專利名稱：一種注射用前列地爾凍干乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說是一種注射用前列地爾凍干乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
前列地爾(Alprostadil)又稱前列腺素E1 (prostaglandin E1, PGE1),化學(xué)名 為(1R，2R，3R) -3-羥基2- [ (E) - (3S) -3-羥基-1-辛烯基]-5-氧代環(huán)戊烷庚酸，分子式 C2tlH34O5,分子量 354. 48。前列地爾是一種療效確切的化合物，經(jīng)過靜脈注射刺激血管壁內(nèi)皮細(xì)胞作用，激 活血小板的腺苷酸化酶，促進(jìn)血小板內(nèi)皮CAMP含量增加，抑制血小板血栓素TAX2的生成。 臨床上廣泛用于治療慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥等)引起的 四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙；臟器移植 術(shù)后抗栓治療，用以抑制移植后血管內(nèi)的血栓形成；動脈導(dǎo)管依賴性先天性心臟病，用以緩 解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時機手術(shù)治療；還可用于慢性肝炎的輔助治療。但是該 化合物同時也存在幾個顯著缺點一是水溶性差，增加了制劑的難度；二是化學(xué)穩(wěn)定性差， 影響了療效的發(fā)揮；三是臨床應(yīng)用于人體時具有強烈的疼痛感，往往使病人難以忍受，因此 限制了本品的臨床推廣。普通的注射用前列地爾凍干粉針劑，具有極強的血管刺激性和較 差的化學(xué)穩(wěn)定性，患者不易耐受。而前列地爾乳劑是將前列地爾包封入直徑為0. 2 μ m的 脂微球中，可選擇性地在創(chuàng)傷部位、粗糙血管內(nèi)壁、腫瘤及炎癥部位蓄積，達(dá)到緩釋及靶向 的作用，從而減少了用量，只需要前列地爾粉針劑1/10的用藥量就可以達(dá)到非常好的療 效，在一定程度上降低了游離前列地爾對血管的刺激性，增強了藥物的穩(wěn)定性，目前國內(nèi)已 有該類制劑上市銷售。但是前列地爾乳劑由于采用了高溫滅菌工藝，致使前列地爾的含量 有所降低，而降解產(chǎn)物PGA1的含量則顯著升高，在前列地爾注射液(乳劑，規(guī)格Iml 5 μ g ； 2ml 10 μ g)的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-CMl) 2002Z中，PGA1的含量規(guī)定為不得過3. 0 μ g/ml，且 該產(chǎn)品的貯存條件(0 5°C )較為苛刻，有效期僅為1年。為了避免高溫滅菌對前列地爾 穩(wěn)定性的負(fù)面影響，同時降低產(chǎn)品對貯存和運輸?shù)目量桃螅绢I(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)行了前 列地爾凍干乳劑的研究，比如中國專利CN1562041A、CN1732954A、CN1195990A，采用葡萄糖、 麥芽糖等糖類物質(zhì)作為凍干保護劑，將前列地爾乳劑進(jìn)行冷凍干燥，可得到不易染菌的，且 穩(wěn)定性有一定程度提高的產(chǎn)品，臨床使用時病人的疼痛感也得到一定程度的緩解。另外， 中國專利CN1903206A也采用人血清白蛋白與糖類物質(zhì)一起作為凍干保護劑來控制藥物含 量，提高藥物穩(wěn)定性，但是由于人血清白蛋白為血液制品，屬于高風(fēng)險藥品，始終無法完全 排除傳染已知或未知致病因子或病毒的可能性，因此，使用人血清白蛋白作為輔料存在潛 在風(fēng)險。由于前列地爾自身特殊的理化性質(zhì)，在水相和油相中的溶解性均較差，因此前列地 爾乳劑中可能存在少量未包封的、游離的前列地爾，加之前列地爾本身化學(xué)穩(wěn)定性極差，在 受熱等條件下極易降解，因此普通前列地爾乳劑穩(wěn)定性差，臨床使用時疼痛的不良反應(yīng)時 有發(fā)生，這些都有待得到進(jìn)一步的改善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用前列地爾凍干乳劑，它既能提高前列地爾的化 學(xué)穩(wěn)定性，降低對生產(chǎn)、運輸、貯存條件的要求，延長有效期，又能大大降低其對病人血管產(chǎn) 生的刺激作用，提高患者的順應(yīng)性。本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，采用環(huán)糊精類物質(zhì)和糖類物質(zhì)一起用作凍干保護劑，可 很好地解決以上問題。已知環(huán)糊精類物質(zhì)可作為主分子與具有一定藥理作用的客分子(活 性成分)按一定比例通過范德華力或氫鍵作用相結(jié)合形成包合物。因此，本發(fā)明利用環(huán)糊 精的包合特性，將PGE1乳劑中可能存在的少量未被包封的(游離的)PGE1包合起來，進(jìn)一步 降低了注射用前列地爾凍干乳劑中游離PGE1的水平，彌補了前列地爾乳劑因游離藥物的存 在而導(dǎo)致產(chǎn)品穩(wěn)定性差的缺點、進(jìn)一步減少了注射時引起血管刺激性的可能性，大大提高 了前列地爾的化學(xué)穩(wěn)定性和患者的順應(yīng)性。本發(fā)明所述注射用前列地爾凍干乳劑，其組成包含活性成分前列地爾，還包括油 性溶劑、乳化劑、助乳化劑、凍干保護劑、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑，按冷凍干燥前或復(fù)溶后，每 IOOOml藥液中以質(zhì)量體積百分比計算，各組分的含量分別為前列地爾0. 