專(zhuān)利名稱(chēng)：：二氫咪唑酮在治療犬類(lèi)行為異常中的用途的制作方法二氫咪唑酮在治療犬類(lèi)行為異常中的用途本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱(chēng)二氫咪唑酮在治療犬類(lèi)癲癇中的用途；申請(qǐng)日2003年10月09日；申請(qǐng)?zhí)?00380105755.8)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及應(yīng)用取代的二氫咪唑酮，特別是[1-(4_氯苯基)-4-(4_嗎啉基)_2，5-二氫-1H-咪唑-2-酮](AWD131-138)或其生理學(xué)可接受鹽治療犬類(lèi)的癲癇(印il印sy)禾口tf^J胃胃(behavioralabnormalities)癲癇發(fā)作疾病是在人類(lèi)和動(dòng)物特別是在犬類(lèi)和貓科動(dòng)物中最常見(jiàn)的顱內(nèi)疾病(OLIVER1980，SCHWARTZ-PORSCHE1984，LOSCHERetal.1985，F(xiàn)REY1989)。在犬類(lèi)以及人類(lèi)中，癲癇發(fā)作疾病具有大約0.5-1%的死亡率(USDepartmentofHealth,EducationandWelfare1977，JANZ1979，LOSCHERetal.1985，KERANENandRIEKKINGEN1988，F(xiàn)ORRESTERetal.1989，SRENKetal.1994)。對(duì)于癲癇可以使用不同的同義詞，但是具體描述是在大腦皮層中突然的極度短暫的突發(fā)性神經(jīng)放電(paroxysmalneuronaldischarges)(LOSCHER1993，JAGGYandSTEFFEN1995a)。現(xiàn)已在了解根本機(jī)制方面取得了重要的進(jìn)步。對(duì)于抑制(BURNHAM1989，LOSCHER1989)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(MCNAMARA1988,DINGLEDINEetal.1990)之間的不平衡已有所描述(FENNERandHAAS1989)。并且改變的離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能似乎在癲癇的發(fā)病機(jī)理方面起到了重要的作用(OWENSandKRIEGSTEIN2001)癲癇發(fā)作(seizure)可分為部分或全身的強(qiáng)直性、陣攣性或強(qiáng)直性-陣攣性癲癇發(fā)作，其可以伴隨失去知覺(jué)或沒(méi)有失去知覺(jué)(SCHWARTZ-P0RSCHE1984)。當(dāng)通過(guò)臨床和病理學(xué)檢驗(yàn)后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其根本性原因時(shí)，癲癇被定義為自發(fā)性的(CUNNINGHAM1971，DELAHUNTA1983，MONTGOMERYandLEE1983，SCHWARTZ-PORSCHE1984andCHRISMAN1991)。癲癇的癥狀是由顱內(nèi)損傷或神經(jīng)外代謝失調(diào)引起的(JAGGYandSTEFFEN1995bandc,P0DELLetal.1995，JAGGYandHEYN0LD1996)。在犬類(lèi)中，約有45%癲癇發(fā)作疾病的病例被檢測(cè)出為自發(fā)性癲癇(JAGGYandSTEFFEN,1995aandc)，并且所有犬類(lèi)的5.3-8.0%具有神經(jīng)系統(tǒng)疾病(SCHWARTZ-PORSCHE1994,BERNARDINIandJAGGY1998)。在多數(shù)自發(fā)性癲癇的犬類(lèi)病例中可以觀察到全身癲癇發(fā)作(80-90(SCHWARTZ-PORSCHE1984，LOSCHERetal.1985,BRAUND1986，CENTER1986，JAGGYandSTEFFEN,1995c)。然而，也可以發(fā)生部分癲癇發(fā)作(BREITSCHWERDTetal.1979)。在具有自發(fā)性癲癇的犬類(lèi)中，癲癇發(fā)作通常開(kāi)始于1-3歲(CR0FT1965，CUNNINGHAM1971，DELAHUNTA1983,FORRESTERetal.1989，OLIVERandL0RENZ，1993)。在某些品種中被證明是遺傳性的(OLIVER1987，CHRISMAN1991,OLIVERandLORENZ，1993，JAGGYandSTEFFEN，1995a)。對(duì)于犬類(lèi)，僅僅一些抗癲癇藥可以在一生的治療上成功應(yīng)用，例如苯巴比妥、撲米酮和溴化鉀(SCHWARTZ-PORSCHE1984，F(xiàn)REYandSCHWARTZ-PORSCHE1985，F(xiàn)REY1986，SCHWARTZ-PORSCHEandJURGENS1991,LOSCHER1994)。然而，并不是所有的病例治療效果都是令人滿意的。在大約三分之一的病例中觀察到抗藥性(SCHWARTZ-PORSCHEetal.1982，F(xiàn)REYandSCHWARTZ-PORSCHE1985，LOSCHERetal.1985,LOSCHERandSCHWARTZ-PORSCHE1986,HEYN0LDetal.1997)。而且，分別應(yīng)用苯巴比妥和撲米酮可能發(fā)生副作用，例如過(guò)度鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、強(qiáng)迫性起搏、虛弱、多食癥、煩渴癥(polydypsia)和多尿癥(SCHWARTZ-PORSCHEetal.1982andLOSCHER1995)經(jīng)常可以觀察到肝酶(liverenzymes)的升高(LOSCHER1995)。溴化鉀治療可以導(dǎo)致疲勞、厭食癥、頑固性便秘、胃炎和皮膚損傷(LOSCHER1995)。更新型抗癲癇藥例如加巴噴丁或拉莫三嗪雖然可以在犬類(lèi)中成功抑制由促驚厥毒素如戊四唑(PTZ)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作，但是因其不具有足夠的半衰期所以不能用于犬類(lèi)的癲癇治療(LOSCHER1994)。這種藥物的另一實(shí)例是艾白卡利(L6scheretal.,1990)，其雖然顯示出可以抑制由PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作但是不能用于癲癇治療。因此，雖然現(xiàn)有動(dòng)物模型原則上可用于檢測(cè)各個(gè)藥物是否顯示有能力成為抗驚厥劑，然而這些檢測(cè)不能預(yù)測(cè)藥物的臨床有效性。