專利名稱：草烏甲素干乳劑及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的藥物劑型，尤其涉及一種草烏甲素干乳劑及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
草烏甲素(Bulleyaconitioue A)，分子式C35H49O10N，分子量643.77，為無色棱狀晶體。本品可溶于乙醚、醇、酸水，不溶于水且易分解，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛及明顯的抗炎作用。實(shí)驗(yàn)證明，本品的鎮(zhèn)痛作用是中樞性的，并與腦內(nèi)5-羥色胺的水平有密切聯(lián)系，起效時(shí)間比嗎啡慢(平均37.8min)，但維持時(shí)間長(平均9.3h)，且無成癮性；其抗炎作用不通過腎上腺體系，而與抑制PG水平有關(guān)；本品尚有解熱和局部麻醉作用。草烏甲素在肝及腎上腺含量最高，其次為腎、肺、脾與心臟，腦含量很低。進(jìn)入體內(nèi)的草烏甲素均以原形藥物排除。用藥后對(duì)患者心電、腦電、肝腎功能及尿常規(guī)檢查與用藥前比較無異常改變，這表明治療劑量下本品對(duì)心、肝、腎、肺、脾、胃功能無損害。臨床上可用于癌癥晚期疼痛、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肩臂痛、落枕、骨關(guān)節(jié)炎、腰及四肢關(guān)節(jié)扭傷、挫傷、帶狀皰疹、感冒頭痛、牙痛等疾病的治療。
草烏甲素化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 目前草烏甲素的制劑有片劑、膠囊、軟膠囊、微囊、滴丸、口服液、透皮貼劑、氣霧劑、注射液、粉針劑、脂肪乳輸液。
口服草烏甲素片劑、膠囊、口服液、軟膠囊、微囊和滴丸這些制劑時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)嘴麻、惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，患者服藥的依從性差，使草烏甲素的功效得不到充分有效的發(fā)揮，加之草烏甲素所治之風(fēng)濕病、骨關(guān)節(jié)病等多為慢性病，受這些病痛的影響，多數(shù)病人均存在體質(zhì)差、胃腸道不好等狀況，長期服用這些草烏甲素口服制劑，會(huì)嚴(yán)重影響病人的身體健康及恢復(fù)。
局部給藥雖可避免草烏甲素引起的胃腸道毒副反應(yīng)，但草烏甲素的分子量為643.77，而制備透皮貼片的藥物分子量一般不大于500，再加上目前透皮貼片的基質(zhì)和大生產(chǎn)設(shè)備有局限性，使得透皮貼片中藥物含量、釋放量控制性不易把握，藥物的透皮率較差，產(chǎn)品和人的適應(yīng)性不好，草烏甲素透皮貼片的療效一般。將草烏甲素通過氣霧劑給藥，可使草烏甲素快速起效，但氣霧劑中草烏甲素的含量低，再加上氣霧劑本身固有的缺陷-臨床給藥劑量不易準(zhǔn)確把握，這使得草烏甲素氣霧劑的療效大打折扣。
注射給藥劑量準(zhǔn)確、起效快，由于草烏甲素不溶于水且易分解，從而在處方中不得不加入乙醇或丙二醇等有機(jī)溶劑，導(dǎo)致注射時(shí)，注射部位劇烈疼痛、紅腫等，病人的依從性較差。粉針劑是將草烏甲素溶于酸性溶液中，經(jīng)凍干而成，由于草烏甲素易分解而且制劑中主藥量又較少，因此在粉針劑生產(chǎn)過程中藥物含量易發(fā)生改變，從而藥物含量的準(zhǔn)確性不易控制，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。為增加草烏甲素在水中的溶解度，人們將草烏甲素溶于油中而制成載藥脂肪乳輸液，增加了草烏甲素的穩(wěn)定性，給予該輸液時(shí)，草烏甲素起效快、給藥劑量準(zhǔn)確、給藥部位無明顯的疼痛、紅腫等毒副反應(yīng)、體內(nèi)滯留時(shí)間長，同時(shí)在油相的載帶作用下，有利于草烏甲素向炎癥等病變部位聚集和通過血腦屏障向腦部擴(kuò)散，從而提高其療效，降低其毒副反應(yīng)。但脂肪乳輸液體積大，生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸、臨床應(yīng)用時(shí)皆不方便；乳滴易于聚集；高溫滅菌會(huì)對(duì)藥物及輔料造成破壞；并且在貯存期間油中的草烏甲素可向水中擴(kuò)散和處于溶液狀態(tài)下的磷脂易發(fā)生氧化反應(yīng)等；輸液中的水易于結(jié)冰，從而易導(dǎo)致乳滴破乳；這使得草烏甲素脂肪乳輸液的貯存有效期較短。因此，有必要研制并開發(fā)新的草烏甲素制劑，以滿足患者的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能克服上述缺點(diǎn)的草烏甲素干乳劑及其制備方法與滿足醫(yī)療應(yīng)用；其制備工藝成熟、可靠，便于工業(yè)化，同時(shí)使藥物含量更加可控，提高了藥物及附加劑(輔料)的穩(wěn)定性。為廣大患者提供更安全、穩(wěn)定、有效的干乳劑。
干乳劑是近來研究的熱點(diǎn)，它是將乳劑經(jīng)干燥除去濕分而得。它既具有乳劑的優(yōu)點(diǎn)增加藥物的穩(wěn)定性、起效快、給藥劑量準(zhǔn)確、易于透膜、體內(nèi)滯留時(shí)間長、易于向炎癥等病變部位聚集和通過血腦屏障向腦部擴(kuò)散等。又同時(shí)彌補(bǔ)了一些乳劑的缺點(diǎn)由于本品處于固體粉末狀態(tài)，乳滴不易聚集、貯存期間乳滴中的草烏甲素不易向外界擴(kuò)散、提高了乳劑中輔料的穩(wěn)定性，從而提高了制劑的質(zhì)量、延長其貯存有效期；減少了藥物組合物的體積，從而降低了對(duì)生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存、臨床給藥條件的要求；臨床應(yīng)用時(shí)，可選擇性地加入水或NaCl溶液或葡萄糖溶液或脂肪乳等溶液中的一種或幾種的混合物，經(jīng)振蕩水合后復(fù)原成乳劑或再進(jìn)一步與脂肪乳或進(jìn)一步與其它水溶液混合，有利于臨床靈活用藥；為廣大患者提供了更安全、穩(wěn)定、有效的草烏甲素制劑。