0001 0. 01 %油性溶劑0.5 30%乳化劑0.1 10%助乳化劑0.0001 凍干保護劑2. 0001% 60. 3%等滲調(diào)節(jié)劑0.1 10%pH調(diào)節(jié)劑用量至藥液PH4 10所述凍干保護劑由糖類物質(zhì)和環(huán)糊精類物質(zhì)兩部分組成，糖類物質(zhì)選自葡萄糖、 乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚 乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上按任意比例的混合物，其在體系中的用量為2% 60% (W/V% )；環(huán)糊精類物質(zhì)選自α -環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精及其 衍生物中的一種或一種以上按任意比例的混合物，其用量為0. 0001 0. 3% (ff/V% )，優(yōu)選 環(huán)糊精類物質(zhì)與前列地爾的重量比為1 30 1。以上所述糖類與環(huán)糊精類物質(zhì)一起作為 凍干保護劑。所述油性溶劑選自植物油、動物油、中性類脂物(甘油一、二、三脂)、合成油脂、甾 醇衍生物等。植物油可以是大豆油、茶油、橄欖油、蓖麻油、橄欖油、紅花油、棉籽油、玉米油 等。動物油可以是魚油、海狗油、海貍油等。實際應(yīng)用時，可以是任何種類油中的一種或一 種以上按任意比例的混合物，其中優(yōu)選大豆油、橄欖油或中鏈甘油三酸酯中的一種或一種 以上按任意比例的混合物，冷凍干燥前及復(fù)溶后的藥液中油性溶劑的含量一般在0.5% 30%范圍內(nèi)，其中優(yōu)選 10% (ff/V% )。上述乳化劑可以是大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化大豆 磷脂、氫化蛋黃磷脂、聚乙二 醇-磷脂酰膽堿(PEG-PC)、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰 膽堿(PEG-DSPC)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯，Polyethylene glycol 660 hydroxy stearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐溫類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、膽固醇等藥學(xué)上可接受的乳化劑中的一種或一種以上按任意比例的混合物，其中優(yōu)選大豆卵 磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、吐溫和泊洛沙姆中的一種或一種以 上按任意比例的混合物，乳化劑在體系中的用量為0. 1 10% (ff/V% )，其中優(yōu)選0. 5% 5%。所述助乳化劑可以是膽固醇、無水亞硫酸(氫)鈉、油酸、油酸鈉、膽酸或脫氧膽酸 及其鈉鹽等中的一種或一種以上按任意比例的混合物，優(yōu)選油酸、油酸鈉、膽酸或脫氧膽酸 及其鈉鹽中的一種或一種以上按任意比例的混合物，用量為0. 0001 (ff/V% )。等滲調(diào)節(jié)劑可以是甘油、葡萄糖、氯化鈉等中的一種或一種以上按任意比例的混 合物，用量為0. 1 10% (ff/V% )。pH調(diào)節(jié)劑可以是氫氧化鈉、磷酸鈉、枸櫞酸鈉、鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸中的一種 或一種以上按任意比例的混合物，pH范圍是4 10，其中優(yōu)選6 8。本發(fā)明還提供了前列地爾凍干乳劑的制備工藝，工藝步驟如下1、將主藥前列地 爾溶解于油性溶劑中作為油相；2、將等滲調(diào)節(jié)劑溶于水中作為水相；3、乳化劑和助乳化劑 既可分散于水相也可分散于油相，還可將乳化劑和助乳化劑分成兩部分同時溶于水相和油 相；4、將油相在攪拌的條件下加入水相中或水相在攪拌的條件下加入油相中，在0 90°C 的恒溫水浴條件下初乳化，并調(diào)節(jié)PH在4 10之間，得到初乳；5、將初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)， 得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與環(huán)糊精類物質(zhì)攪拌混合，得到溶液I ；6、將糖類凍干保護 劑用水溶解得到溶液II ；7、將溶液I與溶液II混合，定容，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的 前列地爾凍干乳劑。所得凍干乳劑復(fù)溶之后的平均粒徑在50nm 500nm之間。將制得的凍干乳劑按需要量加注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳 或其它水溶液，水合振蕩后復(fù)原成乳劑，供肌內(nèi)注射或靜脈輸注。本發(fā)明實現(xiàn)了前列地爾凍干乳劑的以下優(yōu)點1、利用環(huán)糊精類物質(zhì)和多糖類物質(zhì) 聯(lián)合作為凍干保護劑，將前列地爾乳劑中可能存在的游離PGE1包合，所得到的產(chǎn)品是一種 含極低游離前列地爾水平或不含游離前列地爾的注射用冷凍干燥制劑。2、該制劑的特點是 在含極低游離前列地爾水平或不含有游離PGE1的前提下，提高了前列地爾的化學(xué)穩(wěn)定性和 生理活性，降低了對生產(chǎn)、運輸、貯存條件的要求，延長了有效期，同時避免了注射過程中局 部紅腫和疼痛的不良反應(yīng)。