在犬類(lèi)中穿過(guò)腸的時(shí)間比在人類(lèi)中的要快這一事實(shí)進(jìn)一步加重了短半衰期的問(wèn)題。最近開(kāi)始了一項(xiàng)臨床研究，檢測(cè)一種最早的抗驚厥劑苯妥英按照緩釋制劑給藥的抗癲癇活性。然而，這項(xiàng)研究沒(méi)能顯示出足夠的活性。此結(jié)果被認(rèn)為是由于犬類(lèi)較快的穿過(guò)腸使得應(yīng)用緩釋制劑是不成功的。另一項(xiàng)犬類(lèi)的臨床研究應(yīng)用了氨己烯酸(Specialeetal.，1991)。這種化合物因其作用機(jī)理而被選擇。該作用機(jī)理包含對(duì)于氨基丁酸代謝途徑的不可逆的抑制。由于該不可逆性質(zhì)或機(jī)制，這種藥物被期待在不顯示較長(zhǎng)半衰期的條件下可以發(fā)揮其活性。已知高的單劑量可以不可逆地阻斷氨基丁酸的代謝降解。然而，這項(xiàng)研究因該藥在犬類(lèi)中不可接受的副作用而失敗了?；谶@些信息，顯而易見(jiàn)地需要新的犬類(lèi)抗癲癇藥。這些新藥應(yīng)該在治療患有癲癇的犬類(lèi)(即患者)中的癲癇具有活性。這些藥物應(yīng)該特別對(duì)患有不能用現(xiàn)有藥物治療的癲癇的犬類(lèi)具有活性。另外，這些藥物應(yīng)該具有較好的副作用特性(profile)，即應(yīng)該在治療中產(chǎn)生較少的副作用。AWD131-138[1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基(morholinyl))-2，5-二氫-1H-咪唑-2-酮]是一種具有抗驚厥和抗焦慮作用的新藥(Rostocketal.，1998a_d；W097/09314)。在向小鼠和犬類(lèi)靜脈注射戊四唑(PTZ)的癲癇發(fā)作試驗(yàn)中，該藥物還顯示可以提高化學(xué)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作閾值。向犬類(lèi)按照20和40mg/kg口服給藥可以分別將癲癇發(fā)作閾值提高39和118%(Bialeretal.，1999)。然而，如上所述，這種模型不能預(yù)測(cè)犬類(lèi)癲癇藥物的臨床活性。在這種PTZ測(cè)試中，藥物被經(jīng)口給予，在給藥后的某一時(shí)間點(diǎn)靜脈注射PTZ直到引起第一次癲癇發(fā)作如陣攣性抽搐。將根據(jù)體重調(diào)整的引起這種抽搐需要的PTZ劑量定義為驚厥閾值。通過(guò)比較用藥物治療的動(dòng)物的驚厥閾值和僅用載體(vehicle)治療的對(duì)照試驗(yàn)的閾值來(lái)評(píng)價(jià)藥物有效性。藥物有效性以驚厥閾值的百分比增加來(lái)表示。當(dāng)這是顯示出對(duì)于癲癇發(fā)作樣行為的某些活性的模型時(shí)，由于在犬類(lèi)中PTZ不誘導(dǎo)癲癇，從而限制了對(duì)于患病動(dòng)物的這些模型的預(yù)測(cè)性。而且，由于給予測(cè)試藥物和注射PTZ之間嚴(yán)格的相關(guān)性，該數(shù)據(jù)不能顯示當(dāng)每天給藥不超過(guò)1-3次時(shí)測(cè)試藥物是否可以產(chǎn)生足夠長(zhǎng)效的血漿濃度以在當(dāng)天防止動(dòng)物癲癇發(fā)作。AWD131-138的作用機(jī)理至今還不是完全明了。發(fā)現(xiàn)在較廣的受體圖譜中(broadreceptorscreen)，對(duì)于GABAa受體的苯并二氮革結(jié)合位點(diǎn)顯示出非常低的親和性。在應(yīng)用不同克隆的人類(lèi)GABA受體聯(lián)合體的電生理學(xué)研究表明AWD131-138充當(dāng)苯并二氮革受體沒(méi)有亞型選擇性的低親和性部分激動(dòng)劑。由AWD131-138得到的最大刺激僅為苯并二氮革作用的20%。特定的受體拮抗劑氟馬澤尼被用來(lái)評(píng)估在藥理學(xué)活性上對(duì)苯并二氮萆受體相互作用的影響。當(dāng)AWD131-138與氟馬澤尼一起給予時(shí)，AWD131-138的抗驚厥活性可以被部分拮抗，抗焦慮劑活性被完全拮抗。在癲癇發(fā)作和焦慮試驗(yàn)中的拮抗程度可以比得上氟馬澤尼對(duì)于苯并二氮革抗驚厥和抗焦慮劑活性上的作用。這些數(shù)據(jù)顯示，盡管是較低的親和性和較低的固有活性，AWD131-138與苯并二氮革受體的相互作用可能是其藥理學(xué)活性的主要機(jī)制。然而，AWD131-138的精神藥理學(xué)性質(zhì)卻與已知的苯并二氮革激動(dòng)劑大相徑庭。在藥物辨別研究中，猴類(lèi)不能像辨別苯并二氮革似物一樣辨別AWD131-138，但是卻可以辨別咪達(dá)唑侖和苯并二氮革。這種苯并二氮革類(lèi)精神藥理學(xué)性質(zhì)的缺乏也可以由單獨(dú)給藥示例得到證實(shí)，其中AWD131-138，不像完全的苯并二氮革激動(dòng)劑，不能取代可卡因。這種苯并二氮i革類(lèi)精神藥理學(xué)性質(zhì)的缺乏可能與具有低固有活性的部分激動(dòng)劑活性有關(guān)。也發(fā)現(xiàn)AWD131-138具有弱的鈣通道阻斷作用。這種機(jī)制可能有助于抗驚厥劑活性(Rostocketal.，1998a_d；Rundfeldtetal.1998；Sigeletal.，1998；Yasaretal.，1999)。在本發(fā)明的研究中，通過(guò)在癲癇犬類(lèi)的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)AWD131-138的有效性。特別是，對(duì)于剛剛被診斷出患有自發(fā)性癲癇而沒(méi)有進(jìn)行任何治療的犬類(lèi)，以及患有自發(fā)性癲癇但是對(duì)于給予的傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療沒(méi)有反應(yīng)的犬類(lèi)。而且，進(jìn)行了AWD131-138和其它癲癇藥物的組合治療。另外，與其它抗癲癇藥相比較評(píng)價(jià)了AWD131-138的副作用性質(zhì)。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，AWD131-138無(wú)論是對(duì)于新近診斷出的癲癇犬類(lèi)還是對(duì)于有抗藥性的癲癇犬類(lèi)均具有很強(qiáng)的抑制癲癇發(fā)作的能力。而且，與傳統(tǒng)的抗癲癇藥相比較，可以觀察到AWD131-138對(duì)于長(zhǎng)期給藥仍具有很好的耐受性并具有較少的副作用。而且，AWD131-138對(duì)于治療犬類(lèi)的行為異常是有效的，特別是對(duì)于那些與焦慮，即恐懼行為如意外攻擊人或環(huán)境有關(guān)的犬類(lèi)。