本發(fā)明的主要技術(shù)方案是該干乳劑以有效劑量的草烏甲素的主并含有油相、乳化劑和其它輔料；所述其它輔料可以是保護(hù)劑、等滲等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、矯味劑、局麻劑、助懸劑和金屬絡(luò)合劑等輔料中的一種或幾種的混合物。
通常每1000-5000ml藥液中含有草烏甲素5mg-5g油0.1-1000ml乳化劑1g-250g其它輔料適量。
試驗(yàn)中采用藥物∶油＝50∶1-1∶80000(W/W)，優(yōu)選為40∶1-1∶60000(W/W)，最佳優(yōu)選為30∶1-1∶50000(W/W)。
所述油相中油可以是豆油、茶油、蓖麻油、魚油、海狗油、海貍油、橄欖油、紅花油、棉籽油、玉米油、三辛酸/葵酸甘油酯及中鏈甘油三酸酯等任何種類的油中的一種或幾種的混合物，在體系中的用量為0.1％-20％(w/v)；可以是豆油、中鏈甘油三酸酯中的一種或兩種的混合物，油在體系中的用量為0.1％-20％(w/v)，優(yōu)選為0.1％-15％(w/v)，最佳優(yōu)選為0.25％-10％(w/v)。
本發(fā)明所述草烏甲素干乳劑復(fù)溶之后的平均粒徑在50nm-1500nm之內(nèi)。
乳化劑可以是大豆磷脂、卵磷脂、聚乙二醇一磷脂酰膽堿(PEG-PC)、聚乙二醇一磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰膽堿(PEG-DSPC)、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、Polyethylene glycol 660 hydroxy stearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐溫類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、膽固醇等藥學(xué)上可接受的乳化劑中的一種或幾種的混合物，在體系中的用量為0.1-5％(w/v)；優(yōu)選為大豆磷脂、吐溫、卵磷脂、泊洛沙姆中的一種或幾種的混合物，乳化劑在體系中的用量為0.1-5％(w/v)，優(yōu)選為0.2-4％(w/v)，最佳優(yōu)選為0.5％-3％(w/v)。
本發(fā)明所述其它輔料中保護(hù)劑可以是葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種混合物，在體系中的用量為1％-80％(w/v)；優(yōu)選為葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或幾種的混合物，保護(hù)劑在體系中的用量為1％-80％(w/v)，優(yōu)選為2-60％(w/v)，最佳優(yōu)選為3％-30％(w/v)。
穩(wěn)定劑可以是膽固醇、無水亞硫酸(氫)鈉、油酸、油酸鈉、膽酸或脫氧膽酸及其鈉鹽、Vc、VE、氮?dú)?、二丁基羥基甲苯、a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、氫醌等中的一種或幾種混合物；穩(wěn)定劑用量為＞0-5％(w/v)。
等滲等張調(diào)節(jié)劑可以是甘油、葡萄糖、氯化鈉等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-5％(w/v)。
PH調(diào)節(jié)劑可以是鹽酸、氫氧化鈉，醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉等中的一種或幾種的混合物，調(diào)節(jié)PH為1-13。
防腐劑可以是尼泊金酯類、苯甲醇等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-2.5％(w/v)。
矯味劑可以是天然甜菊甙、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、薄荷油、阿拉伯膠等中的一種或幾種的混合物，矯味劑的用量為＞0-30％(w/v)。
局麻劑可以是利多卡因、鹽酸普魯卡因等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-2.5％(w/v)。
助懸劑可以是明膠、羧甲基纖維素鈉等中的一種或幾種的混合物，用量為0-5％(w/v)。
金屬絡(luò)合劑可以是乙二胺四乙酸類、依地酸鈉鈣、去鐵敏等中的一種或幾種的混合用量為＞0-2％(w/v)。
單劑量為每一支/每一瓶/每一袋中含主藥草烏甲素10ug-2mg。
制備工藝如下1)將草烏甲素以一定的方式加入到油相中，并根據(jù)需要加入相應(yīng)量的乳化劑到水相中或油相中或水油兩相中；2)將水相在攪拌的條件下加入油相中或?qū)⒂拖嘣跀嚢璧臈l件下加入水相中或直接將水相、油相混合，在2-98℃時(shí)攪拌、通過均質(zhì)儀或用微射流儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑；3)將乳劑進(jìn)一步干燥，干燥到水分含量為0.1％-10％為止，最后得到草烏甲素干乳劑；
4)臨用前按需要量加入注射用水或水或NaCl溶液或脂肪乳或葡萄糖溶液或其它水溶液，水合振蕩后復(fù)原成乳劑或進(jìn)一步與脂肪乳或進(jìn)一步與其它水溶液混合，供肌肉注射、靜脈、口服或局部給藥。
在上述制備方法中所述的干燥可以是冷凍干燥、噴霧干燥、減壓蒸餾干燥、微波干燥、吸干等中的一種或幾種的綜合利用；優(yōu)選為冷凍干燥。
在上述制備方法中所述的一定方式可以是將草烏甲素直接加入到油相中，也可以是將全部或一部分草烏甲素與乳化劑等輔料先溶于乙醚、乙醇、甲醇、丙酮、氯紡、乙醇乙酯等有機(jī)溶劑中，隨即除去有機(jī)溶劑得干燥物，然后再將此干燥物溶于油相中。草烏甲素干乳劑可用于局部麻醉、解熱、癌癥晚期疼痛、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肩臂痛、落枕、骨關(guān)節(jié)炎、腰及四肢關(guān)節(jié)扭傷、挫傷、帶狀皰疹、感冒頭痛、牙痛等炎癥和疼痛疾病的治療。
