專利名稱：預防和治療粘膜和皮膚炎癥的液體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的、粘性的、生物附著性的和粘膜附著性的液體制劑組合物及其制備方法，所述組合物用于包被皮膚或粘膜皮膚表面，用于預防和治療炎性疾病，以及紅斑?？梢灾委煹恼衬け砻姘谇?、鼻腔、胃腸道、呼吸道、陰道和膀胱等粘膜。液體制劑具有充分的流動性，可以包被大的區(qū)域的粘膜表面或皮膚，同時還具有生物附著性、粘膜附著性，制劑本身具有粘性，可以更長時間地保持在干燥后的粘膜或皮膚表面，提供平和的保護層。該液體組合物可以包含或不包括一種或多種具有藥物活性的化合物，能為炎癥局部的治療提供特別的益處。

背景技術：
粘膜可以為幾種機體腔隙表面提供保護層，例如口腔、鼻腔、胃腸道和呼吸道、陰道和膀胱。位于或接近這些粘膜的細胞或腺體可以分泌粘液，后者是一種主要由水、脂類、無機鹽和粘蛋白組成的液體或膠體，可以形成保護屏障，抑制有害物質向下層組織傳遞。有些粘膜表面的疾病和機能紊亂會導致嚴重的疼痛、刺激、紅斑，并可能導致潰瘍形成?？谇恢性擃惣膊“诏徯詽?、大皰性類天皰瘡、口腔扁平苔癬和口腔粘膜接觸性皮炎；鼻粘膜的該類疾病包括鼻竇炎和鼻炎；膀胱疾病為間質性膀胱炎。一些特定疾病，如白塞綜合征，可以影響機體幾個區(qū)域的表皮粘膜。粘膜紅斑也可以因創(chuàng)傷引起，例如假牙和牙齒矯正支架產(chǎn)生的壓力。還有很多已知的其他潰瘍性表皮粘膜疾病。有些粘膜表面的疼痛性機能紊亂也可能是某些特定治療的不良副作用，例如化學治療和放射治療。這種引起紅斑和最終潰瘍形成的副作用包括粘膜炎、食管炎和放射性直腸炎。皮膚紅斑或炎癥也可以由其他因素引起，包括細菌性、病毒性、真菌性或原生動物感染、燒傷(包括日光灼傷)、過敏(接觸性或系統(tǒng)性)以及昆蟲咬傷。皮膚紅斑包括結節(jié)性紅斑。
以下對這些病癥作簡要描述 口瘡性潰瘍 口瘡性潰瘍(也即潰瘍性口炎和馬蹄瘡)是一種良性的開放性口腔潰瘍，可以表現(xiàn)為疼痛的白色或黃色瘡面(潰瘍)，周圍包繞著明亮紅色組織?？诏徯詽兛梢苑诸悶橐韵氯M 小口瘡性潰瘍，是最常見的類型，在1-5個瘡口反復發(fā)作，每個創(chuàng)面直徑均小于1cm，一般累及嘴唇、頰粘膜、頰粘膜和唇粘膜溝以及舌部；大口瘡性潰瘍的直徑大于2cm，以孤立小結發(fā)病，隨后破壞深層組織，形成瘢痕，會影響可移動的口腔粘膜和后部粘膜表面；以及皰疹樣潰瘍，該疾病為復發(fā)性、多個(10-100)淺表的突出樣瘡口，直徑為1-2mm，可以影響粘膜的任何部分。三種潰瘍類型任一種的發(fā)病原因均末知，白身免疫機制可能參與其中。
疾病發(fā)病的原因未明，可能有形成這些疾病的遺傳易感性，同時也可能有免疫系統(tǒng)關聯(lián)。潰瘍可能產(chǎn)生于口腔損傷之后，例如牙科操作或過度的牙齒清潔。舌部或頰部被咬時，這些疾病可能會發(fā)生在咬傷部位。疾病也可能由應激、飲食缺陷(尤其是鐵、葉酸或維生素B12缺乏)、月經(jīng)期、激素改變、食物過敏以及類似狀況引起。疾病發(fā)生時，可能沒有可識別的原因。馬蹄瘡一般出現(xiàn)在非角質化的口腔組織，包括面頰和嘴唇、舌部、軟腭和牙齦基底的內表面。疾病一般以麻刺感或燒灼感開始，隨后形成紅點或腫塊，之后產(chǎn)生潰瘍。疼痛一般在7-10天時間內減輕，1-3周完全恢復。一些情況下，有些嚴重的復發(fā)情況可能伴隨著疾病的非典型性癥狀，例如發(fā)熱或不適。疾病復發(fā)常見，可能會持續(xù)數(shù)年(資料來源WebMD，RakelConn′s Current Therapy 2000，52nd ed)。
口瘡性潰瘍偶爾與大紅細胞性貧血或谷蛋白敏感性腸病相關聯(lián)，如果與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關，則潰瘍發(fā)作可能更加頻繁和嚴重(資料來源GoldmanCecil Textbookof Medicine，21st Ed.)。
白塞綜合征 白塞綜合征是一種慢性的累及多系統(tǒng)的疾病，以口腔和生殖器小潰瘍、關節(jié)炎、皮膚損傷，以及眼部、胃腸道和神經(jīng)病學等的表現(xiàn)為特點。疾病首先由土耳其皮膚病學家Hulusi Behcet于1937年描述為“復發(fā)性口腔口瘡性潰瘍、生殖器潰瘍和‘前房積膿性葡萄膜炎’”。白塞綜合征應根據(jù)由O′Duffy和Goldstein以及國際研究組確立的臨床標準進行診斷。復雜的H瘡病包括幾乎持久存在的多發(fā)性口腔或口腔以及生殖器小潰瘍，但是患者沒有系統(tǒng)性癥狀。這些患者必須與患有白塞綜合征的患者相鑒別。
白塞綜合征的發(fā)病率在中東和日本較高，大約為1/1000。該疾病在東歐、美國和英國較少見。根據(jù)幾個系列研究的結果，該病的發(fā)病平均年齡從20幾歲或近30歲到40歲，男性比女性發(fā)病率稍高。該病在兒童和老人中較罕見。白塞綜合征不常發(fā)生于黑非洲人種，但后者發(fā)病時，患者傾向于產(chǎn)生較多的皮膚粘膜癥狀。盡管還沒有確定疾病的遺傳模式，但已纖有家族性發(fā)病的報道?；加袕碗s性口瘡病的患者可能是一亞組復發(fā)性口瘡性口炎患者，可定義為一個或多個疼痛性口腔潰瘍復發(fā)，發(fā)作間隔從數(shù)天到數(shù)月。復發(fā)性口瘡病的發(fā)病率從5％到66％不等。疾病可能發(fā)作在兒童或青少年，一些大齡患者發(fā)病的頻率降低。(來源J.V Ghate and J.L.Jorizzo，″Behcet′s disease and complex aphthosis″，Journal of theAmerican Academy of Dermatology，1999，40(1)，1-18.) 大皰性類天皰瘡 大皰性類天皰瘡(BP)是一種自身免疫性的真皮下發(fā)皰疾病。抗原靶是半橋粒的組成部分；230-kD的大皰性類天皰瘡抗原1和180kD的大皰性類天皰瘡抗原2。疾病一般發(fā)作于七十幾歲的患者。大約40％的患者在疾病發(fā)作期間會累及口腔。
BP治療的主要方法是系統(tǒng)性應用皮質激素。一般情況下，大皰性類天皰瘡對這些藥物非常敏感，但是老年患者中有顯著的不良作用，限制了藥物以治療劑量長期應用。激素助減劑如氨苯砜、甲氨喋呤和巰唑嘌呤，也均獲得成功應用。此外，四環(huán)素和維生素PP也具有作用，一般首先聯(lián)用兩種藥物可以避免其他藥物產(chǎn)生的毒性(來源J.L.Popovsky and C.Camisa，″New and emerging therapies for diseases of the oral cavity″，Dermatologic Clinics，2000，18(1)，113-125.)。