AWD131-138對(duì)癲癇犬類(lèi)的驚人作用可能與下述兩個(gè)因素的組合有關(guān)一方面，與其它臨床應(yīng)用的藥物即苯巴比妥、撲米酮和溴化鉀相比較，該化合物對(duì)于犬類(lèi)具有意外的耐受性。另一方面，如圖1所示，給予AWD131-138導(dǎo)致甚至在施用后12小時(shí)血漿濃度仍然足夠高。給藥后2小時(shí)測(cè)得的血漿濃度更高(圖1)。因此，正如在犬類(lèi)臨床研究中所看到的，異常的耐受性、給藥后可以提供高的血漿濃度、以及甚至在給藥后12小時(shí)仍具有足夠高的血漿濃度的這些組合可以被認(rèn)為是該化合物對(duì)于癲癇犬類(lèi)具有意想不到的活性的基礎(chǔ)。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是應(yīng)用[1-(4_氯苯基)-4-(4_嗎啉基)_2，5_二氫-1H-咪唑-2-酮](AWD131-138)或其生理學(xué)可接受鹽作為活性成分制備治療癲癇犬類(lèi)的藥物。本發(fā)明第二方面涉及應(yīng)用AWD131-138或其生理學(xué)可接受鹽作為活性成分來(lái)治療行為異常的犬類(lèi)。本發(fā)明的藥物可以按照任何合適的途徑給予，如胃腸外、經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)肺給藥等。然而為了實(shí)用的目的，優(yōu)選經(jīng)口給藥。藥物可以每天給予一次或多次，如每天1-5次。特別優(yōu)選每天給予1-3次?；钚猿煞值膭┝繛橹委熡行┝?，即可以足夠改善或消除癲癇癥狀和/或行為異常的劑量。日劑量?jī)?yōu)選l_200mg/kg，更優(yōu)選5-100mg/kg。劑量可以根據(jù)不同患者的需要進(jìn)行調(diào)整?；钚猿煞滞ǔＲ园钚猿煞趾涂伤幱幂d體、稀釋劑和/或佐劑的藥物組合物給予。如果需要，活性成分也可以與至少一種其它活性成分一起給予。其它活性成分可選自其它抗癲癇藥，如苯巴比妥、撲米酮和溴化鉀。本發(fā)明的藥物可用來(lái)治療任何類(lèi)型的癲癇，例如自發(fā)性或癥狀性癲癇。特別優(yōu)選治療自發(fā)性癲癇，例如新近診斷出的自發(fā)性癲癇或已確定的自發(fā)性癲癇，特別是不能用傳統(tǒng)犬類(lèi)抗癲癇藥治療的抗藥性癲癇。本發(fā)明藥物也可以用來(lái)治療行為異常，特別是焦慮。在治療中驚人的優(yōu)點(diǎn)是降低了不期望出現(xiàn)的行為副作用如鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)。而且，藥物的給予沒(méi)有誘導(dǎo)肝酶的活性，因此不存在其它伴隨的疾病。通過(guò)附圖和實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明。1.原料和方法1.1犬類(lèi)在本研究中檢測(cè)了111只患有自發(fā)性癲癇的狗。在前瞻性研究中對(duì)29只狗進(jìn)行AWD131-138治療。對(duì)12只新近診斷出自發(fā)性癲癇狗(新近診斷出的狗)的起始抗驚厥治療以AWD131-138幵始。對(duì)其他17只患有慢性癲癇并對(duì)傳統(tǒng)治療沒(méi)有反應(yīng)的狗添加AWD131-138進(jìn)行治療(添加治療add-ontreatment)?；仡櫺缘?，我們?cè)u(píng)價(jià)了82只患有自發(fā)性癲癇的狗。對(duì)70只新近診斷出的狗應(yīng)用已有的抗癲癇藥苯巴比妥或撲米酮進(jìn)行治療。在剩下的12只狗中補(bǔ)充使用溴化鉀，其中所述12只狗患有慢性癲癇，并且在應(yīng)用這兩種藥物治療后沒(méi)有任何改善(表1)。表1本研究中狗的數(shù)量治療狗的數(shù)量1.AWD131-13829一新近診斷出患有自發(fā)性癲癇的狗12-患有慢性自發(fā)性癲癇的狗向苯巴比妥或樸米酮中添加AWD131-138172.傳統(tǒng)治療82L-新近診斷出患有自發(fā)性癲癇的狗笨巴比妥單獨(dú)治療44-新近診斷出患有自發(fā)性癲癇的狗撲米酮單獨(dú)治療26-患有慢性自發(fā)性癲癇的狗向苯巴比妥或樸米酮中添加溴化鉀121.1.1.犬類(lèi):AWD131-138治療本研究第一部分顯示了臨床先導(dǎo)研究以測(cè)試AWD131-138[1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2，5-二氫-1H-咪唑-2-酮]。29只具有癲癇發(fā)作疾病史的狗被診斷出患有自發(fā)性癲癇。1.1.1.1.新近診斷出的狗這些狗中的12只被新近診斷出患有自發(fā)性癲癇。在本研究之前它們沒(méi)有進(jìn)行過(guò)治療，并且僅僅應(yīng)用AWD131-138進(jìn)行單獨(dú)治療(表1)。這些狗中的一只在應(yīng)用AWD131-138治療后4個(gè)月顯示對(duì)于癲癇發(fā)作頻率沒(méi)有改善，補(bǔ)充使用苯巴比妥(4mg/kg體重口服(p.0.)，日劑量)。在本研究之前所有的狗具有兩次或更多的全身癲癇發(fā)作。在所有的病例中主人都觀察到癲癇大發(fā)作，其中5只狗轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨d癇發(fā)作(clusterofseizures)。除了全身癲癇發(fā)作，在3只狗中觀察到局部癲癇發(fā)作(表2)。在12只沒(méi)有治療的狗中，癲癇發(fā)作頻率為從每月發(fā)作8次到每8個(gè)月發(fā)作1次。1.1.1.2.患有慢性癲癇的狗在本研究之前，17只患有慢性癲癇的狗已經(jīng)應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮進(jìn)行治療，并且對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療沒(méi)有反應(yīng)。治療時(shí)間為從3個(gè)月到5年(中間值1.5年，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差1.6士1.3年)。在先導(dǎo)研究中，這些動(dòng)物得到了苯巴比妥或撲米酮與AWD131-138相結(jié)合的組合治療(表1)。將這些狗中的11只以苯巴比妥日劑量6_23mg/kg體重口服進(jìn)行治療(中間值10.7，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差12.9士6.6mg/kg)。檢測(cè)苯巴比妥的血清濃度并處于19.5-58.9ug/mL范圍(中間值26.5，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差32.0士13.6ug/mL；參考值15-45ug/mL,由FARNBACH在1984確立)。