水浸液與流感病毒PR 8混合后感染小鼠，證明具有對(duì)抗流感病毒的作用。
陳皮的藥理作用陳皮所含揮發(fā)油，對(duì)胃腸道有溫和的刺激作用，可促進(jìn)消化液的分泌，排除腸管內(nèi)積氣，顯示了芳香健胃和驅(qū)風(fēng)下氣的效用。陳皮煎劑1.5X10-3及 1. 5X10-2g/ml的濃度對(duì)離體兔腸可降低其緊張性，對(duì)阿托品引起的腸管緊張性下降，陳皮可進(jìn)一步使之舒張。對(duì)結(jié)扎大鼠幽門(mén)形成的實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍，皮下注射甲基橙皮甙，可明顯抑制潰瘍的發(fā)生與發(fā)展，并能抑制胃液分泌。陳皮煎劑、醇提取物及橙皮甙均能興奮離體及在位蛙心，使收縮力增強(qiáng)，對(duì)心率影響不大，但劑量過(guò)大反而出現(xiàn)抑制。離體兔灌注陳皮煎劑擴(kuò)張冠脈。麻醉犬或兔靜注市售陳皮或柑皮煎劑或醇提物，可使血壓迅速升高，反復(fù)給藥， 不發(fā)生快速耐受性。但較大劑量煎劑給犬灌胃，卻無(wú)升高血壓作用。陳皮所含揮發(fā)油有刺激性祛痰作用，使痰液易咯出，發(fā)揮此作用的主要成分為檸檬烯和菔烯。(2)平喘作用-鮮陳皮煎劑對(duì)家兔支氣管有較好的擴(kuò)張作用。陳皮醇提取物對(duì)豚鼠離體氣管有較強(qiáng)的松弛作用，對(duì)蕓香科11種理氣藥試驗(yàn)結(jié)果，以陳皮的平喘效價(jià)最高，其醇提取物0. 02g(生藥)/ml 可完全拮抗組胺所致豚鼠離體氣管的收縮。另外，本品尚有免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用。木瓜的藥理作用番木瓜堿具有杭淋巴性白血病細(xì)胞(L1210)的強(qiáng)烈抗癌活性和抗淋巴性白血病P388和EA腫瘤細(xì)胞的適度活性。番木瓜堿在試管內(nèi)對(duì)結(jié)核桿菌(H37RV) 稍有抑制作用；葉和根有很微弱的杭菌作用，葉柄無(wú)效。也有人證明葉及漿汁無(wú)抗菌作用， 而種子、果實(shí)及根有一定的抗菌作用；抗菌成分的最好溶媒是丙酮；含量有季節(jié)差異。果實(shí)之浸膏稍能延長(zhǎng)感染病毒之雞胚生存期。該植物各種浸膏整體試驗(yàn)時(shí)均無(wú)抗瘧作用。番木瓜堿有殺滅阿米巴原蟲(chóng)的作用，臨床應(yīng)用其鹽酸鹽皮下注射亦有效。漿汁及木瓜蛋白酶用于驅(qū)除絳蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)及鞭蟲(chóng)等有效。后者的殺蛔蟲(chóng)作用已經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明。從種子中分離出的異硫氰酸芐酯有驅(qū)蛔作用，而且除局部刺激外無(wú)任何毒性。番木瓜甙也曾用作驅(qū)蟲(chóng)劑。木瓜蛋白酶，能幫助蛋白消化，可用于慢性消化不良及胃炎等。亦可用于腹腔注射防治粘連，動(dòng)物試驗(yàn)證明其防治粘連再發(fā)的效果比胰蛋白酶好。未成熟果實(shí)的漿汁在炭疽病灶中能消化損壞的組織，而健康的組織不受影響；成熟的果實(shí)效果較差。木瓜蛋白酶水溶液可溶解小血塊， 如加入微量谷胱甘肽則溶解更快。也能溶解粘稠的膿；土霉素、金霉素、氯露累、鏈霉素可延緩這一作用，青霉素、磺胺及feistrisin對(duì)之則無(wú)影響。因此木瓜蛋白酶可用于有壞死組織的創(chuàng)傷、慢性中耳炎，用作溶解白喉偽膜以及燒傷時(shí)的酶性清創(chuàng)。木瓜蛋白酶是有效的抗原，無(wú)論吸入、內(nèi)服、注射及局部應(yīng)用均能發(fā)生過(guò)敏。它可釋放組織胺，靜脈注射毒性很大。 靜脈注射木瓜蛋白酶可引起組織胺釋放，延長(zhǎng)血凝時(shí)間，防止發(fā)生休克。從漿計(jì)中獲得的蛋白性物質(zhì)無(wú)論試管試驗(yàn)或整體試驗(yàn)均有顯著的抗凝作用，在抗凝劑量時(shí)(狗，2mg/kg)，對(duì)心血管及呼吸系統(tǒng)無(wú)明顯作用，大劑量對(duì)心臟有直接抑制作用。由于過(guò)敏及引起回腸痙攣， 其治療應(yīng)用仍受限制。番木瓜堿可引起家兔血壓下降，對(duì)離體蛙心、兔心引起擴(kuò)張期停止， 使蛙后肢血管收縮，兔耳殼、腎臟、小腸及冠狀血管舒張。番木瓜堿抑制腸管(貓、兔及鼠) 及氣管(豚鼠)平滑肌，對(duì)妊娠子宮(兔及豚鼠)及正常子宮(豚鼠)，少量使之興奮，大量使之麻痹，對(duì)骨胳肌則使之麻痹。種子含番木瓜甙及芥子酶(Myrosin)，前者和芥干甙類(lèi)似，水解后產(chǎn)生刺激性揮發(fā)物。果實(shí)的漿汁對(duì)豚鼠子宮有明顯的加強(qiáng)收縮作用，據(jù)云種子有墮胎作用，曾用作通經(jīng)劑及抗刺激劑。番木瓜堿5mg給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物靜脈注射，可引起血壓短暫下降，對(duì)心臟有抑制作用，減慢心率，5mg/kg對(duì)兔產(chǎn)生毒性反應(yīng)；此外，有中樞抑制作用。吳茱萸的藥理作用主要為鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛成分為吳茱萸堿、吳茱萸次堿、異吳茱萸堿及吳茱萸內(nèi)酯。靜脈注射吳茱萸的10%的乙醇提取物，可使家兔體溫升高，也可提高電刺激兔齒髓引起的口邊肌群攣縮的閾值，其作用強(qiáng)度與氨基比林相當(dāng)。口服吳茱萸有鎮(zhèn)吐作用，與生姜同服，鎮(zhèn)吐作用可被加強(qiáng)。但亦有報(bào)告指出，吳茱萸煎劑及丙酮浸膏分別給犬灌胃，對(duì)4%硫酸銅所致犬的嘔吐均無(wú)鎮(zhèn)吐作用。有報(bào)告認(rèn)為，吳茱萸醇水提物對(duì)心血管的作用是通過(guò)興奮α-受體和β-受體產(chǎn)生的。資料表明吳茱萸的降壓作用是通過(guò)多種活性成分、多種機(jī)制產(chǎn)生的。吳茱萸的降壓作用與擴(kuò)張外周血管有關(guān)；研究表明吳茱萸中所含的吳茱萸苦素為苦味質(zhì)，有苦味健胃作用，其所含的揮發(fā)油又具有芳香健胃作用。吳茱萸的甲醇提取物，有抗大鼠水浸應(yīng)激性潰瘍的作用；水煎劑還具有抗鹽酸性胃潰瘍和消炎痛加乙醇性胃潰瘍作用，對(duì)水浸應(yīng)激性和結(jié)扎幽門(mén)性潰瘍有抑制形成的傾向。