草烏甲素的含量測(cè)定用HPLC分析，色譜條件如下用十八烷基硅烷(ODS)鍵合相為填充劑；甲醇∶磷酸鹽緩沖液(60∶40)(V∶V))為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為261nm。
粒度測(cè)定儀本實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用Malvern Zetasizer nano-ZS90作為測(cè)定粒徑的儀器。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制作工藝成熟、可靠、穩(wěn)定性好、使藥物含量更加可控、療效高，顯著提高了草烏甲素的穩(wěn)定性和療效，為廣大患者提供了更安全、穩(wěn)定、有效的制劑。
實(shí)施例以下通過實(shí)施例形式的具體方式再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)知識(shí)和手段做出的相應(yīng)修改、替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例11)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.005g溶解于300ml紅花油中；2)將10g的卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入50gVc；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在20℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共2000ml；4)加80％的甘露醇作為保護(hù)劑，經(jīng)噴霧干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例21)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.4g溶解于25ml注射用紅花油中；2)將9g的卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入1g油酸鈉；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在30℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加12％的葡萄糖作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例31)在配制設(shè)備中，將草烏甲素8g溶于丙酮中，再將此丙酮液均勻分散于1000ml橄欖油中；2)將5g的泊洛沙姆、0.1g天然甜菊甙與水混合均勻，并加入40g尼泊金乙酯3)將2)在攪拌的條件下加1)中，在80℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得4000ml的藥液；4)加入40％的麥芽糖作為保護(hù)劑，減壓蒸餾除去水分，并加入二氧化硅以吸去多余的水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例41)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.4g溶解于25ml注射用紅花油中；2)將50g的卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入0.11g a-生育酚；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在50℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加6％的葡萄糖和3％的甘露醇作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例51)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.4g溶解于25ml蓖麻油中；2)將10g卵磷脂和1g明膠與適量的注射用水混合均勻，并加入1gVC；
3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在30℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加6％的葡萄糖和3％的甘露醇作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例61)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.4g溶解于25ml橄攬油中；2)將10g磷脂和泊洛沙姆的混和物與適量的注射用水混合均勻，并加入10g油酸；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在30℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加6％的葡萄糖和3％的甘露醇作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例71)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.4g溶解于25ml蓖麻油中；2)將10g卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入2.8g a-生育酚醋酸酯；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在30℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加6％的葡萄糖和3％的甘露醇作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例81)在配制設(shè)備中，將草烏甲素5mg溶解于15ml注射用茶油中；2)將4g的注射用卵磷脂、0.3g甘油與適量的注射用水混合均勻；3)將1)在攪拌的條件下加入2)中，在20℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得2000ml的藥液；4)加入10％的葡萄糖作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；