化學性膀胱炎和放射性膀胱炎 “膀胱炎”這個術語涵蓋了一系列已知為“疼痛性膀胱”的機能紊亂，患病過程中患者會產(chǎn)生膀胱和/或骨盆痛以及刺激性排空癥狀(尿急、尿頻、夜尿癥和排尿困難)。疾病有很多已知的病因，包括放療對下腹部的破壞性副作用、腎臟清除后通過膀胱排出的一些細胞毒性藥物和/或其代謝產(chǎn)物的刺激。
環(huán)磷酰胺(Cytoxan)是最常應用的氧氮磷環(huán)類藥物，是于1957年首先在歐洲用于治療惡性腫瘤的烷化劑。環(huán)磷酰胺還具有治療實體瘤和淋巴瘤的作用，同時可以治療良性炎癥狀態(tài)、韋格納肉芽腫病以及類風濕性關節(jié)炎，后者是最常應用的適應癥。其他氧氮磷環(huán)類藥物，包括異環(huán)磷酰胺、氯乙環(huán)磷酰胺和磺環(huán)磷酰胺，均從二十世紀70年代開始用于治療實體惡性腫瘤和淋巴瘤。這些化合物的劑量限制性毒性一般為尿道毒性。
使用這些化合物進行治療，例如口腔應用環(huán)磷酰胺后，多達24％的患者產(chǎn)生了尿路癥狀，包括尿頻、尿急、排尿困難和夜尿癥。
膀胱對這些化合物產(chǎn)生毒性代謝物也發(fā)揮了一定作用。環(huán)磷酰胺在肝臟微粒體細胞內分解為羥基環(huán)磷酰胺，之后在靶細胞分解為醛磷酰胺，然后分解為磷酰胺氮芥，后者是有活性的抗瘤代謝物，同時還產(chǎn)生沒有顯著抗瘤活性的丙烯醛。異磷酰胺也以相似的過程代謝為磷酰胺氮芥和丙烯醛。丙烯醛的尿路分泌被認為是泌尿道上皮毒性的主要來源。大多數(shù)正常的細胞都可以降解毒性代謝物并減弱其作用。谷胱苷肽是自然生成的巰基化合物，可以在大多數(shù)細胞中產(chǎn)生這種保護作用，但是在尿液中的存在水平較低。
系統(tǒng)應用到幾種動物模型和直接將其正常代謝產(chǎn)物滴注到膀胱后，結果證實氧氮磷環(huán)類藥物對膀胱的毒性。將給藥動物產(chǎn)生的尿液放置到其他動物膀胱中之后，也會再次產(chǎn)生同樣的結果，而滴注環(huán)磷酰胺卻不會產(chǎn)生。電子顯微鏡技術提示藥物的初始毒性作用是破壞血漿膜和細胞質基質。
這些化合物引起的膀胱破壞具有可積累性，并且一般與劑量相關?！碍h(huán)磷酰胺膀胱炎”在靜脈內(IV)治療后早期頻繁發(fā)生，用藥方案為劑量加強型時更為顯著?；颊呖诜委熀笮枰獢?shù)周時間才會形成膀胱炎，而只用一劑藥物則很少見到。在25％的接受高劑量環(huán)磷酰胺的兒童中觀察到纖維化發(fā)生。同時，嚴重的血尿癥和毛細血管擴張在這些患者中更為常見。之前進行的骨盆放射治療可能會引起氧氮磷環(huán)類藥物膀胱炎。
膀胱鏡檢查可能會提示腫瘤或與環(huán)磷酰胺膀胱炎一致的改變，可見急性彌漫性炎癥。慢性改變包括蒼白的膀胱粘膜，粘膜有毛細血管擴張癥狀。水腫區(qū)域可以存在，同時伴有片狀出血區(qū)，可以使用業(yè)甲藍染色證明粘膜的損傷?；顧z可揭示膀胱上皮充血、出血、水腫、粘膜變薄和潰瘍。粘膜、肌肉和小動脈壞死以及毛細血管擴張可能存在。大多癥狀可能不明顯，大量細胞發(fā)生有絲分裂。這些發(fā)現(xiàn)與放射治療后觀察到的結果相似。(數(shù)據(jù)來源DeVitaCancerPrinciples and Practice of Oncology，5th ed.，Copyright

1997Lippincott-Raven Publishers) 多形性紅斑 多形性紅斑經(jīng)常發(fā)作于口腔，并頻繁復發(fā)。典型的表皮發(fā)現(xiàn)是靶樣病灶，對稱性分布于軀干和四肢。研究顯示，多達70％的患者形成了口腔病灶，引起嚴重的疼痛和虛弱。超過60％的患者中，疾病發(fā)作于單純皰疹病毒(HSV)感染。阿昔洛韋或任何較新的抗病毒藥物可以用來抑制復發(fā)的HSV爆發(fā)，并預防復發(fā)性多形性紅斑。當前用于每日抑制HSV的推薦藥物為阿昔洛韋(400mg，每日兩次)、泛西洛韋(250mg，每日兩次)或萬乃洛韋(500mg，每日一次)。在每年經(jīng)歷超過6次HSV或HSV誘發(fā)的多形性紅斑的患者中，可以應用抑制劑量。
巰唑嘌呤(Imuran)也可以用來治療多形性紅斑。對于粘膜累及嚴重或HSV抑制治療后病灶持續(xù)存在的患者應使用巰唑嘌呤。一個研究中，11例患嚴重疾病的患者對阿昔洛韋、氨苯砜或抗瘧藥沒有產(chǎn)生反應，但是所有患者均于每日100-150mg巰唑嘌呤治療后，病情獲得緩解。藥物應答為劑量依賴性，治療間斷時，疾病又重新復發(fā)。研究顯示，沙立度胺電對復發(fā)性多形性紅斑有作用(資料來源J.L.Popovsky and C.Camisa，″New and emergingtherapies for diseases of the oral cavity″，Dermatologic Clinics，2000，18(1)，113-125.)。
食管炎 食管炎是胸部放射治療時，食管接受不可避免的顯著放射劑量后所產(chǎn)生的不良反應。放射治療過程中發(fā)生的急性不良作用具有器官特異性，并且與分級方案、總劑量和使用的連續(xù)或伴隨化學治療或放射增敏劑相關。這些不良作用一般在治療的第2周到第3周表現(xiàn)出來。聯(lián)合療法最需要關注的是增加的毒性，后者的不良作用可能會超過兩種方案所帶來的益處。
大多數(shù)患者直到治療末期才會產(chǎn)生與肺部放射相關的癥狀。一些患者主訴藥物對器官或支氣管產(chǎn)生的放射作用，繼而發(fā)生干燥感和無痰咳嗽。完成治療后，該反應可延續(xù)數(shù)周。放射治療也可以在治療期間誘導急性食管炎，后者一般在治療后第2周到第4周發(fā)生，也可能在完成治療后的很短時間內發(fā)生?；瘜W治療和放射增敏劑可以加速癥狀發(fā)作，并加重癥狀的程度。一些藥物，如5-氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑和絲裂霉素都可以增加放射治療對食管的作用?？傊?，完成化學治療后很短時間內，急性食管炎就會痊愈，只有很少病例會進展到慢性食管炎。食管炎表現(xiàn)為輕微到嚴重的吞咽困難，需要對食譜進行調整，根據(jù)疾病的嚴重程度可能需要非麻醉性或麻醉性鎮(zhèn)痛藥。(資料來源DeVitaCancerPrinciples andPractice of Oncology，5th ed) 間質性膀胱炎 最近，間質性膀胱炎(IC)才被認定為一種主要的健康問題。疾病涵蓋大部分“疼痛性膀胱”疾病綜合征，包括一大組患有膀胱和/或骨盆痛、刺激性排空癥狀(尿急、尿頻、夜尿、排尿困難)和陰性尿液培養(yǎng)的泌尿外科患者。已知原因的疼痛性膀胱疾病包括放射性膀胱炎、環(huán)磷酰胺膀胱炎，以及由使用常規(guī)培養(yǎng)方法不能檢測到的微生物引起的膀胱炎，以及累及膀胱的系統(tǒng)性疾病。
