專利名稱：化合物的藥用用途及其藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種化合物的用途及其藥物制劑。
背景技術(shù)：
藥物的劑量、血藥濃度和臨床效應(yīng)之間有著直接的關(guān)系，在一定范圍內(nèi)同一藥物的劑量(或濃度增加或減少時(shí)，藥物的效應(yīng)隨之增強(qiáng)或減弱，藥物的這種劑量(或濃度)與效應(yīng)之間的關(guān)系稱為量效關(guān)系。這個(gè)關(guān)系是確定臨床用藥劑量的基礎(chǔ)。新的藥品由于沒有人體應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，其有效性和安全性均是未知數(shù)。為最大限度的確保用藥的有效性和安全性，應(yīng)在臨床前研究的指導(dǎo)下，對于量效關(guān)系進(jìn)行審慎和科學(xué)的探索。量效關(guān)系研究貫穿于整個(gè)藥物研發(fā)過程，其中以臨床研究得到量效關(guān)系相對科學(xué)。
放射治療是治療惡性腫瘤的主要手段之一，但是臨床上多數(shù)腫瘤的放射治療療效較低，因此如何增加腫瘤的放射敏感性一直是腫瘤放射治療領(lǐng)域中受關(guān)注的問題。已有為數(shù)不多的放射增敏劑應(yīng)用于臨床或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺是一種放射增敏劑，正處于臨床研究中，該藥注射使用后使腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性提高，照射低劑量可以達(dá)到高劑量的效果，而機(jī)體的各項(xiàng)機(jī)能不會下降過多，所以該藥具有廣泛的市場前景。
發(fā)明內(nèi)容
我們通過臨床試驗(yàn)確定了N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺的量效關(guān)系，即600-1200mg的該化合物具有很好的增敏作用，，該藥注射使用后使腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性提高，照射低劑量可以達(dá)到高劑量的效果，而機(jī)體的各項(xiàng)機(jī)能不會下降過多，所以該藥具有廣泛的市場前景。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為600-1200mg。
其中所述的藥物為水針劑、輸液劑、粉針劑或凍干粉針劑。
其中單位劑量為600-800mg。
其中單位劑量為900mg-1200mg。
其中腫瘤為宮頸癌、乳腺癌、口腔上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、肺癌或鼻咽癌。
其中輸液劑中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺與藥用輔料氯化鈉重量比為1∶0.3-0.6。
其中輸液劑的制備方法為取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺加注射用水溶解完全，加藥用輔料氯化鈉溶解完全，過濾，濾液加注射用水，121℃滅菌或115℃滅菌，灌裝，得到輸液劑。
其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺與藥用輔料氯化鈉重量比為1∶0.4-0.5。
其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺與藥用輔料氯化鈉重量比為1∶0.45。
臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)1 I期試驗(yàn)結(jié)果 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)《藥品注冊管理辦法》中的規(guī)定，本發(fā)明輸液劑應(yīng)當(dāng)按照《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》完成I期II期III期臨床試驗(yàn)。其中一期臨床試驗(yàn)已在中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬(307)醫(yī)院完成。實(shí)驗(yàn)中得到單次給藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為200mg/m2Cmax9.57±2.70μg·ml-1；t1/25.25±1.81h；AUC0-tn和AUC0-∞分別為47.73±17.35μg·mL-1·h、54.61±18.85μg·ml-1·h；400mg/m2Cmax16.37±3.69μg·ml-1；t1/25.85±1.39h；AUC0-tn和AUC0-∞分別為80.08±19.32μg·mL-1·h、94.92±19.48μg·ml-1·h；600mg/m2Cmax31.66±4.90μg·mL-1；t1/25.44±1.07h；AUC0-tn和AUC0-∞分別為128.27±34.31μg·mL-1·h、143.79±31.40μg·ml-1·h。多次給藥過程中第1次、第12次血漿中平均Cmax分別為27.93±12.97、32.66±6.86μg·mL-1；Tmax分別為0.52±0.31、0.52±0.26h；平均AUC0-tn分別為131.90±48.07、139.39±33.37μg·ml-1·h，平均AUC0-∞分別為149.47±53.56、151.19±38.44μg·mL-1·h。平均消除半衰期分別為5.70±1.43、5.36±2.49小時(shí)；在本次試驗(yàn)中，單次、多次靜脈滴注注射液，男性與女性相比較，其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)未顯示性別差異。尿中原形藥物的排出，男性與女性相比較，其排泄率未顯示性別差異。約95％的藥物在24小時(shí)內(nèi)以原形從尿中排出體外。