5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例91)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.4g溶解于60ml注射用紅花油中；2)將10g卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入0.08g苯甲醇和0.1gVC；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在40℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加1％的蔗糖作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例101)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.01g溶解于1ml大豆油中；2)將5g的吐溫-80與適量的水混合均勻，并加入0.1g尼泊金乙酯和0.1g尼泊金丙酯；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在40℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共2000ml；4)加入5％海藻糖作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例111)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.05g和1g注射用大豆卵磷脂溶解于100ml注射用大豆油中；2)將5g注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在30℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加入5％的甘露醇和5％葡萄糖作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，充氮?dú)?，得干燥的草烏甲素干乳劑?)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例12
1)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.2g溶解于10ml注射用大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物中；2)將2.0g注射用大豆卵磷脂和1.0gHS15與適量的注射用水混合均勻；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在50℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加入5％的甘露醇和5％葡萄糖作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，充氮?dú)?，得干燥的草烏甲素干乳劑?)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑；6)將乳劑與脂肪乳混合，并混勻。
實(shí)施例131)將草烏甲素0.2g均勻分散于60ml注射用大豆油中；2)將12g注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻；3)將1)加至攪拌著的2)中，在30℃時(shí)高速攪拌形成初乳，并通過高壓均質(zhì)機(jī)，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳液；4)調(diào)節(jié)乳液pH值在3-5之間，攪拌均勻；5)加入8％的蔗糖溶液作為保護(hù)劑，注射用水加至1000ml；6)經(jīng)冷凍干燥工藝得到白色塊狀物，充氮?dú)?，得干燥的草烏甲素干乳劑?)將制得的干乳劑按需要量加入NaCl溶液，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例141)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.5g溶解于10ml三辛酸/葵酸甘油酯中；2)將5g的吐溫-80與適量的水混合均勻，并加入0.1g尼泊金乙酯和0.1g尼泊金丙酯；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在30℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共2000ml；4)加入5％甘露醇作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的草烏甲素干乳劑；5)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后，復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例15
1)將草烏甲素0.2g均勻分散于2ml注射用大豆油中；2)將20g注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入20g利多卡因；3)將1)加至攪拌著的2)中，在30℃時(shí)高速攪拌形成初乳，并通過高壓均質(zhì)機(jī)，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳液；4)調(diào)節(jié)乳液pH值在5-9之間，攪拌均勻；5)加入8％的蔗糖溶液作為保護(hù)劑，注射用水加至1000ml；6)經(jīng)冷凍干燥工藝得到白色塊狀物，充氮?dú)猓酶稍锏牟轂跫姿馗扇閯?)