確定IC的一個問題是，IC的癥狀其實是夸大的正常感覺。尿頻形式可與液體攝入和年齡有關，排尿的信號或急切性被大多數(shù)人認為是一種不愉快的或疼痛的感覺。如果在病理學檢查中沒有特異病征的發(fā)現(xiàn)，IC診斷就可以完全排除。IC可能有多個原因，表現(xiàn)為最終的膀胱對各類刺激的一般性反應。因此，對疾病的確定診斷非常關鍵。為了解當前IC的確定和形成過程，回顧病史是非常有幫助的。
1987年，美國診斷為IC的病例為43500例(可能到90000例)，大約是12年前Oravisto在芬蘭統(tǒng)計的發(fā)病率的兩倍。更加有趣的是，經(jīng)泌尿科醫(yī)師診斷并確實患有IC的婦女只占表現(xiàn)出提示該種疾病癥狀(慢性疼痛性膀胱、無菌尿)患者的20％。根據(jù)這些數(shù)據(jù)和以上假設推定，1987年美國可能患有IC的病例數(shù)為250000到500000例。
疾病發(fā)作的中位年齡為40歲。
最高50％的患者可以在1-80個月的時期內未經(jīng)治療即刻獲得自發(fā)緩解(平均8個月)。
IC患者報告兒童時代膀胱問題的幾率是對照患者的10-12倍。
最新診斷為間質性膀胱炎的患者從臨床癥狀發(fā)作到做出診斷的時間為24個月，間質性膀胱炎協(xié)會成員則為51個月。
美國發(fā)病人數(shù)為44000，1987年IC相關的累積醫(yī)療費用為116.6百萬美元，IC相關的經(jīng)濟損失為311.7百萬美元。
使用一種制劑進行膀胱內灌注仍舊是標準的治療方法。治療IC的主要方法是膀胱內灌注DMSO。DMSO是一種木質紙漿工業(yè)產(chǎn)品和木質素的衍生物。它具有特殊的溶質特性，可自由混溶于水，但本身是一種有機物質。其藥理學特點包括膜穿透、增強藥物吸收、抗炎癥特性、鎮(zhèn)痛特性、膠原溶解、肌肉放松以及促肥大細胞組胺釋放。該藥物對膀胱功能的體外作用與其體內陽性作用并不一致。(資料來源WalshCampbell′s Urology，7th ed.，Copyright

1998 W.B.Saunders Company)。
粘膜炎 口腔粘膜炎是接受化學治療或放射治療患者的一個顯著問題。據(jù)估計，接受癌癥治療患者發(fā)生口腔粘膜炎的比率為，40％接受標準化學治療患者和76％接受骨髓移植的患者都會發(fā)生口腔粘膜炎?；旧?，所有在頭部和頸部區(qū)域接受放射性治療的患者都會形成口腔并發(fā)癥。粘膜炎不僅疼痛，同樣會限制充足的營養(yǎng)攝入，降低患者繼續(xù)治療的自愿性。發(fā)生的伴有廣泛潰瘍的更嚴重的粘膜炎可能需要花費較高的住院治療，進行腸道外營養(yǎng)支持和鎮(zhèn)痛藥物治療。粘膜炎會降低患者的生活質量，導致嚴重的臨床并發(fā)癥。健康的口腔粘膜可以清除口腔微生物，提供化學屏障，限制多種化合物穿透到上皮組織。破壞的粘膜表面會增加繼發(fā)性感染的風險，并成為系統(tǒng)感染的病灶。粘膜炎可能會導致后續(xù)化學治療循環(huán)的用藥劑量降低，或者延遲放射治療，最終影響患者對治療的反應。
正常而言，口腔細胞在7-14天的周期內會快速更新?；瘜W治療和放射治療會干擾細胞有絲分裂，降低口腔粘膜的再生能力。能夠產(chǎn)生直接口腔毒性的癌癥化學治療藥物包括烷化劑、抗代謝物、自然產(chǎn)生的和其他合成的藥物，例如羥基脲和鹽酸甲基芐肼。應用這些細胞毒性藥物的典型后遺癥包括上皮細胞增生、膠原和腺體退化以及上皮異常增生。粘膜炎是放射治療后的一種不可避免的副作用。粘膜炎的嚴重程度依賴于電離放射治療的種類、放射組織的體積、每日藥物劑量和累積劑量。當粘膜炎更嚴重時，就會產(chǎn)生偽膜和潰瘍。不良的營養(yǎng)狀態(tài)會通過減少細胞移行和更新，進一步干擾粘膜再生。
一般化學治療或放射治療后5-7天就可以觀察到直接的口腔毒性。在非骨髓抑制患者中，口腔病灶在2-3周時間內愈合。一般受影響的均為非角質化粘膜，最常影響部位包括唇部、頰部和軟腭的粘膜，以及口腔上腭和舌部的腹側面。臨床上，粘膜炎可以表現(xiàn)為多種復雜癥狀。開始可以表現(xiàn)為非對稱性發(fā)紅和紅斑，然后產(chǎn)生單側白色抬高的脫屑斑，施加觸覺壓力后有輕微疼痛。這之后，會產(chǎn)生急性疼痛的偽膜病灶，并導致吞咽困難和口腔攝食減少。從組織病理學方面，可以觀察到釘突水腫以及血管改變，表現(xiàn)為內膜增厚，血管腔同步縮窄，血管壁的彈性纖維和肌肉纖維被破壞?；啄绕ぜ毎麚p失后暴露出下層結締組織間質及其支配神經(jīng)，當粘膜病灶擴大時，會產(chǎn)生持續(xù)疼痛?？赡苡杉毦⒉《净蛘婢⑸镆鸬目谇桓腥究梢赃M一步加重粘膜炎，并導致對稱性感染。如果患者產(chǎn)生嚴重的粘膜炎和血小板減少癥，則可能會發(fā)生非常難以治療的口腔出血。
粘膜炎分級系統(tǒng)讓醫(yī)師可以從疼痛和患者維持充足營養(yǎng)方面對粘膜炎的嚴重程度進行評估，這樣可以制定適當?shù)闹委熡媱潯７旨壪到y(tǒng)有很多種，大多數(shù)都是基于兩個或多個臨床參數(shù)，包括紅斑、疼痛和進食問題。一個常用的分級系統(tǒng)是國立癌癥研究所制定的系統(tǒng)，使用0-4的數(shù)字對疾病進行分級。0級即沒有粘膜炎；1級是患者有無痛性潰瘍、紅斑或輕微的炎癥；2級是患者有疼痛性紅斑、水腫或潰瘍，但可以進食；3級是患者有疼痛性紅斑、水腫或潰瘍，但不可以進食；4級是患者需要腸道外營養(yǎng)或腸內營養(yǎng)支持。
預防化學治療和放射治療可能引起的粘膜炎的標準化方法是治療的關鍵；然而不幸的是，大多數(shù)治療方案的有效性和安全性至今仍沒有確立。一般用于預防粘膜炎的方法包括葡萄糖酸洗必泰(Peridex)、鹽水沖洗、碳酸氫鈉沖洗、阿昔洛韋、兩性霉素和冰塊。一般用于治療粘膜炎和相關疼痛的方法包括局部應用麻醉劑，如利多卡因或鹽酸達克羅寧、美樂事或碳酸鈣制劑、苯海拉明(Benadryl)、制霉素或硫糖鋁。這些藥物可以單獨使用，或者與以上口腔洗劑聯(lián)合應用。其他不常應用的藥物包括白陶土和果膠制劑、別嘌醇、維生素E、β-胡蘿卜素、Kamillosan液、阿司匹林、抗前列腺素、前列腺素、MGI 209(市場銷售為Oratect Gel)、硝酸銀和抗生素。為了緩解疼痛，可以應用口腔鎮(zhèn)痛劑，有時也使用胃腸外鎮(zhèn)痛劑。當前人們正在研究使用辣椒辣素的新方法，以幫助緩解疼痛。(資料來源DeVitaCancerPrinciples and Practice of Oncology，5th ed.，Copyright

1997Lippincott-Raven Publishers)。
口腔扁平苔癬 扁平苔癬(LP)是一種常見的特發(fā)性皮膚疾病，大約發(fā)生于2％的美國成年人。盡管該疾病在皮膚上的行為表現(xiàn)可以局部應用皮質類固醇進行預測和控制，但口腔扁平苔癬(OLP)具有更多變的臨床過程，對局部皮質類固醇療法的反應較弱。OLP有各種臨床表現(xiàn)，這些臨床形式的紊亂與很多其他類型的口腔病灶類似。而且，一些作者認為特定臨床類型的OLP具有癌前病變的性質。有很多種藥物，包括局部和系統(tǒng)性用藥，都可以通過抗原機制誘導產(chǎn)生苔癬樣病灶。