具體實施方案實施例1 1、將6. 7mg主藥前列地爾溶解于5g橄欖油中作為油相；2、將1. Og大豆磷脂分散于水中，并加入5g甘油作為水相；3、將油相在攪拌的條件下加入水相，在20°C高速攪拌使其初乳化，并用0. lmol/L 的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至8. 0，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與67mg α -環(huán)糊精溶解 并攪拌得到溶液I ；5、將400g蔗糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下完成。實施例2 1、將IOOmg主藥前列地爾溶解于IOOg大豆油中作為油相；2、將20g蛋黃磷脂分散于水中，并加入2g甘油作為水相；3、將油相在攪拌的條件下加入水相，在40°C高速攪拌使其初乳化，并用0. lmol/L 的檸檬酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)PH至7. 5，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與Igβ _環(huán)糊精溶解得 并攪拌到溶液I ；5、將IOOg葡萄糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。實施例3 1、將Img主藥前列地爾和25g蛋黃磷脂溶解于300g注射用大豆油中作為油相；2、將25g大豆磷脂分散于水中，再加入2. Og氯化鈉和Ig油酸鈉作為水相；3、將水相在攪拌的條件下加入油相，在90°C高速攪拌使其初乳化，并用0.5mol/L 的檸檬酸緩沖液調(diào)節(jié)PH至4. 0，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與Img Y-環(huán)糊精溶解并 攪拌得到溶液I ；5、將200g麥芽糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。實施例4 1、將50mg主藥前列地爾和12g大豆磷脂溶解于50g魚油中作為油相；2、將2g甘油溶于水中作為水相；3、將水相在攪拌的條件下加入油相中，在70°C高速攪拌使其初乳化，并用 0. 5mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至10. 0，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與0. 05g羥丙基-β -環(huán) 糊精溶解并攪拌得到溶液I ；5、將20g甘露醇用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。實施例5:1、將20mg主藥前列地爾與18g氫化蛋黃磷脂溶于25g大豆油與25g中鏈甘油三 酸酯的混合物中作為油相；2、將5g大豆磷脂和0. 5g吐溫分散于水中，并加入3g甘油和0. Ig油酸鈉作為水 相；
3、將油相在攪拌的條件下加入水相中，在50°C高速攪拌使其初乳化，并用 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至8. 5，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與500mg β -環(huán)糊精溶解 并攪拌得到溶液I ；5、將150g乳糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。
實施例6 1、將IOOmg主藥前列地爾和12g氫化大豆磷脂以及油酸溶解于IOOg大豆油、IOOg 橄欖油和IOOg中鏈甘油三酸酯三者的混合物中；2、將2. 5g甘油溶于水中作為水相；3、將水相在攪拌的條件下加入油相中，在70°C高速攪拌使其初乳化，并用 0. lmol/L HCl調(diào)節(jié)pH至5. 0，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與300mg α -環(huán)糊精溶解 并攪拌得到溶液I ；5、將200g麥芽糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。實施例7 1、將40mg主藥前列地爾、IOg蛋黃磷脂和Ig膽固醇溶解于200g中鏈甘油三酸酯 中；2、將IOg大豆磷脂分散于水中，并加入3g甘油；3、將水相在攪拌的條件下加入油相中，在0°C條件下高速攪拌使其初乳化，并 0. lmol/L檸檬酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH至7. 5，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與0. 04ga-環(huán)糊精溶解 并攪拌得到溶液I ；5、將50g乳糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。實施例8 1、將IOmg主藥前列地爾和0. 3g油酸溶解于30g大豆油和30g中鏈甘油三酸酯的 混合物中；2、將12g大豆磷脂分散于水中，并加入3g甘油；3、將油相在攪拌的條件下加入水相中，在50°C高速攪拌使其初乳化，并0. lmol/L HCl調(diào)節(jié)pH至6. 5，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與0. 3ga _環(huán)糊精溶解并攪拌得到溶液I ；5、將IOOg乳糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。實施例9 1、將80mg主藥前列地爾與50g氫化大豆磷脂溶于150g大豆油和150g中鏈甘油