對(duì)剩下的6只狗應(yīng)用撲米酮按照日劑量25_53mg/kg體重口服進(jìn)行治療(中間值45.5，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差42.8士8.9mg/kg)。在這些病例中苯巴比妥的濃度為23.2-27.4ug/mL(中間值23.7，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差24.8士1.8iig/mL)。在所有的病例中均觀察到癲癇大發(fā)作，它們中的15只狗發(fā)展成為密集式癲癇發(fā)作，8只狗顯示出幸免的或癲癇發(fā)作的急性狀態(tài)。除了5只狗的全身癲癇發(fā)作，還觀察到局部癲癇發(fā)作以及2例的復(fù)雜部分癲癇發(fā)作(complexpartialseizures)(表2)。這17只狗的癲癇發(fā)作頻率為每月6次癲癇發(fā)作到每6個(gè)月1次癲癇發(fā)作。表2在應(yīng)用AWD131-138治療之前29只狗的癲癇發(fā)作類(lèi)型狗的數(shù)量癲癇類(lèi)型新近診斷出的慢性癲癇1.1.2.犬類(lèi)回顧性研究，傳統(tǒng)治療在本研究的第二部分回顧性地分析了82例得到很好證明的患有自發(fā)性癲癇病例的數(shù)據(jù)。這些狗中的70只患有新近診斷出的自發(fā)性癲癇并且在本研究之前沒(méi)有進(jìn)行治療。在治療前所有的狗具有兩次或多次的癲癇發(fā)作。這些狗中的44只應(yīng)用苯巴比妥按照日劑量為4-13mg/kg體重口服進(jìn)行治療(中間值5.0，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差6.0士2.4mg/kg)。血清濃度為4.6-33.2ug/mL(中間值17.2，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差18.4士7.2ug/mL)。將26只狗應(yīng)用撲米酮進(jìn)行治療，接受的劑量為24_70mg/kg體重口服(中間值60.0，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差51.0士13.4mg/kg)。苯巴比妥的血清濃度為5.9-37.5ug/mL(中間值18.3，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差19.7士10.2iig/mL)。在治療前所有的狗具有至少兩次或多次的癲癇發(fā)作。在大多數(shù)的狗中(n=61)觀察到了全身癲癇發(fā)作(大發(fā)作型)。19只狗在癲癇發(fā)作史中有密集式發(fā)作，7只狗被規(guī)類(lèi)于癲癇狀態(tài)的急性階段或恢復(fù)后階段。13只狗具有局部癲癇發(fā)作，3只狗有復(fù)雜部分癲癇發(fā)作(表3)。對(duì)于12只患有慢性癲癇的狗在本研究之前應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮治療3個(gè)月至3年(中間值0.5年，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差1.7士0.9年)，但對(duì)于藥物治療沒(méi)有反應(yīng)。向它們給予另一種藥物溴化鉀。將這些狗中的8只應(yīng)用苯巴比妥按照日劑量6_17mg/kg體重，口服進(jìn)行治療(中間值9.5，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差10.0士3.2mg/kg)，檢測(cè)血清濃度并處于18.7-41ug/mL范圍(中間值24.6，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差27.2士8.4iig/mL)。將剩下的4只狗應(yīng)用撲米酮按照日劑量50-70mg/kg體重口服進(jìn)行治療(中間值60.0，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差60.0士7.Omg/kg)。在這些病例中的血清濃度為24.5-36.2ug/mL(中間值30.4，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差30.4士5.9iig/mL)。將溴化鉀按照日劑量40-60mg/kg體重口服給予(中間值41，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差42.6士5.4mg/kg)。溴化物濃度為0.6-1.4mg/mL(中間值0.9，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差1.0士0.3mg/mL；治療量1.0-2.Omg/mL,由P0DELL和FENNER在1993確立)。在所有狗中觀察到了全身癲癇發(fā)作(大發(fā)作型)。7只狗在癲癇發(fā)作史中有密集式發(fā)作，6只狗被規(guī)類(lèi)于癲癇狀態(tài)的急性階段或恢復(fù)后階段。6只狗具有局部癲癇發(fā)作，1只狗有復(fù)雜部分癲癇發(fā)作(表3)。表3在患有新近診斷出的自發(fā)性癲癇或患有慢性癲癇犬類(lèi)中應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮進(jìn)行治療前82只狗的癲癇發(fā)作類(lèi)型(添加溴化鉀)狗的數(shù)量癲癇類(lèi)型新近診斷出的慢性癲癇1.2.研究設(shè)計(jì)1.2.1.先導(dǎo)研究:AWD131-138治療將本方案設(shè)計(jì)為7-9個(gè)月的前瞻性研究。當(dāng)發(fā)生死亡時(shí)觀察期間變短(參見(jiàn)結(jié)果)。在每個(gè)病例中記錄了癲癇發(fā)作頻率史、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間、第一次癲癇發(fā)作的年齡以及以前或正在進(jìn)行的抗癲癇治療(參見(jiàn)1.1)。癲癇發(fā)作按照主人的觀察和錄像監(jiān)控進(jìn)行分類(lèi)(表2)(HEYNOLDetal.1997,BERNARDINIandJAGGY1998，BERENDTandGRAM1999，TH0MAS2000)。自發(fā)性癲癇的診斷是基于正常的身體和神經(jīng)檢查結(jié)果以及正常的特定檢查。所有犬類(lèi)具有標(biāo)準(zhǔn)的身體和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查(JAGGYandTIP0LD1999)。血項(xiàng)(Woodwork)包含各種的血液學(xué)(紅、白和分類(lèi)(differential)細(xì)胞計(jì)數(shù))和血液化學(xué)(丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(AP)、谷氨酸脫氫酶(GLDH)、氨、葡萄糖、脲(urea)、肌氨酸酐、全部血清膽紅素、膽固醇、血清白蛋白、鈣、鈉和鉀)。