還有一些證據(jù)表明，汞合金和牙菌斑可以作為抗原在一些患者誘導OLP。斑片形式的OLP更多見于吸煙者。比起男性，婦女更容易受累。并不是所有形成OLP的患者都會同時產(chǎn)生皮膚病灶，反過來亦然。那些形成皮膚病灶的患者一般在18個月的時間里擺脫LP的困擾；然而，OLP患者可能攜帶瘡面多達20年。因此，與皮膚表面有病灶的患者比較，OLP患者的管理策略顯著不同。
LP最常見的口腔表現(xiàn)癥狀是網(wǎng)狀型。病灶表現(xiàn)為抬高的白色線狀條紋，一般與威克姆紋交織分布。這些條紋幾乎就是該疾病的特異性病征。應注意到這些線狀病征一般伴隨糜爛型OLP，在侵蝕區(qū)域的周圍發(fā)生。評估糜爛型OLP時，這是一條顯著的診斷線索。網(wǎng)狀型一般發(fā)生在頰粘膜，并且常常是雙側的。一些作者發(fā)現(xiàn)，很多病例中，這些病灶與金或銀汞合金重建結構接近。病灶一般為非對稱性。
大皰型OLP比較少見，可能是因為口腔是一個非常活躍的區(qū)域。咀嚼、吞咽和說活的功能可能不會讓大皰長時間完整存在。這些病灶的大小不定，可能從幾毫米到幾個厘米。斑片型OLP表現(xiàn)為一種難以形容的粘膜白斑病，如果不能做出其他診斷，則需要對病灶進行活檢。這些病灶表現(xiàn)為多發(fā)性彌散的抬高白色斑塊，一般位于頰粘膜和舌部。Silverman等經(jīng)過調查發(fā)現(xiàn)，患有該型LP的患者一般為吸煙者。這種類型的LP患者有轉化為發(fā)育異?；虬┳兊娘L險。
萎縮性OLP可以與糜爛型或網(wǎng)狀型同時存在。在患者牙齦發(fā)生的OLP常常是這種類型，一般被稱為剝脫性牙齦炎。這些病灶為非對稱性，患者可能主訴刷牙時感受到的燒灼感和疼痛。因為牙斑可能作為抗原牽涉其中，所有患者進行初步皮質類固醇治療后還需要看牙醫(yī)，以進行專業(yè)的牙齒防護。
糜爛型LP是疼痛最烈的OLP。正如之前描述的，這些糜爛常與網(wǎng)狀型病灶共存于發(fā)病區(qū)域附近。萎縮型或斑塊型可能略少見。糜爛型LP可能與口腔癌、多形性紅斑、紅斑狼瘡和念珠菌病相似。很多藥物都可以產(chǎn)生臨床上看似糜爛型LP的病灶。(資料來源D.A.Milesand M.M.Howard，″Disorders affecting the oral cavityDiagnosis and management of orallichen planus″，Dermatologic Clinics，1996，14(2)，281-290.) 天皰瘡 天皰瘡是一種少見的自身免疫性發(fā)皰疾病。各種天皰瘡類型中，尋常天皰瘡和副腫瘤性天皰瘡一般發(fā)生于口腔粘膜。天皰瘡的抗原靶是橋粒的組成部分。將自身抗體結合到這些抗原蛋白、橋粒核心糖蛋白和橋粒蛋白后會導致細胞間發(fā)皰結構的溶解。疾病的活動度與天皰瘡抗體的滴度相關，可以使用間接免疫熒光法在患者的血清中檢測到。
使用皮質激素進行系統(tǒng)性治療之前，天皰瘡是一種致命的疾病。該疾病為慢性疾病，不斷的發(fā)皰使對疾病的控制越來越困難。治療的基礎是免疫抑制，可以減少抗體合成。當免疫抑制藥物逐漸減量時，疾病可能復發(fā)。副腫瘤性天皰瘡是非常難治療的疾病，病死率非常高。
歷史上，天皰瘡治療首先以高劑量潑尼松開始。一個早期研究表明，初始高劑量的不良作用太多，8％的患者死于由治療引發(fā)的并發(fā)癥(主要為感染)，而不是天皰瘡本身。學者們推薦首先使用潑尼松治療天皰瘡，每日60-80mg，一般每日劑量不超過100mg。研究顯示該劑量與較高劑量比較，具有同樣的效果。如果患者對治療沒有反應，但患者病情穩(wěn)定，則專家推薦增加第二種免疫抑制劑，而不是增加皮質醇的劑量。盡管沒有很好的對照研究支持這種治療實踐，但器官移植排斥治療后，一般都會加用第二種免疫抑制劑，以降低因皮質激素引起的死亡。在必須盡快控制病情的患者中，可能需要應用較高劑量的潑尼松以穩(wěn)定患者的病情。
使用潑尼松聯(lián)合巰唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、氨苯砜和硫代蘋果酸金鈉可以成功治療天皰瘡。
Fleischli等報道使用靜脈注射沖擊量環(huán)磷酰胺成功治療尋常天皰瘡。治療的9例患者中，6例對該治療方法有反應，2例患者的皮膚病灶緩解。一例患者可以完全停止應用潑尼松。雖然兩例患者的皮膚癥狀得以改善，但卻死于心臟并發(fā)癥。一例患者發(fā)生膿毒癥，后成功使用靜脈內抗生素治療。研究者總結出，沖擊量應用環(huán)磷酰胺可能是難治性疾病的有效輔助療法。與經(jīng)口服用藥物比較，靜脈用藥的長期副作用如繼發(fā)惡性腫瘤可能性很少發(fā)生，因為藥物累計劑量較低?；加袊乐仡B固疾病的患者應該可以應用環(huán)磷酰胺，以應對治療期間可能發(fā)生的嚴重并發(fā)癥。(資料來源J.L.Popovsky and C.Camisa，″New and emergingtherapies for diseases ofthe oral cavity″，Dermatologic Clinics，2000，18(1)，113-125.) 放射性直腸炎 骨盆放射后的急性綜合征具有獨特的臨床過程和病理表現(xiàn)。骨盆放射最常發(fā)生的嚴重并發(fā)癥是小腸損傷，包括血小板減少癥、白細胞減少、排尿困難和對小腸(腹瀉、腹部痙攣和排便增加)以及大腸(急性直腸炎、里急后血便和/或粘液便)的作用。治療期間進行乙狀結腸鏡檢查一般可以揭示炎癥的、水腫性和脆性直腸粘液，與急性放射性直腸炎的癥狀相似。這些癥狀一般均短暫存在，完成放射性治療后數(shù)周內就會結束。這些癥狀與劑量率和劑量大小有關，而與總劑量無關。其機制主要是活性分裂細胞的排除，即穩(wěn)定的細胞更新系統(tǒng)。小腸中，粘液細胞的損失可引起各種物質的吸收不良，包括脂肪、碳水化合物、蛋白質和膽鹽。腸道相關并發(fā)癥的管理一般可以應用地芬諾酯和/或麻醉藥。腸道粘液一般在完成放射后1-3個月恢復(資料來源DeVitaCancerPrinciples and Practice ofOncology，5thed.，Copyright

1997 Lippincott-Raven Publishers)。
潰瘍性結腸炎 炎性腸疾病(IBD)，包括潰瘍性結腸炎和克隆病，是胃腸道的慢性炎性疾病。這些疾病可以通過一組臨床、內窺鏡檢查和組織學特征進行診斷，但一個單獨的臨床發(fā)現(xiàn)不能完全診斷兩種疾病中的任一種。而且，一些患者的癥狀處于兩種疾病的診斷癥狀之間，這類患者則被認為患有不定型結腸炎。