吳茱萸興奮腸管作用與乙酰膽堿能神經(jīng)和M-膽堿受體無(wú)關(guān)，其抑制作用可能與腎上腺素能神經(jīng)和α -受體關(guān)系不太大，而可能與直接興奮受體有關(guān)。吳茱萸煎劑對(duì)霍亂弧菌有較強(qiáng)的抑制作用；對(duì)堇色毛癬菌、同心性毛癬菌、許蘭黃癬菌、奧杜盎小芽胞癬菌、鐵銹色小芽孢癬菌、羊毛狀小芽孢癬菌、石膏樣小芽孢癬菌、腹股溝表皮癬菌、星形奴卡菌等皮膚真菌均有不同程度的抑制作用。吳茱萸水提取物和50%的甲醇提取物有防齲齒作用。吳茱萸素對(duì)感染哥倫比亞SK株病毒的小鼠有抗病毒作用。體外實(shí)驗(yàn)，吳茱萸煎劑及醇、乙醚提取物在體外能殺滅豬蛔蟲(chóng)、蚯蚓和水蛭。吳茱萸煎劑給家兔口服有利尿作用；健康人口服亦有利尿作用。 利尿成分為吳茱萸堿和吳茱萸次堿。 紫蘇的藥理作用紫蘇葉的水煎劑對(duì)金黃色葡萄球菌有抑制作用；對(duì)綠膿桿菌、 傷寒桿菌、大腸桿菌、副大腸桿菌、宋氏痢疾桿菌及弗氏痢疾桿菌、炭疽桿菌等均無(wú)抑制作用。紫蘇葉浸膏對(duì)真菌有抑菌作用，紫蘇油對(duì)接種和自然污染的霉菌抑制力明顯優(yōu)于尼泊金乙酯。紫蘇葉中分離出的紫蘇醛具有鎮(zhèn)靜活性，而且紫蘇醛和豆甾醇具有協(xié)同作用。研究表明紫蘇的止血原理是①紫蘇能直接作用于血管，有短暫的收縮作用；②紫蘇有較弱的促進(jìn)血小板凝集作用；③紫蘇可促進(jìn)血小板血栓的形成，此血栓類(lèi)似動(dòng)脈中的白色血栓。 血栓能機(jī)械性堵塞傷口，以達(dá)止血效果；④紫蘇可縮短血凝時(shí)間、血漿復(fù)鈣時(shí)間和凝血活酶時(shí)間，說(shuō)明其對(duì)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)有促進(jìn)作用，而對(duì)外源性凝血系統(tǒng)的影響并不明顯。也有不同的研究報(bào)告認(rèn)為紫蘇可以延長(zhǎng)不同動(dòng)物的凝血時(shí)間，表明它有一定的抗凝血作用。它的濃度與凝血時(shí)間呈線性相關(guān)，與經(jīng)典的強(qiáng)抗凝血藥肝素相似；紫蘇制劑是粗制品，抗凝作用相對(duì)較小，肝素的抗凝機(jī)制比較清楚。而紫蘇的抗凝血機(jī)制目前還不清楚，根據(jù)實(shí)驗(yàn)報(bào)道 一是不論體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)，紫蘇能抑制由ADP和膠原引起的血小板凝集，可能是通過(guò)抑制血小板的活化，使其減少有關(guān)凝血因子的釋放而延長(zhǎng)凝血時(shí)間。二是紫蘇在體外可使血漿中 ΤΧΒ2濃度下降，通過(guò)血小板內(nèi)合成和釋放TXA 2的減少，減弱其對(duì)血小板的聚集作用而延長(zhǎng)凝血時(shí)間。紫蘇能降低血細(xì)胞壓積的全血黏度，對(duì)一些凝血指標(biāo)的影響不明顯。飼喂紫蘇種子油的小鼠，在頸周?chē)a(chǎn)生病灶性脫毛，而且在同樣部位有皮膚損傷。紫蘇油0. 35ml/ kg給予家兔口服，可使血糖上升；紫蘇醛做成肟(Oxim)后，口服的升血糖作用較紫蘇油更強(qiáng)，將其溶于橄欖油中皮下注射，作用較緩慢。紫蘇中多種成分均有藥理活性，對(duì)豚鼠離體氣管有松弛作用，對(duì)丙烯醛或枸櫞酸引起的咳嗽有明顯的鎮(zhèn)咳作用，尚有祛痰和平喘作用。 紫蘇能促進(jìn)消化液分泌，增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)。紫蘇酮作為紫蘇葉中促進(jìn)小腸蠕動(dòng)的有效成分，它可能是通過(guò)興奮小腸環(huán)狀肌而促進(jìn)腸內(nèi)容物通過(guò)小腸。紫蘇葉的乙醚提取物能增強(qiáng)脾細(xì)胞的免疫功能，而乙醇提取物和紫蘇醛有免疫抑制作用。紫蘇粉提取物在油-水乳劑系統(tǒng)中有明顯的抗氧化作用。蘇葉對(duì)放射性皮膚損害有保護(hù)作用。紫蘇梗能激發(fā)動(dòng)物子宮內(nèi)膜酶
6活性增長(zhǎng)。桔梗的藥理作用桔梗煎劑以lg/kg給麻醉狗灌胃，可使呼吸道分泌增加；桔梗皂甙粗品具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及解熱等中樞抑制作用，并有抗炎及鎮(zhèn)咳祛痰、擴(kuò)張血管、降壓、抗?jié)冏饔茫唤酃＜状继崛∥锛按衷磉肮喾?，可增?qiáng)小鼠碳粒廓清速率。桔梗皮也有祛痰作用。 桔梗皂甙有溶血作用。生姜的藥理作用生姜是治療鹽酸-乙醇性潰瘍的有效藥物，其有效成分為姜烯， 具有保護(hù)胃黏膜細(xì)胞的作用。在芳香健胃生藥中，特別是姜科植物中多含有姜烯等萜類(lèi)精油成分，是健胃生藥的有效成分之一。生姜煎劑對(duì)犬胃酸及胃液的分泌呈抑制與興奮的雙向作用，最初數(shù)小時(shí)內(nèi)抑制，以后則繼以較長(zhǎng)時(shí)間的興奮。生姜可作用于交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)系統(tǒng)，有抑制胃機(jī)能及直接興奮胃平滑肌的作用。利用大鼠小腸還流法對(duì)磺胺脒的吸收促進(jìn)作用進(jìn)行研究，結(jié)果表明生姜是驅(qū)風(fēng)劑的一種，對(duì)消化道有輕度刺激作用，可使腸張力、節(jié)律及蠕動(dòng)增加，有時(shí)繼之以降低，可用于因脹氣或其他原因引起的腸絞痛。實(shí)驗(yàn)表明 生姜油對(duì)大鼠四氯化碳性肝損傷有治療作用，能使血清SGPT降低；對(duì)小鼠四氯化碳性肝損傷有預(yù)防作用，并能降低BSP潴留量。生姜對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。生姜提取液對(duì)金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、傷寒桿菌、宋內(nèi)痢疾桿菌、綠膿桿菌均有明顯抑制作用，其作用與濃度呈依賴關(guān)系。尤以金黃色葡萄球菌和白色葡萄球菌的抑制作用最強(qiáng)。生姜水浸劑在體外對(duì)傷寒桿菌及霍亂弧菌有強(qiáng)烈的殺菌作用。在試管內(nèi)對(duì)毛癬菌有抑制作用。生姜有抗氧化作用。生姜泥和生姜浸出液對(duì)創(chuàng)傷愈合有明顯的促進(jìn)作用。生姜汁液能在一定程度上抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在一些抗腫瘤藥物中加入生姜提取物能減輕腫瘤藥物的副作用。