三酸酯的混合物中。2、將Ig甘油溶于水中作為水相；3、將油相在攪拌的條件下加入水相中，在75 °C高速攪拌使其初乳化，并用 0. 5mol/LNaOH調(diào)節(jié)pH至9. 0，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與240mg α -環(huán)糊精溶解 并攪拌得到溶液I ；5、將300g半乳糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。實施例10 1、將6. 7mg主藥前列地爾和50g大豆磷脂溶解于50g橄欖油和IOOg中鏈甘油三 酸酯三者的混合物中；2、將3g氯化鈉、1. Og油酸鈉溶于水中作為水相；3、將油相在攪拌的條件下加入水相中，在70°C高速攪拌使其初乳化，并調(diào)節(jié) 0. lmol/L檸檬酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH至7. 5，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與6. 7mga-環(huán)糊精溶解 并攪拌得到溶液I ；5、將IOOg右旋糖酐用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。實施例11 1、將6. 7mg主藥前列地爾溶解于30g大豆油中；2、將25g蛋黃卵磷脂分散于水中，并加入15g甘油和0. 2g油酸鈉；3、將2在攪拌的條件下加入1中，在室溫條件下高速攪拌使其初乳化，并用枸櫞酸 鈉和鹽酸適量調(diào)節(jié)PH至7. 5，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與33. 5mg a -環(huán)糊精溶 解并攪拌得到溶液I ；5、將125g乳糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下完成。實施例12 1、將6. 7mg主藥前列地爾和50g大豆磷脂溶解于25g中鏈甘油三酸酯中；2、將50g蛋黃磷脂、2. 5g甘油溶于水中作為水相；3、將油相在攪拌的條件下加入水相中，在0°C高速攪拌使其初乳化，并調(diào)節(jié)pH至 8. 8，得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與201mgi3 -環(huán)糊精溶解 并攪拌得到溶液I ；5、將600g麥芽糖用適量水溶解得到溶液II ；
6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。實施例13 1、將6. 7mg主藥前列地爾和15g蛋黃磷脂、Ig膽固醇以及0. 3g油酸溶解于50g大 豆油與50g中鏈甘油三酸酯的混合物中；2、將IOOg甘油溶于水中作為水相；3、將2在攪拌的條件下加入1中，在70°C高速攪拌使其初乳化，并調(diào)節(jié)pH至10.0， 得到初乳；4、初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與6. 7mg羥丙基-β -環(huán) 糊精溶解并攪拌得到溶液I ；5、將400g乳糖用適量水溶解得到溶液II ；6、將溶液I與溶液II攪拌混合，將溶液定容至1000ml，并經(jīng)過0. 22 μ m濾器進(jìn)行 無菌過濾，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下 完成。試驗結(jié)果A、以上13個實施例制備出的樣品測定粒徑分布情況表1前列地爾凍干乳劑凍干前后粒徑變化情況 以上試驗結(jié)果采用Malvern Zetasizer nano-ZS型粒度測定儀測得。以上試驗結(jié)果表明，實施例1 13制得的凍干乳劑用注射用水復(fù)乳后，粒徑均符 合要求，且樣品凍干前后平均粒徑大小和粒徑分布范圍均沒有明顯改變，另外凍干品外觀 性狀、復(fù)溶情況均較理想。B、凍干乳劑(實施例11)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
表2注射用前列地爾凍干乳劑長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果(溫度25°C，濕度60% ) 注人pd工p。lydiSperSi。n indeX多分散指數(shù)(是用于衡量粒度分布范圍的指標(biāo))
2、PGAl的含量為每瓶注射用前列地爾凍干乳劑(規(guī)格5 u g)中PGAl的含量。
以上試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制得的前列地爾凍干乳劑在25°C儲存兩年，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，PGA1W水平遠(yuǎn)低于目前已上市的前列地爾注射液(乳劑)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的限度要求， 產(chǎn)品質(zhì)量好于己上市的前列地爾注射液(乳劑)，有效期更長。
權(quán)利要求