潰瘍性結腸炎的炎性反應主要局限于粘膜和粘膜下層，而在克隆病中，炎癥從腸壁的粘膜層擴展到漿膜層。潰瘍性結腸炎局限于結腸，因此結腸切除術是一種治愈性程序。相反，克隆病可以累及胃腸道的任何部分，但遠端小腸和結腸是最常受到累及的部位。炎性腸段的切除不能治愈克隆病，手術后炎癥很可能會復發(fā)。
潰瘍性結腸炎中，炎癥開始于直腸，然后就近擴展一段距離，并突然停止，在累及和未累及粘膜之間形成清晰的界限。病情緩和的病例中，病灶為淺表糜爛，而在較重的病例中，潰瘍大而淺表，只有非常嚴重的病例才會穿透肌粘膜。疾病可能會形成炎性息肉或假息肉。潰瘍性結腸炎的多數(shù)病理學檢查發(fā)現(xiàn)都局限于粘膜和粘膜下層；只有爆發(fā)病例才會累及固有肌層?；顒有詽冃越Y腸炎的特征是粘膜和粘膜下層中聚集的白細胞，以及隱窩腔(隱窩膿腫)內的白細胞簇。病灶處有粘液缺失、粘膜水腫和血管充血，以及局部出血。除了急性活動的體征，患者還有慢性體征，包括固有膜中的集合淋巴結、漿細胞、肥大細胞和嗜酸性細胞。
潰瘍性結腸炎的主要癥狀是腹瀉，糞便中常常帶血。由于炎性直腸的刺激，患者排便頻繁，但排便量小。排便急切感和大便失禁可能會限制患者的社會交往。其他癥狀包括發(fā)熱和疼痛，可能發(fā)作于腸道下部或直腸中。當全部或大部分結腸受累時，系統(tǒng)性特征較常見，如發(fā)熱、不適和體重減輕，甚至對患者的影響比腹瀉還要大。一些患者，尤其是老年人，其主訴為便秘而非腹瀉，因為直腸痙攣使糞便不能排出。潰瘍性結腸炎的初始癥狀可能是爆發(fā)性血性腹瀉，但是疾病的發(fā)病一般沒有疼痛，可以從非血性腹瀉逐漸進展到血性腹瀉。潰瘍性結腸炎開始時可以表現(xiàn)為任何程度的腸道受累，疾病可能局限于直腸到整個結腸。更常見的是，潰瘍性結腸炎發(fā)作后便開始慢性間斷性發(fā)作，間有長期靜止期和急性發(fā)作，持續(xù)幾周到數(shù)月；然而，很大比例的患者為慢性持續(xù)發(fā)病。(資料來源GoldmanCecilTextbook of Medicine，21st Ed) 唇炎 口腔唇部的疾病一般指唇炎，表現(xiàn)為影響唇紅部分的炎癥疾病。傳染性口角炎是一種反應性疾病，可能由幾種原因引起，包括感染、機械性原因、營養(yǎng)缺乏和各種皮膚病。接觸性唇炎可能由一種主要的刺激因子引起，或者由對接觸性過敏原的遲發(fā)型超敏反應或過敏反應引起。漿細胞唇炎是一種反應性口周粘膜炎。唇風也是一種反應性疾病，可能繼發(fā)于患者本身的反應。腺性唇炎是一種唇唾液腺及其管道的慢性炎癥性疾病。腺性唇炎是一種癌前病變。光化性唇炎是另一種癌前病變形式的唇炎。(資料來源Rogers RS III and Bekic M，Diseases ofthe Lips.Semin Cutan Med Surg 16(4)328-36，1997.) 義齒性口炎 義齒誘導的口腔炎(義齒性口腔痛)是一種常見疾病，據(jù)估計發(fā)生于超過60％的全義齒佩戴者?？谇徽衬わ@示紅斑反應，常常延伸至義齒承托區(qū)的上限。我們可以描述的義齒誘導的口腔炎有三種類型。1型病變局限，常表現(xiàn)為點狀紅斑；2型表現(xiàn)為彌漫性纖斑；3型表現(xiàn)為彌漫性炎癥和乳頭狀增生。(資料來源Martin MV and Lamb DJ，F(xiàn)requency ofCandidaAlbicans serotypes in patients with denture-induced stomatitis and in normal denture wearers.JClin Pathol 35888-91，1982.) 結節(jié)性紅斑 結節(jié)性紅斑表現(xiàn)為紅色、疼痛性或疼痛腫塊，發(fā)生于皮膚的脂肪層。結節(jié)性紅斑一般出現(xiàn)在腿前側，膝蓋以下區(qū)域。該疾病一般持續(xù)存在3-6周。治療后，疾病一般只遺留暫時的青腫外觀，或者在皮膚脂肪層受損的部位遺留慢性凹痕。
在以上列出的疾病和功能性紊亂中，或者沒有適當?shù)闹委熯x擇方案，或者當治療方法表現(xiàn)成功時，可能會形成顯著的不良副反應。


發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種粘性、生物附著性和粘膜附著性的液體制劑，用于預防和治療皮膚或粘膜表面的炎性疾病。制劑中可包括一種或多種活性藥物成份，也可不包括。當各種疾病引發(fā)的大面積粘膜表面需要進行處理時，這些制劑尤其具有益處，該制劑也可用于處理小面積的皮膚或粘膜表面。
為了成功治療粘膜和皮膚的機能紊亂，可能發(fā)生炎癥的區(qū)域或炎癥發(fā)作的主要部分最好與本發(fā)明的液體制劑接觸一段時間，以獲得益處。為了獲得這些益處，本發(fā)明描述了生物附著性和粘膜附著性的粘性液體制劑，該制劑中可包括一種或多種活性藥物成份，也可不包括。根據(jù)本發(fā)明的方法，該液體制劑可立即應用到皮膚或粘膜的受損區(qū)域，而其高粘度和生物附著性以及粘膜附著性將使液體與處理區(qū)域保持長期接觸。本發(fā)明的制劑可以用于處理任何身體部分的各種皮膚區(qū)域或粘膜區(qū)域，包括但不限于口腔、鼻腔、食道、直腸、膀胱和陰道。
而且，本發(fā)明的粘性、生物附著性和粘膜附著性液體制劑可以用來向皮膚或粘膜表面釋放一種或多種藥物活性化合物，以預防和治療炎性疾病。
發(fā)明的詳細描述 本發(fā)明描述的制劑可用于預防和治療人類與動物的表面炎癥性疾病。本發(fā)明的液體或其他制劑可以理想地治療發(fā)生于大面積粘膜表面的炎癥性疾病和機能障礙，也可以用于治療單獨和局部區(qū)域發(fā)作的病灶，病灶可以位于口腔、陰道或皮膚。本專利中描述的制劑可處理的粘膜包括但不限于口腔、鼻腔、胃腸道和呼吸道、陰道以及膀胱粘膜。本專利中描述制劑局部應用后可處理的炎癥和炎癥前期包括口瘡性潰瘍、白塞綜合征、大皰性類天皰瘡、化學治療或放射治療誘導的膀胱炎、多形性紅斑、食管炎、間質性膀胱炎、粘膜炎、口腔扁平苔癬、天皰瘡、放射性直腸炎、唇炎、義齒性口炎。在某些疾病中，如口瘡性潰瘍、化學治療或放射治療誘導的膀胱炎、粘膜炎和放射性直腸炎時，炎癥疾病的發(fā)作可能可以預測(例如，口瘡性潰瘍前驅感覺，治療癌癥的化學療法和/或放射療法的啟動)，本發(fā)明的制劑可以在炎癥發(fā)作前應用，或者在治療開始時應用以預防或延遲炎癥疾病的發(fā)作。如果粘膜防護性藥物只是一種粘膜附著劑，當藥劑可以選擇性地被傳遞到粘膜靶目標時，則最好應用粘性粘膜附著溶液。
正如在實例部分中描述的，本發(fā)明的粘性、生物附著性和粘膜附著性溶液全部由制藥用輔料組成，對各類皮膚或粘膜炎性疾病患者具有良好效果。有10例患有口腔、嘴唇和陰道炎性疾病的個體使用了本發(fā)明的粘性、生物附著性和粘膜附著性制劑，制劑中不含任何藥物活性成份。我們對每一受試者發(fā)病區(qū)域的不適程度進行評分，作為處理局部炎癥和疼痛的總評分。重復局部應用該制劑后數(shù)天內，所有受試者報告的分值均減小。