本研究未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；沒有受試者因?yàn)槌霈F(xiàn)不良事件而退出本研究；不良事件通常是輕度，一般性的。一般而言，毒副作用很低，安全范圍大。
試驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明輸液劑從150mg到2000mg，以及總劑量約為12g多次給藥，對中國癌癥患者，包括男女性別是安全的，能夠很好耐受。
試驗(yàn)2 對宮頸癌癌細(xì)胞放射治療的增敏作用 試驗(yàn)方案 方案1給藥量為500mg。
方案2給藥量為600mg。
方案3給藥量為700mg。
方案4給藥量為800mg。
方案5給藥量為900mg。
方案6給藥量為1000mg。
方案7給藥量為1200mg。
方案8給藥量為1300mg。
方案9給藥量為1400mg。
試驗(yàn)方法臨床診斷宮頸癌患者，患者接受知情同意，按個(gè)人意愿非隨機(jī)入組。放療方式常規(guī)照射；腔內(nèi)照射7Gy/f，1次/周，A點(diǎn)劑量42-49Gy。體外照射盆腔外照射總量達(dá)到50-55Gy。療程從放療開始連續(xù)靜脈用藥，隔日1次，3次/周，共4周。放射治療持續(xù)6-8周。
試驗(yàn)結(jié)果見表1 表1不同用藥量對宮頸癌腫瘤的影響 注臨床確證腫瘤縮小55％以上為緩解病情。
試驗(yàn)小結(jié)上述試驗(yàn)表明，當(dāng)用本發(fā)明藥物給藥量為600mg時(shí)，對宮頸癌腫瘤細(xì)胞放射治療敏感性增加，使腫瘤細(xì)胞縮小了60％以上，而當(dāng)給藥量大于1200mg時(shí)，使腫瘤細(xì)胞縮小面積低于55％，上述臨床試驗(yàn)確定了本發(fā)明藥物量效關(guān)系為600-1200mg，優(yōu)選為600-800mg或900-1200mg。
試驗(yàn)2 對非小細(xì)胞性肺癌癌細(xì)胞放射治療的增敏作用 方案1給藥量為500mg。
方案2給藥量為600mg。
方案3給藥量為700mg。
方案4給藥量為800mg。
方案5給藥量為900mg。
方案6給藥量為1000mg。
方案7給藥量為1200mg。
方案8給藥量為1300mg。
方案9給藥量為1400mg。
試驗(yàn)方法臨床診斷宮頸癌患者，患者接受知情同意，按個(gè)人意愿非隨機(jī)入組。放療方式放療方式遠(yuǎn)距離放射治療(連續(xù)外照射)，放射源選擇高能X線，立體定向適形放療，照射范圍95％的等劑量曲線包含PTV，從放療開始連續(xù)靜脈用藥，3次/周(每周一，三，五)共四周。放射治療持續(xù)6-7周。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2不同用藥量對宮頸癌腫瘤的影響 注臨床確證腫瘤縮小25％以上為緩解病情。
試驗(yàn)小結(jié)上述試驗(yàn)表明，當(dāng)用本發(fā)明藥物給藥量為600mg時(shí)，對宮頸癌腫瘤細(xì)胞放射治療敏感性增加，使腫瘤細(xì)胞縮小了60％以上，而當(dāng)給藥量大于1200mg時(shí)，使腫瘤細(xì)胞縮小面積低于55％，上述臨床試驗(yàn)確定了本發(fā)明藥物量效關(guān)系為600-1200mg，優(yōu)選為600-800mg或900-1200mg。
試驗(yàn)結(jié)論上述兩種腫瘤的臨床試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物人體的量效關(guān)系顯然具有特殊性，即在600-1200mg劑量范圍內(nèi)，具有很好放射增敏效果，說明量效關(guān)系必須通過科學(xué)的、創(chuàng)造性的試驗(yàn)才能確定。
實(shí)施例 實(shí)施例1 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為600mg。
實(shí)施例2 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為350mg。
實(shí)施例3 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為650mg。
實(shí)施例4 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為690mg。
實(shí)施例5 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為750mg。
實(shí)施例6 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為800mg。
實(shí)施例7 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為855mg。
實(shí)施例8 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為950mg。
實(shí)施例9 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為965mg。