苯巴比妥血漿濃度(ALOMED，Radolfzell)由外部實(shí)驗(yàn)室分析。雖然沒(méi)有在所有犬類(lèi)進(jìn)行進(jìn)一步的特定檢查，但是包含腦脊液檢查、頭骨的計(jì)算機(jī)(X線)斷層攝影術(shù)、EEG以及胸腔X-射線(表4)。在2個(gè)病例中由組織病理學(xué)確定自發(fā)性癲癇。表4:對(duì)29只應(yīng)用AWD131-138治療的狗的特定檢查狗的數(shù)量特定檢查新近診斷出的慢性癲癇在所有病例中AWD131-138治療的起始劑量為5mg/kg體重口服每天兩次持續(xù)一周。在第二周劑量增加至每只狗10mg/kg。如果依然能觀察到癲癇發(fā)作，AWD131-138的劑量增加至30mg/kg體重每天兩次(表5)。表5:AWD131-138按照mg/kg體重的日劑量狗的數(shù)量在開(kāi)始應(yīng)用AWD131-138治療的三周后進(jìn)行第一次跟蹤檢查，隨后根據(jù)個(gè)體癲癇發(fā)作的發(fā)生情況以6或8周的間隔進(jìn)行檢查。進(jìn)行了包含血項(xiàng)的臨床和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查。在研究中所有的主人將精確癲癇發(fā)作的描述，包含頻率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度、行為改變、其他藥物治療以及可能觀察到的不良反應(yīng)記入日記。測(cè)量在這些時(shí)間點(diǎn)AWD131-138的血漿濃度及其代謝物。在應(yīng)用AWD131-138治療的第二個(gè)月后，向主人分發(fā)調(diào)查試卷，該試卷關(guān)注癲癇發(fā)作的發(fā)展情況以及副作用，所述副作用包含鎮(zhèn)靜、多食癥、多尿癥和煩渴癥、嘔吐、腹瀉、厭食癥、態(tài)度改變、不安、AWD給藥后的增進(jìn)性咀嚼、對(duì)主人或其他犬類(lèi)的攻擊性以及步態(tài)異常o1.2.1.1.AWD131-138血菜濃度的測(cè)定從治療開(kāi)始起進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究，所述治療為對(duì)2只由AWD131-138單獨(dú)治療的狗和4只應(yīng)用AWD131-138和苯巴比妥或撲米酮組合治療的狗進(jìn)行的治療。全部6只狗均給予5mg/kg體重的AWD131-138。每2小時(shí)取血3次。應(yīng)用HPLC/質(zhì)譜檢測(cè)AWD131-138血漿濃度及其代謝物。在隨后的檢測(cè)中應(yīng)用同樣的方法作為依從對(duì)照組(compliancecontrol)。在經(jīng)口給予AWD131-138后2和12小時(shí)取血。1.2.2.回顧性研究將本研究這部分的數(shù)據(jù)作為對(duì)照。在所有82個(gè)用傳統(tǒng)藥物治療的病例中(參見(jiàn)1.1.2.)，對(duì)每個(gè)病例的癲癇發(fā)作頻率史、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間、癲癇發(fā)作年齡以及抗癲癇的治療做記錄。按照主人的觀察和錄像監(jiān)控對(duì)癲癇發(fā)作分類(lèi)。所有犬類(lèi)具有標(biāo)準(zhǔn)的身體和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查(JAGGYandTIP0LD1999)。在全部狗中進(jìn)行的血項(xiàng)包含血液學(xué)和血液化學(xué)(參見(jiàn)1.2.1.)。苯巴比妥(ALOMED，Radolfzell)和溴化鉀的血清濃度(GesellschaftfiirEpil印sieforschungΕ.V.,Bielefeld)由標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分析。其他特定檢查包括頭骨的計(jì)算機(jī)(X線)斷層攝影術(shù)、腦脊液檢查、EEG以及胸腔X-射線(表6)。表6對(duì)82只狗的特定檢查(回顧性研究)狗的數(shù)量特定檢查新近診斷出的慢性癲癇如果所有進(jìn)行的檢查均在正常的范圍內(nèi)卻懷疑是自發(fā)性癲癇時(shí)，進(jìn)行單獨(dú)的診斷。向?qū)櫸锏闹魅擞崋?wèn)關(guān)于治療前后的癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度的臨床觀察、治療結(jié)果，其中所述治療包含1-9個(gè)月的時(shí)間。1.2.3.統(tǒng)計(jì)數(shù)字應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件包WinSTAT_f0rEXCEL·計(jì)算每組的描述性參數(shù)例如年齡的平均值、中間值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，癲癇發(fā)作的年齡，開(kāi)始治療時(shí)的年齡，包含血清濃度的苯巴比妥或撲米酮的劑量。應(yīng)用InStat通過(guò)對(duì)成對(duì)復(fù)制的WilcoxonSignedRanktest(ffilcoxonSignedRanktestforpairedr印licates)，計(jì)算在治療之前和之中的癲癇發(fā)作頻率區(qū)別的顯著性。顯著性水平被選擇為P=0.05。通過(guò)ANOVA(3組)或Fisher'sexacttest(2組)對(duì)治療組進(jìn)行比較。2.結(jié)果2.1.癲癇發(fā)作頻率2.1.1.先導(dǎo)研究=AffD131-138治療2.1.1.1.新近診斷出的狗在本研究之前，癲癇發(fā)作頻率為每月8次到每8個(gè)月一次癲癇發(fā)作(中間值1.6)。在應(yīng)用AWD131-138單獨(dú)治療期間，每月癲癇發(fā)作頻率在完全控制癲癇發(fā)作到每月癲癇發(fā)作9次中變化(中間值0.71)(表7)。在這些12只狗中的9只觀察到癲癇發(fā)作的減少。計(jì)算這9只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為1.7，在AffD131-138藥物治療期間為0.55。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(ρ<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為49.8%(表7)。