之前，臨床研究顯示，應用本發(fā)明的粘性、粘膜附著性溶液后，可以在頭頸部癌癥進行放射治療的患者預防粘膜炎潰瘍期的發(fā)作，并減輕潰瘍性結腸炎的程度。放射治療期間，對應用或不應用聯(lián)合化療的患者使用本發(fā)明中的一種粘性、粘膜附著性溶液每日沖洗6次，患者的平均和中位粘膜炎得分顯著低于未使用該制劑沖刷患者的得分。(美國專利7544348和7547433) 現(xiàn)在還沒有完全的解釋可以說明，為什么本發(fā)明中不添加已知藥物活性成份的粘性、生物附著性和粘膜附著性溶液可以為患者提供益處。以下是推測的可能原因，但本發(fā)明不應被限定于這些可能性中的任何一項。
粘性、粘膜附著性溶液可以在粘膜(干燥后)或皮膚上長期產(chǎn)生一層薄膜，可能會產(chǎn)生有益作用，例如保濕或屏障作用，以此保護粘膜下的區(qū)域。因此，有人認為，任何使用非毒性和非刺激性輔料配制并提供粘性、生物附著性和粘膜附著性的水溶液，都可能會對患有表面炎性疾病或機能障礙的患者產(chǎn)生益處。
人們已知聚陰離子碳水化合物共聚物和寡聚物可以對粘膜疾病的治療產(chǎn)生有益作用。例如，戊聚糖多硫化物和透明質酸就可以為患有間質性膀胱炎的患者提供益處(Morales A，et al，Treatment of refractory interstitial cystitis，Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct1996；7(4)215-20)。其他聚陰離子和聚陽離子化合物，無論是否為碳水化合物，或大然生成或合成，都有可能為預防和治療粘膜疾病提供益處。在實例中描述的患者研究中，表現(xiàn)出益處的產(chǎn)品中應用的制劑就含有線性和部分交聯(lián)聚陰離子共聚物。
用于臨床研究的制劑的其他成份，例如苯甲醇、枸櫞酸、丙三醇、聚山梨醇酯60和糖精，當單獨或彼此聯(lián)合或與制劑的其他成份聯(lián)合應用時，可能具有有益的作用。當配制成一種粘性、粘膜附著性溶液時，液體藥物產(chǎn)品制劑中所含的其他已知防腐劑、濕潤劑、乳化劑、抗氧化劑、抗微生物劑、增溶劑和其他輔料可能單獨或聯(lián)合發(fā)揮作用，可以產(chǎn)生、增強粘膜表面的有益特點。
預防和治療炎性疾病和機能障礙的粘性、生物附著性和粘膜附著性制劑可以額外與一種或多種具有藥物活性的化合物配制。額外加入藥物活性化合物可以為患者提供更多的優(yōu)點。可以合并到本發(fā)明中的粘性、生物附著性和粘膜附著性溶液的藥物活性化合物的實例如以下內容所示。
局部處理粘膜時，藥物活性化合物水性溶液提供了比其他藥物制劑更多的優(yōu)點，大面積的粘膜可以被溶液覆蓋，如果處理區(qū)域不是單一分離的區(qū)域，則具有益處。同樣，不能處理的粘膜可以使用藥物活性化合物的水性溶液以單一方法處理。然而，非粘膜附著性和非粘性制劑不是向粘膜表面投遞藥物的理想載體。這樣的溶液將快速從處理部位移除，例如，液體因重力的影響從應用部位流失，和/或粘膜表面自然分泌將溶液帶離應用部位。
本發(fā)明的首選制劑是粘性但不能自由流動的制劑(即非膠體)。制劑需要自由流動的能力，以包被選擇區(qū)域或受影響粘膜的廣大區(qū)域，并包被簡單應用不能到達的粘膜。本發(fā)明溶液的粘度范圍為100-600cps。
一方面，發(fā)明提供了一種治療方案，其中的制劑每天應用1-6次，或者每天應用2-4次，或者再多應用2次，或者應用3次，或者應用4次，或者應用5次，或者每天應用6次。
另一方面，制劑可以與治療性或預防性藥物一同應用，而不必采用治療性或預防性藥物。預防性藥物或治療藥物可以合并到本發(fā)明的成份中，但并不是必須的。該制劑也可以與其他治療方法聯(lián)用，例如放射療法，以治療某種疾病，如癌癥，例如喉癌。
本發(fā)明同樣提供使用該發(fā)明成份用于制造藥劑，以治療或預防某種炎癥性疾病，例如粘膜炎、白塞綜合征、阿弗他潰瘍、大皰性類天皰瘡、化學性膀恍炎、放射性膀胱炎、多形性纖斑、食管炎、間質性膀胱炎、口腔扁平苔癬、天皰瘡、放射性直腸炎、潰瘍性結腸炎、唇炎、義齒性口炎或結節(jié)性紅斑中的一種或多種疾病。
本發(fā)明穩(wěn)定的粘性、生物附著性和粘膜附著性液體制劑可以應用到皮膚或粘膜，在該類表面投遞藥物活性化合物，以預防和/或治療這些表面的炎癥。液體可以應用到以下粘膜表面口腔、鼻腔、胃腸道和呼吸道、陰道和/或膀胱。本發(fā)明的制劑也可以應用到其他粘膜，以預防和治療這些粘膜表面的炎癥。也可以使用很多已知的將液體投遞到身體各部的方法。治療口腔的炎性機能障礙和疾病時，可以通過口腔首選本發(fā)明穩(wěn)定的粘性、粘膜附著性液體制劑，并通過在口腔中噴灑，或患者緩慢轉動頭部分布藥物。多出的藥物可以吞咽或吐出。
治療食道的炎性機能障礙和疾病時，應盡可能避免與口腔接觸，將本發(fā)明中穩(wěn)定的粘性、粘膜附著性液體制劑吞咽，或者灌服應用，或者將液體噴灑到喉部。
治療鼻腔的炎性機能障礙和疾病時，可以以滴液形式，或將液體噴灑到鼻內，以應用本發(fā)明的穩(wěn)定的粘性、粘膜附著性液體制劑。
治療膀胱的炎性機能障礙和疾病時，可以在膀胱內應用本發(fā)明的穩(wěn)定的粘性、粘膜附著性液體制劑。
治療直腸和下胃腸道的炎性機能障礙和疾病時，可以通過導管或灌腸劑應用本發(fā)明的穩(wěn)定的粘性、粘膜附著性液體制劑。
治療皮膚的炎性機能障礙和疾病時，可以在受損區(qū)域輕柔擦涂本發(fā)明的穩(wěn)定的粘性、粘膜附著性液體制劑，并使其干燥。
在皮膚和粘膜組織上應用本發(fā)明穩(wěn)定的粘性、粘膜附著性液體制劑的其他方法是所屬領域已知的方法。
可與本發(fā)明的粘性、生物附著性和粘膜附著性液體制劑一同配制，并可以用于局部處理皮膚或粘膜表面的單一或合用藥物活性化合物包括一種或多種以下類別的藥物抗過敏藥物、消炎鎮(zhèn)痛劑、甾體和非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、局麻藥、殺菌劑和消毒劑、血管收縮劑、止血藥、化療藥物、抗生素、角質層分離劑、燒傷藥和抗病毒藥物。其他類別的藥物活性試劑也可以與本發(fā)明的粘性、生物附著性和粘膜附著性液體制劑一同配制。
抗炎性鎮(zhèn)痛劑的實例包括對乙酰氨基酚、水楊酸甲酯、水楊酸羥乙酯、阿司匹林、甲滅酸、氟芬那酸、消炎痛、雙氯芬酸、阿氯芬酸、雙氯芬酸鈉、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非諾洛芬、舒林酸、二氯苯氧苯乙酸、環(huán)氯茚酸、氟比洛芬、雙苯噻酸、丁苯羥酸、吡羅昔康、保泰松、羥基保泰松、氯非宗、噴他佐辛、甲嘧啶唑、鹽酸羥哌苯酮等。
甾體類抗炎藥物的實例包括氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、曲安奈德、氟輕松安奈德、醋酸氫化可的松、醋酸潑尼松龍、甲基潑尼松龍、醋酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、二氟美松、氟米龍、丙酸倍氯米松等。