生姜提取物具有抗過(guò)敏的藥效，能防止過(guò)敏性休克，預(yù)防某些魚(yú)類(lèi)蛋白質(zhì)引起的蕁麻疹。本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出雞鳴散現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“雞鳴散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類(lèi)似的文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專(zhuān)利檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn) 1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、 毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類(lèi)型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?hào)是 200921c0704948。 進(jìn)一步來(lái)看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動(dòng)我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，提供一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——檳榔10份、陳皮10份、木瓜15份、吳茱萸10份、紫蘇10份、桔梗 15份、生姜10份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。再進(jìn)一步地，上述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊齊U、 泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的檳榔、陳皮、木瓜、吳茱萸微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
步驟三取60%的紫蘇、桔梗、生姜微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時(shí)間為 10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥萃取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨 4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則” 等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、 微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類(lèi)型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。上述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法， 根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類(lèi)型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進(jìn)一步地，上述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出雞鳴散中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“雞鳴散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類(lèi)似的文獻(xiàn)報(bào)道。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、 藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類(lèi)型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?hào)是200921c0704948。進(jìn)一步來(lái)看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為 50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論， 合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過(guò)下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說(shuō)明進(jìn)行解釋。這些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——檳榔10份、陳皮10份、木瓜15份、吳茱萸10份、紫蘇10 份、桔梗15份、生姜10份。進(jìn)一步來(lái)看，本發(fā)明的雞鳴散整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用 1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強(qiáng)雞鳴散療效和大幅提高中藥飲片細(xì)胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來(lái)證實(shí)和加強(qiáng)雞鳴散的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來(lái)加強(qiáng)雞鳴散中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來(lái)的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對(duì)加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的檳榔、陳皮、木瓜、吳茱萸微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的紫蘇、桔梗、生姜微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、 超聲頻率J8KHz--120KHz、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物以備用。