其中在治療前癲癇發(fā)作5次的一只狗(8%)，在9個(gè)月的觀察期間保持沒(méi)有癲癇發(fā)作(根據(jù)主人的最新消息該狗至今有17個(gè)月沒(méi)有癲癇發(fā)作)。在12只狗中的4只(33%)癲癇發(fā)作頻率的減少超過(guò)50%(表7)。3只狗(25%)認(rèn)為是非應(yīng)答者，所述非應(yīng)答者的定義為在治療期間癲癇發(fā)作頻率沒(méi)有減少或癲癇發(fā)作頻率增加的狗。這3只狗中的一只在第一次藥物治療后2個(gè)月死于癲癇狀態(tài)，其中所述藥物治療劑量為30mg/kgAffD131-138并且在給藥后2小時(shí)測(cè)得的血漿濃度為3997.5ng/mL。一只情況更差的狗卻在補(bǔ)充給予苯巴比妥后有所改善。在AWD131-138和苯巴比妥或撲米酮的抗癲癇作用上，比較單獨(dú)治療的治療組(2.2.1.-2.2.2.)沒(méi)有顯示出任何顯著性不同，因此表明治療等價(jià)性。2.1.1.2.慢性癲癇犬類(lèi)以及應(yīng)用AWD131-138的添加治療在應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮的不成功的治療期間，每月的癲癇發(fā)作頻率在每月8次到每6個(gè)月1-4次癲癇發(fā)作中變化(中間值1.9)。在應(yīng)用AWD131-138的添加治療期間，每月癲癇發(fā)作頻率為沒(méi)有癲癇發(fā)作到9次癲癇發(fā)作(中間值2.0)(表8)。在這些17只狗中的10只觀察到癲癇發(fā)作的減少。計(jì)算這10只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為2.4，在應(yīng)用AWD131-138補(bǔ)充治療期間為1.1。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(P<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為47.2%(表8)。6只狗(35%)的癲癇發(fā)作減少超過(guò)50%。一只狗(6%)完全沒(méi)有癲癇發(fā)作。這只狗在8.5歲時(shí)開(kāi)始有癲癇發(fā)作并伴隨每月1-4次密集式發(fā)作。在應(yīng)用AWD131-138進(jìn)行組合治療3個(gè)月后，它很不幸的因急性白血病被處予安樂(lè)死。其他2只狗在治療開(kāi)始時(shí)仍有2次癲癇發(fā)作，但是在剩下的9個(gè)月觀察期間沒(méi)有癲癇發(fā)作。在剩余的11只狗中，癲癇發(fā)作減少小于50%(4只狗)或被認(rèn)為是非應(yīng)答者(7只狗)。在這組中的9個(gè)患者或者死去或者按照主人的要求在癲癇狀態(tài)下被處予安樂(lè)死。其中2只作了組織病理學(xué)上的檢查。沒(méi)有檢測(cè)到神經(jīng)外或神經(jīng)系統(tǒng)損傷。另一只狗死于香豆素中毒。在這些狗中，治療觀察期減少至2-8個(gè)月。2.1.2.回顧性研究，傳統(tǒng)治療2.1.2.1.新近診斷出的狗，苯巴比妥單獨(dú)治療治療前癲癇發(fā)作的頻率為每月7次到每6個(gè)月一次癲癇發(fā)作(中間值1.6)(表7)。在應(yīng)用苯巴比妥治療中，每月癲癇發(fā)作頻率為沒(méi)有癲癇發(fā)作到10次癲癇發(fā)作(中間值0.59)。在這些44只狗的32只中觀察到癲癇發(fā)作的減少。計(jì)算這32只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為1.68，在苯巴比妥藥物治療期間為0.42。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率的改善應(yīng)用兩種算法均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(ρ<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為72.4%(表7)。這44只狗中的9只(20%)在治療期間沒(méi)有癲癇發(fā)作。觀察到28只(64%)狗的癲癇發(fā)作減少超過(guò)50%。12只狗(27%)被認(rèn)為是非應(yīng)答者。在這組中的10只狗或者死去或者按照主人的要求在癲癇狀態(tài)下被處予安樂(lè)死。另外的3只狗因非癲癇的其他疾病被處予安樂(lè)死。2.1.2.2.新近診斷出的狗，撲米酮單獨(dú)治療在這些26只狗中的癲癇發(fā)作頻率為每月10次到每5個(gè)月一次癲癇發(fā)作(中間值1.75)(表7)。在撲米酮治療期間的每月癲癇發(fā)作為0-12次(中間值0.39)。然而，這種癲癇發(fā)作減少?zèng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義。在26只狗中的19只觀察到癲癇發(fā)作的減少。計(jì)算這19只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為2.0，在苯巴比妥藥物治療期間為0.29。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(ρ<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為75.(表7)。通過(guò)撲米酮治療的4只狗(15%)沒(méi)有癲癇發(fā)作。在16只狗(62%)中癲癇發(fā)作頻率的減少超過(guò)50%。17只狗(27%)被認(rèn)為是非應(yīng)答者。在這組中的10只狗或者死去或者按照主人的要求在癲癇狀態(tài)下被處予安樂(lè)死。2.1.2.3.慢性癲癇犬類(lèi)以及應(yīng)用溴化鉀的添加治療在對(duì)于苯巴比妥或撲米酮藥物治療沒(méi)有反應(yīng)的12只狗中補(bǔ)充應(yīng)用溴化鉀。癲癇發(fā)作的發(fā)生頻率為每個(gè)月13次到每隔一個(gè)月一次癲癇發(fā)作(中間值3.0)。在組合治療期間癲癇發(fā)作頻率在每個(gè)月11次到每8個(gè)月一次癲癇發(fā)作之間變化(中間值1.9)(表8)，癲癇發(fā)作的減少?zèng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義。在12只狗中的7只觀察到癲癇發(fā)作減少。計(jì)算這7只狗的值并因此排除非應(yīng)答者，每月癲癇發(fā)作頻率的中間值在治療之前為3.0，在應(yīng)用溴化鉀的添加治療期間為0.8。在這些狗中癲癇發(fā)作頻率的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義(ρ<0.05)。以平均值表示在應(yīng)答者中癲癇發(fā)作減少的百分比為59.7%(表8)。在5只狗(42%)中癲癇發(fā)作頻率的減少超過(guò)50%，其他5只被認(rèn)為是非應(yīng)答者。