抗組織胺類藥物的實例包括鹽酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、苯海拉明、鹽酸氯苯那敏、馬來酸氯苯那敏鹽酸、鹽酸異西噴地、鹽酸芐吡二胺、鹽酸異丙嗪、鹽酸甲地拉嗪等。局部麻醉藥的實例包括鹽酸奴白卡因、狄布卡因、鹽酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、對-丁基氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯鹽酸鹽、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、羥基普魯卡因、甲哌卡因、鹽酸可卡因、鹽酸哌羅卡因、達克羅寧、鹽酸達克羅寧等。
抗菌劑和消毒劑的實例包括硫柳汞、苯酚、百里香酚、苯扎氯、氯化苯甲烴銨、氯化芐乙氧銨、氯己定、聚乙烯吡咯酮、氯化十六烷基嘧啶、丁香酚，三甲基溴化銨等。
由血管收縮劑的實例包括硝酸萘甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸脫羥腎上腺素、鹽酸曲馬唑啉等。
止血劑的實例包括凝血酵素、維生素K1、硫酸魚精蛋白、氨已酸、氨甲環(huán)酸、腎上腺色腙、卡絡磺鈉、蕓香甙、橙皮苷等。
化療藥物的實例包括氨苯磺胺、磺胺塞唑、磺胺嘧啶、甲磺滅膿、磺胺異惡唑、磺胺二甲異嘧啶、磺胺甲噻二唑、呋喃西林、紫杉烷類、鉑化合物、拓撲異構酶I阻滯劑和蒽環(huán)類抗生素。
抗生素的實例包括青霉素、甲氧苯青霉素、苯唑西林、頭孢噻吩、頭孢噻啶、紅霉素、林可霉素、四環(huán)素、氯四環(huán)素、地霉素、甲烯土霉素、氯霉素、卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素、桿菌肽、環(huán)絲氨酸和克林霉素。
角質層分離劑的實例包括鄰位羥基苯甲酸、鬼臼樹脂、普達非洛和斑蝥素。燒傷藥的實例包括氯醋酸和硝酸銀。
抗病毒藥物的實例包括蛋白酶抑制劑、胸苷激酶抑制劑、糖或糖蛋白合成抑制劑、結構蛋白合成抑制劑、附著和吸收抑制劑，以及核苷類似物，如阿昔洛韋、噴西洛韋、伐昔洛韋和更昔洛韋。
抗過敏化合物的實例包括奧洛他定、阿司咪唑、色甘酸鈉、二苯丙哌啶、瑞吡司特、利喘貝、曲撤諾等。
使用的藥物活性化合物的數(shù)量取決于所需的治療強度，藥物組成成份最好組成0.001％-30％的制劑重量，達到0.005％到20％的重量范圍則更好。
除了以上描述的生物附著性、粘膜附著性和粘性的要求，使用制劑用于預防和治療表面炎性疾病和機能障礙時，有一點非常重要，即制劑可以儲存到室溫下達數(shù)月或數(shù)年，有時甚至短期儲存到升高或降低的溫度條件下，制劑也沒有發(fā)生物理或化學降解。一般要求配制產(chǎn)品不使用任何有機溶劑，如果存在有機溶劑則可能會刺激所處理的皮膚或粘膜。而且，只有被所有主要的制藥管理機構認定為安全的輔料才能被用于配制粘性、粘膜附著性溶液。
以下列表提供了當前發(fā)明的穩(wěn)定、粘性、粘膜附著性制劑的組成成分實例。
本發(fā)明優(yōu)選的用于治療和預防皮膚和粘膜炎癥的組合物，該組合物含有以下重量百分比的組成成分 粘膜附著劑1-50％ 粘性兩導劑5-50％ 具有治療或預防活性的藥物 0-5％ 其余為藥物可接受的輔助成分。
輔助成分可以從以下物質中選擇使用溶劑，PH調節(jié)劑，緩沖溶液，防腐劑，濕潤劑，乳化劑，抗氧化劑，著色劑，矯味劑，抗微生物劑等。
可以應用已知或未知的可以提供粘膜粘附性的線性或交聯(lián)的聚陰離子或聚陽離子聚合物。這些聚合物包括(但不限于)聚丙烯酸、以丙烯酸為基礎交聯(lián)的同聚物、以丙烯酸為基礎交聯(lián)的共聚物、羧甲基纖維素、羥基烷基纖維素、硫酸葡聚糖、硫酸皮膚素和透明質酸。其他粘膜附著性聚合物是專業(yè)領域中熟知的。本發(fā)明中的粘性、粘膜附著性制劑含有單一粘膜粘著劑成份或其混合物。首選的粘膜附著性聚合物是以丙烯酸為基礎的交聯(lián)同聚物和共聚物，尤其是B.F.Goodrich提供的卡波姆和Noveon聚合物；最適用的為卡波姆971P。
一種或多種以上提及的粘膜附著性聚合物，或與瓊脂、丙三醇、聚乙烯吡咯酮、高嶺土和/或西黃蓍膠聯(lián)合應用后，可對粘度進行強化。最適用的方案為卡波姆971P與丙三醇聯(lián)合應用。
使用制藥可接受的酸或堿將溶液的pH值調整到需要的最終pH值。最適用的為氫氧化鈉或氫氧化鉀、磷酸或枸櫞酸。最適當?shù)慕K末pH值為6.5-8.5。
為了預防制劑在儲存期間的微生物生長，制劑需要含有一種防腐劑。專業(yè)領域已知的防腐劑包括苯甲醇、苯甲酸鹽、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯和。苯甲醇是最適用的防腐劑。
制劑需要濕潤劑，可以在口服時提供令人愉悅的口感。專業(yè)領域內已知的濕潤劑包括膽固醇、脂肪酸、丙三醇、月桂酸、硬脂酸鎂、季戊四醇和丙二醇。丙三醇為首選。
乳化劑可能是必須的，可以確保所有輔料的完全溶解，尤其是疏水性成份，如苯甲醇。很多乳化劑都是專業(yè)領域內應用的產(chǎn)品。首選的乳化劑為聚山梨醇酯60。
口服使用時，可能需要加入一種制藥可用的調味劑和/或甜味劑。甜味劑中，可以選用糖精、丙三醇、單糖漿和山梨醇。糖精是首選甜味劑。
制劑還可能需要添加其他成份例如制藥適用的有機溶劑、緩沖物質、抗氧化劑、抗微生物劑、和/或著色劑。以上成份的確切配制以及生產(chǎn)方法與專業(yè)領域內應用的相同。一些資料提供了制藥劑型設計和生產(chǎn)的信息，包括Remington′s Pharmaceutical Sciences、MackPublishing Company Co.和Easton，PA，制藥劑型和藥物投遞，Ansel等，1995年，Williamsand Wilkins，Malvem，PA。

具體實施例方式 實施例1粘性、粘膜附著性水性制劑的配制 使用適當?shù)幕旌瞎ぞ?Master Servodyne

混合器，配有高位升降刀片，轉速200-300rpm)將卡波姆

971P NF添加到水中制備粘性、粘膜附著性水性溶液，以生成透明溶液。攪拌時加入氫氧化鉀水溶液，以形成透明膠體。繼續(xù)攪拌，加入氫氧化鉀、枸櫞酸、糖精鈉、正磷酸和丙三醇的水性溶液，以配制透明溶液。繼續(xù)攪拌，加入苯甲醇和聚山梨醇酯60溶液，以配制透明溶液。使用磷酸水溶液將pH值調整到7.0-7.8。將產(chǎn)生的產(chǎn)品進一步混合30分鐘。
產(chǎn)品配制展示如表1所示 表1 成份重量百分比 純凈水 90.68 10％氫氧化鉀c.a.4.6 苯甲醇 1.50 聚山梨醇酯600.05 卡波姆