實(shí)施例10 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為900mg。
實(shí)施例11 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為1045mg。
實(shí)施例12 N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為1200mg。
實(shí)施例13 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加藥用輔料氯化鈉300g溶解完全，過濾，濾液加注射用水，121℃滅菌或115℃滅菌，灌裝，得到輸液劑。
實(shí)施例14 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加藥用輔料氯化鈉355g溶解完全，過濾，濾液加注射用水，121℃滅菌或115℃滅菌，灌裝，得到輸液劑。
實(shí)施例16 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加藥用輔料氯化鈉400g溶解完全，過濾，濾液加注射用水，121℃滅菌或115℃滅菌，灌裝，得到輸液劑。
實(shí)施例17 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加藥用輔料氯化鈉450g溶解完全，過濾，濾液加注射用水，121℃滅菌或115℃滅菌，灌裝，得到輸液劑。
實(shí)施例18 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加藥用輔料氯化鈉500g溶解完全，過濾，濾液加注射用水，121℃滅菌或115℃滅菌，灌裝，得到輸液劑。
實(shí)施例19 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加藥用輔料氯化鈉550g溶解完全，過濾，濾液加注射用水，121℃滅菌或115℃滅菌，灌裝，得到輸液劑。
實(shí)施例20 取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺1000g加注射用水溶解完全，加藥用輔料氯化鈉600g溶解完全，過濾，濾液加注射用水，121℃滅菌或115℃滅菌，灌裝，得到輸液劑。
權(quán)利要求
1.N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為600-1200mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的藥物為水針劑、輸液劑、粉針劑或凍干粉針劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中單位劑量為600-800mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中單位劑量為900mg-1200mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中腫瘤為宮頸癌、乳腺癌、口腔上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、肺癌或鼻咽癌。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中輸液劑中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺與藥用輔料氯化鈉重量比為1∶0.3-0.6。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的應(yīng)用，其中輸液劑的制備方法為取N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺加注射用水溶解完全，加藥用輔料氯化鈉溶解完全，過濾，濾液加注射用水，121℃滅菌或115℃滅菌，灌裝，得到輸液劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺與藥用輔料氯化鈉重量比為1∶0.4-0.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺與藥用輔料氯化鈉重量比為1∶0.45。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種化合物的用途及其制劑，本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺在制備增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感作用藥物中的應(yīng)用，N-(-二甲氧基乙基)-2-(-3-硝基-1，2，4-三氮唑-1-)乙酰胺制備成單位劑量的藥物，其中單位劑量為600-1200mg。臨床試驗(yàn)表明600-1200mg的該化合物具有很好的增敏作用，該藥注射使用后使腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性提高，照射低劑量可以達(dá)到高劑量的效果，而機(jī)體的各項(xiàng)機(jī)能不會下降過多，所以該藥具有廣泛的市場前景。
文檔編號A61K31/4196GK101816651SQ20101017592
公開日2010年9月1日 申請日期2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月19日
發(fā)明者杜博 申請人:杜博