在這組中的6只狗或者死去或者按照主人的要求在癲癇狀態(tài)下被處予安樂(lè)死。對(duì)于兩種添加治療方案的抗癲癇作用，通過(guò)Fisher'sexacttest比較患有慢性癲癇犬類(lèi)的治療組，沒(méi)有顯示任何顯著性不同，其中所述的兩種添加治療方案為添加AWD12-281或溴化鉀進(jìn)行治療的組。2.2.癲癇發(fā)作活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)j2.2.1.先導(dǎo)研究=AffD131—138治療2.2.1.1.新近診斷出的狗這組犬類(lèi)在本研究之前的發(fā)作持續(xù)時(shí)間為0.5-10分鐘(中間值3.0分鐘)(表9)。在大多數(shù)患者中的平均時(shí)間為2-3分鐘。在應(yīng)用AWD131-138單獨(dú)治療期間，發(fā)作持續(xù)時(shí)間仍為0.5-10分鐘但其中間值為2.5分鐘。在5個(gè)病例中，發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低了12-50%(平均值38%)0在本研究前對(duì)于所有12只狗均觀察到具有行為改變的發(fā)作后期，并且為10分鐘-24小時(shí)。4只狗的發(fā)作后期時(shí)間減少了50-75%。12位主人中的9位主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的降低。在本研究前所有的狗具有癲癇大發(fā)作(表2)，其中5只發(fā)展為密集式發(fā)作。在應(yīng)用AWD131-138治療期間僅有2只狗發(fā)展成為局部癲癇發(fā)作。一只狗從沒(méi)有密集式發(fā)作，其他4只狗具有減少的每次密集式癲癇發(fā)作數(shù)(平均減少45.3%)。2.2.1.2.慢性癲癇犬類(lèi)以及應(yīng)用AWD131-138的添加治療在傳統(tǒng)的以苯巴比妥或撲米酮的單獨(dú)治療中，17只狗癲癇大發(fā)作的持續(xù)時(shí)間為30秒至10分鐘(中間值2.0分鐘)(表9)。在應(yīng)用AWD131-138補(bǔ)充治療后癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間稍稍下降為30秒至5分鐘并且其中間值為2.0分鐘。在3只狗中的發(fā)作時(shí)間下降了40-50%ο在本研究前對(duì)于全部的狗均觀察到具有行為改變的發(fā)作后期，并且為30分鐘至48小時(shí)(平均8.5小時(shí))。在應(yīng)用AWD131-138治療期間，該時(shí)間在10只狗中減少了30-75%(平均54%)，為10分鐘至24小時(shí)(平均5.5小時(shí))。在17個(gè)病例中的8個(gè)，寵物主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的下降。在AffD131-138治療前，全部17只狗具有癲癇大發(fā)作，其中15只狗轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨l(fā)作和/或8只變?yōu)榘d癇狀態(tài)(表2)。在額外給予AWD131-138后，在9只狗中局部癲癇發(fā)作部分地替代了癲癇大發(fā)作。3只狗沒(méi)有發(fā)生密集式發(fā)作，在其他4例中每次密集式癲癇發(fā)作數(shù)降低了21-64%(平均39.5%)。一位主人報(bào)告通過(guò)在治療兩個(gè)月后給予AWD131-138癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的惡化突然停止，并且對(duì)于狗沒(méi)有其他的副作用。對(duì)于另一只狗，按照主人的要求在治療4個(gè)月后逐漸減少AWD的給予量沒(méi)有發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。2.2.2.回顧性研究，傳統(tǒng)治療2.2.2.1.新近診斷出的狗，苯巴比妥單獨(dú)治療治療前發(fā)作的持續(xù)時(shí)間為0.5-10分鐘(中間值4.0分鐘)(表9)。在大多數(shù)病例中的平均時(shí)間為2-3分鐘。在給予苯巴比妥期間，主要的癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間仍為0.5-10分鐘，但其中間值為5.0分鐘。僅在4只狗中觀察到發(fā)作的發(fā)生降低了33-50%，其中所述的4只狗沒(méi)有變成癲癇不發(fā)作。在治療前在39只狗中觀察到具有行為改變的發(fā)作后期，并且為10分鐘至24小時(shí)(平均3.5小時(shí))。在給予苯巴比妥的期間發(fā)作后期減少到5分鐘至24小時(shí)(平均3小時(shí))。該時(shí)間在8只狗中減少了30-65%(平均43%)。在24個(gè)沒(méi)有變成癲癇不發(fā)作的病例中，主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的下降。在本研究前，40只狗具有癲癇大發(fā)作，其中10例轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨l(fā)作，4只狗變?yōu)榘d癇狀態(tài)(表3)。主人觀察到在苯巴比妥的藥物治療期間，在6只狗中局部癲癇發(fā)作替代了癲癇大發(fā)作。10只狗中的3只密集式發(fā)作的發(fā)展停止。4只狗中的3只沒(méi)有在發(fā)生癲癇狀態(tài)。根據(jù)主人的記錄11只狗的癲癇大發(fā)作活動(dòng)沒(méi)有改變或者嚴(yán)重程度增加。2.2.2.2.新近診斷出的狗，撲米酮單獨(dú)治療在本研究前這26只狗的發(fā)作為0.5-10分鐘(中間值1.5分鐘)(表9)。在大多數(shù)病例中的平均時(shí)間為2-3分鐘。在撲米酮治療期間發(fā)作的持續(xù)時(shí)間為0.5-10分鐘(中間值1.0分鐘)，并且僅在2只狗中有所降低(30%)。在本研究前在22只狗中觀察到了發(fā)作后跡象，并且為15分鐘-48小時(shí)(平均5小時(shí))。在給予撲米酮期間，發(fā)作后期持續(xù)10分鐘-48小時(shí)(平均4.5小時(shí))。在5只狗中發(fā)作后期的持續(xù)時(shí)間減少了25-65%(平均40%)。在22個(gè)病例中的10個(gè)，主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的下降，其中所述的10個(gè)沒(méi)有變成癲癇不發(fā)作。在治療前，25只狗具有癲癇大發(fā)作，其中9例轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨l(fā)作，3只狗變?yōu)榘d癇狀態(tài)(表3)。