一種注射用前列地爾凍干乳劑，該凍干乳劑的成分包含活性成分前列地爾、油性溶劑、乳化劑、助乳化劑、凍干保護劑、等滲調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑，按冷凍干燥前或復(fù)溶后，每1000ml藥液中以質(zhì)量體積百分比計算，各組分的含量分別為前列地爾0.0001～0.01％，油性溶劑0.5～30％，乳化劑0.1～10％，助乳化劑0.0001～1％，凍干保護劑2.0001～60.3％，等滲調(diào)節(jié)劑0.1～10％，pH調(diào)節(jié)劑用量至藥液pH4～10；所述凍干保護劑由糖類物質(zhì)和環(huán)糊精類物質(zhì)組成，其中糖類物質(zhì)選自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上按任意比例的混合物，糖類物質(zhì)在乳液中的用量以質(zhì)量體積百分比計算為2％-60％，環(huán)糊精類物質(zhì)選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精及其衍生物中的一種或一種以上按任意比例的混合物，其用量以質(zhì)量體積百分比計算為0.0001-0.3％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用前列地爾凍干乳劑，其特征在于環(huán)糊精類物質(zhì)與前 列地爾的重量比為1 30 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用前列地爾凍干乳劑，其特征在于所述油性溶劑選自 植物油、動物油、中性類脂物、合成油脂、留醇衍生物中的一種或一種以上按任意比例的混 合物；其中，植物油選自大豆油、茶油、橄欖油、蓖麻油、橄欖油、紅花油、棉籽油、玉米油；動 物油包括魚油、海狗油、海貍油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用前列地爾凍干乳劑，其特征在于以冷凍干燥前或復(fù) 溶后，每IOOOml藥液中按質(zhì)量體積百分比計算，所述油性溶劑用量為-10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用前列地爾凍干乳劑，其特征在于所述乳化劑選自大 豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、聚乙二醇_磷脂酰膽堿、聚乙二醇_磷脂 酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰膽堿、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、維生素 E聚乙二醇琥珀酸酯、吐溫、聚氧乙烯脂肪醇醚類、膽固醇中的一種或一種以上按任意比例 的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用前列地爾凍干乳劑，其特征在于按冷凍干燥前或復(fù) 溶后，每IOOOml藥液中按質(zhì)量體積百分比計算，乳化劑用量為0. 5% -5%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用前列地爾凍干乳劑，其特征在于等滲調(diào)節(jié)劑選自甘 油、葡萄糖、氯化鈉中的一種或一種以上按任意比例的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項所述的注射用前列地爾凍干乳劑，其特征在于復(fù)溶后的 平均粒徑在50nm-500nm范圍內(nèi)。
9.一種制備如權(quán)利要求1所述注射用前列地爾凍干乳劑的方法，方法包括以下步驟1)、將前列地爾均勻分散于油性溶劑中作為油相；2)、將等滲調(diào)節(jié)劑溶于水中作為水相；3)、將乳化劑和助乳化劑分散于水相或溶于油相，或?qū)⑷榛瘎┖椭榛瘎┓殖蓛刹糠?同時分散于水相和油相；4)、將油相在攪拌的條件下加入水相中，或水相在攪拌的條件下加入油相中，在0-90°C 的恒溫水浴條件下初乳化，并加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH在4 10之間，得到初乳；5)、將初乳通過均質(zhì)機均質(zhì)，得到均勻的乳狀液，將該乳狀液與環(huán)糊精類物質(zhì)攪拌混合，得到溶液I ；6)、將糖類凍干保護劑用水溶解得到溶液II；7)、將溶液I與溶液II混合，定容，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用前列地爾凍干乳劑的制備方法,其特征在于在步驟4)中調(diào)節(jié)pH在6 8之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用前列地爾凍干乳劑及其制備方法。該凍干乳劑采用環(huán)糊精類物質(zhì)和多糖類物質(zhì)作為凍干保護劑，制得一種穩(wěn)定性較高的注射用前列地爾凍干乳劑，提高了前列地爾的化學(xué)穩(wěn)定性和生理活性，降低了對生產(chǎn)、運輸、貯存條件的要求，延長了有效期，同時避免了注射過程中局部紅腫和疼痛的不良反應(yīng)，提高了臨床使用過程中患者的順應(yīng)性。
文檔編號A61K9/19GK101843594SQ20101016859
公開日2010年9月29日 申請日期2010年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月11日
發(fā)明者唐曉歡, 喻義, 張彥, 熊迎新 申請人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司