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例161)在配制設(shè)備中，將草烏甲素0.2g溶解于10ml注射用大豆油中；2)將12g注射用大豆卵磷脂和聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)混合物與適量的注射用水混合均勻；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在30℃時(shí)攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加入5％的甘露醇和5％葡萄糖作為保護(hù)劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，充氮?dú)?，得干燥的草烏甲素干乳劑?)將制得的干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例171)將草烏甲素0.2g和6g注射用大豆卵磷脂溶于適量乙醚中，揮去乙醚，得到干燥物；2)將干燥物均勻分散于60ml注射用大豆油中；3)將12g注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻；4)將1)加至攪拌著的2)中，在30℃時(shí)高速攪拌形成初乳，并通過高壓均質(zhì)機(jī)，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳液；5)調(diào)節(jié)乳液pH值在11-13之間，攪拌均勻；6)加入8％的麥芽糖溶液作為凍干保護(hù)劑后，加入1％乙二胺四乙酸二鈉，最后加入注射用水加至1000ml；7)經(jīng)冷凍干燥工藝得到白色塊狀物，充氮?dú)?，得干燥的草烏甲素干乳劑?)將制得的干乳劑按需要量加入葡萄糖溶液，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)施例181)將草烏甲素0.2g均勻分散于60ml注射用大豆油中；2)將20.0g注射用大豆卵磷脂均勻分散于適量注射用水中；3)將1)加至攪拌著的2)中，在20℃高速攪拌形成初乳，并通過高壓均質(zhì)機(jī)，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳液；4)調(diào)節(jié)乳液pH值在5-9之間，攪拌均勻；5)加入7％的葡萄糖溶液作為凍干保護(hù)劑，注射用水加至1000ml；6)經(jīng)冷凍干燥工藝得到白色塊狀物，充氮?dú)猓酶稍锏牟轂跫姿貎龈扇閯?)將制得的凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果1表1 凍干前后粒徑變化

2表2 兩種劑型理化性質(zhì)比較(實(shí)施例18)

由此可知，乳劑凍干前后的粒徑?jīng)]有顯著的變化，長期儲(chǔ)存有較好的穩(wěn)定性，藥物含量、粒徑、菌檢均無明顯變化。
權(quán)利要求
1.一種含草烏甲素的干乳劑，其特征在于以干乳劑中的草烏甲素作為有效成分，并含有油相、乳化劑和其它輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的油相可以是豆油、茶油、蓖麻油、魚油、海狗油、海貍油、橄欖油、紅花油、棉籽油、玉米油、三辛酸/葵酸甘油酯及中鏈甘油三酸酯等藥學(xué)上可接受的油中的一種或幾種的混合物，在體系中的用量為0.1％-20％(w/v)；優(yōu)選油相以豆油、中鏈甘油三酸酯中的一種或兩種的混合物為0.1-15％(w/v)；最佳優(yōu)選為0.25％-10％(w/v)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的乳化劑可以是大豆磷脂、卵磷脂、聚乙二醇一磷脂酰膽堿(PEG-PC)、聚乙二醇一磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰膽堿(PEG-DSPC)、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、Polyethylene glycol 660hydroxy stearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐溫類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、膽固醇等藥學(xué)上可接受的乳化劑中的一種或幾種的混合物，在體系中的用量為0.1-5％(w/v)；優(yōu)選乳化劑以大豆磷脂、卵磷脂、吐溫和泊洛沙姆中的一種或幾種的混合物為0.2-4％(w/v)，最佳優(yōu)選為0.5％-3％(w/v)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的其它輔料可以是保護(hù)劑、等滲等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、矯味劑、局麻劑、助懸劑和金屬絡(luò)合劑等輔料中的一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的保護(hù)劑可以是葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種的混合物，在體系中的用量為1％-80％(w/v)；優(yōu)選以葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或幾種的混合物為2-60％(w/v)，最佳優(yōu)選為3％-30％(w/v)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑可以是膽固醇、無水亞硫酸(氫)鈉、油酸、油酸鈉、膽酸或脫氧膽酸及其鈉鹽、Vc、VE、氮?dú)?、二丁基羥基甲苯、a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、氫醌等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-5％(w/v)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的等滲等張調(diào)節(jié)劑可以是甘油、葡萄糖、氯化鈉等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-5％(w/v)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑可以是鹽酸、氫氧化鈉，醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉等中的一種或幾種的混合物，調(diào)節(jié)pH值范圍為1-13。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的防腐劑可以是尼泊金酯類、苯甲醇等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-2.5％(w/v)。