將步驟二、步驟三所得中藥萃取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50納米-1000 納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮 3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、 毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類(lèi)型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——檳榔10份、陳皮10份、木瓜15份、 吳茱萸10份、紫蘇10份、桔梗15份、生姜10份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)， 不添加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——檳榔10份、陳皮10份、木瓜15份、 吳茱萸10份、紫蘇10份、桔梗15份、生姜10份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅
菌報(bào)告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——檳榔10份、陳皮10份、木瓜15份、 吳茱萸10份、紫蘇10份、桔梗15份、生姜10份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 :3:3 比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時(shí)， 貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過(guò)上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出雞鳴散中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這從藥代動(dòng)力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵。“奇正相合，陰陽(yáng)互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國(guó)周易、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來(lái)就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說(shuō)。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽(yáng)。奇正相合則陰陽(yáng)互通、陰陽(yáng)互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過(guò)中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、 水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。進(jìn)一步看，本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥， 本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為雞鳴散現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的制備整合創(chuàng)新和技術(shù)突破。
權(quán)利要求
1.一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比一檳榔10份、陳皮10份、木瓜15份、吳茱萸10份、紫蘇10份、桔梗15 份、生姜10份。其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、 淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項(xiàng)所述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的檳榔、陳皮、木瓜、吳茱萸微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的紫蘇、桔梗、生姜微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz—120KHz、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥萃取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類(lèi)型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類(lèi)型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、 更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雞鳴散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為檳榔10份、陳皮10份、木瓜15份、吳茱萸10份、紫蘇10份、桔梗15份、生姜10份。其生產(chǎn)過(guò)程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點(diǎn)。規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102284046SQ20101020110
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請(qǐng)人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司