971P 0.35 0.5％磷酸 c.a.5.7 枸櫞酸 0.05 糖精鈉 0.40 丙三醇 5.00 實施例2穩(wěn)定性研究 我們對實施例1的組成成份進行了穩(wěn)定性研究。透明溶液包裝在透明玻璃瓶中，后者使用帶有聚四氟乙烯樹脂襯墊的白色螺旋蓋密封。瓶子被分為兩組。一組儲存在普通房間，設置為25℃/60％相對濕度，而第二組則儲存到40℃/75％相對濕度下。在第0，1，2，3和第6個月檢查瓶子的物理外觀(溶液的澄明度)、包裝完整性和苯甲醇含量、pH值和粘滯性。任何時間和任何條件下，均不得觀察到產(chǎn)品的物理和化學性質改變。
實施例3患者研究 在10例炎性口腔疾病的患者中進行了一次研究。要求患者只使用實施例1中的制劑任意漱口，為期3天，然后報告應用漱口方案的效果。要求每一受試者從0-10分評分，從檢測開始到每日漱口終末，以口腔不適的嚴重程度作為處理區(qū)域炎癥和疼痛的綜合評分。
以下是對該次檢測內包括的各種類型口腔疾病的總結。所有受試者均聲稱，由于口腔粘膜和/或嘴唇的炎癥，患者均有顯著的不適和疼痛。表格包括了每位受試者每天漱口的次數(shù)以及每一炎性疾病的受試者數(shù)量。
表2 按如下所示，測定每一受試者每日的視覺模擬評分量表(VAS)得分的中位數(shù)和范圍，并制作結果點圖。
使用實施例1的制劑開始治療后，24小時內患者不適平均減少為20.3％，48小時內為29.7％，72小時內為50％。其他觀察結果如下 -3例口干癥患者中的1例也攝入了可觀數(shù)量的酒精，報道其口臭在3天治療時間內顯著改善。
-2例患者患有唇炎，均使用實例1的制劑治療開裂的和發(fā)生炎癥的嘴角。他們報道制劑具有即刻舒緩作用，3天時間后，嘴唇和嘴角皮膚的炎癥總體減少。
-1例萎縮性口炎的女性患者也患有由加香料的月經(jīng)墊引起的外陰紅斑/糜爛。她在炎癥外陰粘膜上應用了實例1中的制劑，報告制劑對炎癥區(qū)域具有顯著舒緩的作用。
權利要求
1.一種用于治療和預防皮膚和粘膜炎癥的組合物，該組合物含有一定量的粘膜附著劑，可以覆蓋治療區(qū)域。
2.一種用于治療和預防皮膚和粘膜炎癥的組合物，該組合物含有粘膜附著劑和粘性誘導劑。
3.一種用于治療和預防皮膚和粘膜炎癥的組合物，該組合物含有可以覆蓋治療區(qū)域的一定量的粘膜附著劑和具有治療或預防活性的藥物。
4.一種用于治療和預防皮膚和粘膜炎癥的組合物，該組合物使用粘性試劑誘導濃度的粘膜附著劑配制。
5.一種用于治療和預防皮膚和粘膜炎癥的藥物載體，含有可以覆蓋治療區(qū)域的一定量的粘膜附著劑和具有治療或預防活性的藥物。
6.一種用于治療和預防皮膚和粘膜炎癥的組合物，含有一種粘膜附著劑和一種粘性誘導劑，其中的粘膜附著劑和粘性誘導劑可以相同或不同。
7.權利要求1，2，3，4，5或6所述的任一組合物，其中所述的粘膜附著劑是一種線性或交聯(lián)聚合物。
8.權利要求1，2，3，4，5或6所述的任一組合物，其中所述的粘膜附著劑是一種線性或交聯(lián)的聚丙烯酸、羧甲基纖維素、羥烷基纖維素、硫酸葡聚糖、硫酸皮膚素、水溶性烯類聚合物或殼聚糖。
9.權利要求1，2，3，4，5或6所述的任一組合物，其中所述的粘膜附著劑的濃度為0.10w/w％到大約3.0w/w％。
10.權利要求1，2，3，4，5或6所述的任一組合物，其中所述的粘膜粘著劑是卡波姆。
11.權利要求1，2，3，4，5或6所述的任一組合物，其中所述的粘膜粘著劑是卡波姆971P。
12.權利要求2所述的組合物，其中所述的粘性誘導劑是瓊脂、膨潤土、丙三醇、異丙嗪、高嶺土或西黃蓍膠。
13.權利要求1，2，3，4，5或6所述的任一組合物，為水性溶液，pH值大約為6.5-8.5。
14.權利要求1，2，3，4，5或6所述的任一組合物，含有可以緩解和預防粘膜皮膚機能障礙的藥物。
15.權利要求1，2，3，4，5或6所述的任一組合物，其中所述的皮膚和粘膜炎癥包括粘膜炎癥、白塞綜合征、阿弗他潰瘍、大皰性類天皰瘡、化學性膀恍炎、放射性膀胱炎、多形性紅斑、食管炎、間質性膀胱炎、口腔扁平苔癬、天皰瘡、放射性直腸炎、潰瘍性結腸炎、唇炎、義齒性口炎或結節(jié)性紅斑。
16.權利要求1-15所述的任一組合物在制備治療或預防炎性機能障礙的藥物中的應用。
17.權利要求16所述的應用，包括將含有粘膜附著性試劑的制劑施加到需要的受試者，其劑量足以預防或治療機能障礙，用于治療或預防炎性機能障礙。
18.權利要求16或17的任一應用，其中所述組合物中含有粘性誘導劑。
19.權利要求16或17的任一應用，其中所述組合物中含有一種粘性增強濃度的粘膜附著劑。
20.權利要求16或17的任一應用，其中所述組合物中含有治療性或預防性藥物。
21.權利要求16-20的任一應用，其中所述組合物每天應用1-6次。
22.權利要求16-20的任一應用，其中所述組合物每天應用2-4次。
23.權利要求16-22的任一應用，其中所述組合物含有或不含有治療性或預防性藥物。
24.權利要求23的應用，其中所述治療性或預防性藥物為權利要求3提及的組合物。
25.權利要求1-15中任一組合物用于生產(chǎn)藥物制劑的應用，以治療或預防炎性疾病。
26.權利要求25的應用，其中所述的炎性疾病是粘膜炎癥、白塞綜合征、阿弗他潰瘍、大皰性類天皰瘡、化學性膀恍炎、放射性膀胱炎、多形性紅斑、食管炎、間質性膀胱炎、口腔扁平苔癬、天皰瘡、放射性直腸炎、潰瘍性結腸炎、唇炎、義齒性口炎或結節(jié)性紅斑中的一種或多種。
27.一種治療或預防皮膚或粘膜機能障礙的方法，包括向需要的受試者應用有效劑量的一種或多種權利要求1-15所述的任一組合物，用來治療或預防機能障礙。
28.權利要求27中的方法，其中組合物每天應用1-6次。
29.權利要求27中的方法，其中組合物每天應用2-4次。
30.權利要求28或29的任一方法，其中組合物可以聯(lián)合或不聯(lián)合治療性或預防性藥物。
31.權利要求28或29的任一方法，其中治療性或預防性組合物為權利要求3所述。
32.權利要求1-15中的任何組合物用于生產(chǎn)藥物制劑，以治療或預防皮膚或粘膜機能障礙。
33.權利要求32的藥物制劑，其中皮膚或粘膜機能障礙是粘膜炎癥、白塞綜合征、阿弗他潰瘍、大皰性類天皰瘡、化學性膀恍炎、放射性膀胱炎、多形性紅斑、食管炎、間質性膀胱炎、口腔扁平苔癬、天皰瘡、放射性直腸炎或潰瘍性結腸炎中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種預防和治療粘膜和皮膚炎癥的液體制劑，該制劑含有一定量的粘膜附著劑，可以覆蓋治療區(qū)域，具有穩(wěn)定的粘性、生物附著性和粘膜附著性水性，可用于預防和治療皮膚和粘膜的炎性機能障礙。
文檔編號A61P17/02GK101810861SQ20101016896
公開日2010年8月25日 申請日期2010年5月12日 優(yōu)先權日2010年5月12日
發(fā)明者考文貝格·格爾特 申請人:汭藥香港有限公司