10.根據(jù)權(quán)利要4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的矯味劑可以是天然甜菊甙、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、薄荷油、阿拉伯膠等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-30％(w/v)。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的局麻劑可以是利多卡因、鹽酸普魯卡因等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-2.5％(w/v)。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所述的助懸劑可以是明膠、羧甲基纖維素鈉等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-5％(w/v)。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的草烏甲素干乳劑，所述的金屬絡(luò)合劑可以是乙二胺四乙酸類、依地酸鈉鈣、去鐵敏等中的一種或幾種的混合物，用量為＞0-2％(w/v)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于每1000-5000ml藥液中含有草烏甲素5mg-5g，油0.1-1000ml，乳化劑1g-250g；其它輔料適量。
15.根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于單劑量為每一支/每一瓶/每一袋中含主藥草烏甲素10ug-2mg。
16.根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于藥物∶油＝50∶1-1∶80000(w/w)，優(yōu)選為40∶1-1∶60000(W/W)，最佳優(yōu)選為30∶1-1∶50000(W/W)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于所制乳劑復(fù)溶之后的平均粒徑在50nm-1500nm之內(nèi)。
18.一種如權(quán)利要求1和4所述的干乳劑的制備方法，其特征在于制備過程如下1)將草烏甲素以一定的方式加入到油相中，并根據(jù)需要加入相應(yīng)量的乳化劑到水相中或油相中或水油兩相中；2)將水相在攪拌的條件下加入油相中或?qū)⒂拖嘣跀嚢璧臈l件下加入水相中或直接將水相、油相混合，在2-98℃時(shí)攪拌、通過均質(zhì)儀或用微射流儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑；3)將乳劑進(jìn)一步干燥，干燥到水分含量為0.1％-10％為止，最后得到草烏甲素干乳劑；4)臨用前按需要量加入注射用水或水或NaCl溶液或脂肪乳或葡萄糖溶液或其它水溶液，水合振蕩后復(fù)原成乳劑或進(jìn)一步與脂肪乳或進(jìn)一步與其它水溶液混合，即制得供肌肉注射、靜脈、口服或局部給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述草烏甲素干乳劑的制備方法，其特征在于所述的一定方式可以是將草烏甲素直接加入到油相中，也可以是將全部或一部分尼麥角林與乳化劑等輔料先溶于乙醚、乙醇甲醇、丙酮、氯仿、乙醇乙酯等有機(jī)溶劑中，隨即除去有機(jī)溶劑得干燥物，然后再將此干燥物溶于油相中。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述草烏甲素干乳劑的制備方法，其特征在于所述干燥可以是冷凍干燥、噴霧干燥、減壓蒸餾干燥、微波干燥、吸干等中的一種或幾種的綜合利用；優(yōu)選為冷凍干燥。
21.一種如權(quán)利要求1和18所述的草烏甲素干乳劑，其特征在于該藥物組合物可用于局部麻醉、解熱、癌癥晚期疼痛、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肩臂痛、落枕、骨關(guān)節(jié)炎、腰及四肢關(guān)節(jié)扭傷、挫傷、帶狀皰疹、感冒頭痛、牙痛等炎癥或疼痛疾病的治療。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物的劑型，尤其公開了一種草烏甲素干乳劑及其制備方法與應(yīng)用，它是以干乳劑中的草烏甲素作為有效成分，并含有油相、乳化劑或其它輔料。該干乳劑具有制備工藝成熟、便于工業(yè)化、穩(wěn)定性好、易于運(yùn)輸和儲(chǔ)存、藥物含量易于可控、療效高等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明臨床上可用于局部麻醉、解熱、癌癥晚期疼痛、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肩臂痛、落枕、骨關(guān)節(jié)炎、腰及四肢關(guān)節(jié)扭傷、挫傷、帶狀皰疹、感冒頭痛、牙痛等炎癥或疼痛疾病的治療。
文檔編號(hào)A61P19/00GK101057845SQ20061002072
公開日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2006年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月17日
發(fā)明者賈奕, 陳云生 申請(qǐng)人:陳云生, 賈奕