主人觀察到在給予撲米酮期間，在2只狗中局部癲癇發(fā)作替代了癲癇大發(fā)作。10只狗中的5只每次密集式癲癇發(fā)作的頻率降低了23-50%(平均37.5%)。在全部3只狗中沒(méi)有再觀察到癲癇狀態(tài)。根據(jù)主人記錄2只狗癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度增加。2.2.2.3.慢性癲癇犬類(lèi)以及應(yīng)用溴化鉀的添加治療在應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮單獨(dú)治療的12只狗中，發(fā)作持續(xù)時(shí)間為1.0-13分鐘(中間值3.0分鐘)(表9)。在大多數(shù)病例中的平均時(shí)間為1-3分鐘。在補(bǔ)充溴化鉀后，發(fā)作持續(xù)時(shí)間為1.0-10分鐘(中間值2.0分鐘)。在3只狗中發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低了40-50%。在本研究前在11只狗中觀察到了發(fā)作后跡象，并且為0.5-24小時(shí)(平均6.0小時(shí))。在應(yīng)用溴化鉀組合治療期間發(fā)作后期為15分鐘至24小時(shí)(平均5.5小時(shí))。在2只狗中，發(fā)作后期的持續(xù)時(shí)間有所降低(50和75%)。在12例中的4例，主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的下降。在組合治療前，全部12只狗具有癲癇大發(fā)作，其中6只狗變?yōu)榘d癇狀態(tài)，7只狗轉(zhuǎn)變?yōu)槊芗桨l(fā)作，6只狗在補(bǔ)充溴化鉀后沒(méi)有再發(fā)作。一只狗的主人發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度有所增加。表9.在不同抗驚厥治療方法之前和之中癲癇大發(fā)作活動(dòng)期間的發(fā)作持續(xù)時(shí)間圖例n=狗的數(shù)量；用分鐘表示的中間值1和時(shí)間范圍22.3.AWD131-138的血菜濃度對(duì)于進(jìn)入先導(dǎo)研究的6只狗進(jìn)行了藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，其中所述先導(dǎo)研究應(yīng)用AffD131-138。在給予后2、4和6小時(shí)檢測(cè)血漿樣品中的AWD131-138。其結(jié)果總結(jié)于表10。在所有病例中AWD131-138的起始劑量為5mg/kg體重口服。表10.AffD131-138血漿濃度(ng/mL)圖例=AffD131-138:bld(在檢測(cè)限以下)<2ng/mL2.3.1.在新近診斷出的狗中AWD131-138的血漿濃度為了控制主人的依從性(compliance)，在治療開(kāi)始后3周的給藥后2和12小時(shí)第一次測(cè)量AWD131-138的血漿濃度。在11個(gè)病例中，經(jīng)口給予后2小時(shí)的濃度為53.28-8619.4ng/mL(中間值2585.0，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差3356.3士3290.3ng/mL)(圖1和2)。AffD131-138的劑量變化情況為在8只狗中為10mg/kg體重，在2只狗中為15mg/kg體重，在1只狗中為20mg/kg體重，每天兩次。在所有12只狗中，給藥后12小時(shí)時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度為5.4-1139.2ng/mL(中間值218.1，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差377.5士406.Ong/mL)(圖1)。對(duì)于每只狗在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的對(duì)照試驗(yàn)(controlexamination)。在經(jīng)口給予后2小時(shí)的血漿濃度在53.28-10737.41ng/mL之間變化(圖1和3)。血漿濃度和癲癇發(fā)作頻率沒(méi)有相關(guān)性(圖2和3)。2.3.2.慢性癲癇犬類(lèi)的AWD131-138血漿濃度17只患有慢性癲癇并進(jìn)行添加治療的犬類(lèi)在給藥后2小時(shí)血漿濃度為279.6-10613.7ng/mL(中間值2"2·4，平均和標(biāo)準(zhǔn)偏差3896·1士3339·2ng/mL)(圖2)。AffD131-138的劑量變化情況為在15只狗中為10mg/kg體重，在2只狗中為15mg/kg體重，每天兩次。給藥后12小時(shí)的血漿濃度為7.57-5873.04ng/mL(中間值179.3，平均值644.0)。在不同時(shí)間點(diǎn)在該組中也進(jìn)行進(jìn)一步的對(duì)照試驗(yàn)。經(jīng)口給藥后2小時(shí)的血漿濃度在156.46-26710.58ng/mL之間變化(圖1)。然而，直到這一時(shí)間點(diǎn)才知道AWD131-138的治療范圍。血漿濃度和癲癇發(fā)作頻率沒(méi)有相關(guān)性(圖2和3)。2.4.1對(duì)于問(wèn)卷調(diào)查的評(píng)價(jià)對(duì)12只患有新近診斷出自發(fā)性癲癇的狗給予AWD131-138應(yīng)用AWD131-138治療犬類(lèi)具有很好的耐受性。犬類(lèi)依然活潑沒(méi)有鎮(zhèn)靜的發(fā)生。事實(shí)上，注意到這些狗甚至更活潑和開(kāi)放。特別注意到犬類(lèi)在行為上的微小變化，其被認(rèn)為是顯示了焦慮行為。通過(guò)主人的觀察，應(yīng)用AWD131-138治療的12只狗的主要副作用為7例(58%)發(fā)生多食癥，在本研究開(kāi)始時(shí)僅發(fā)生在4只狗上。沒(méi)有觀察到其他副作用。2.4.2.對(duì)于問(wèn)卷調(diào)查的評(píng)價(jià)對(duì)17只患有慢性癲癇的狗給予AWD131-138在這些狗中，應(yīng)用AWD131-138治療也具有很好的耐受性。通過(guò)主人的觀察，17只應(yīng)用傳統(tǒng)抗癲癇藥并由AWD131-138補(bǔ)充治療的狗的主要副作用為在10例(59%)中發(fā)生多食癥，在本研究開(kāi)始時(shí)僅發(fā)生在7只狗上。應(yīng)用組合苯巴比妥治療并具有高水平苯巴比妥血清濃度(56.6-58.9μg/mL)的2只狗，在給予AWD131-138后2_4小時(shí)顯示了后肢共濟(jì)失調(diào)和情感淡漠(apathy)，其中所述AWD131-138的劑量從每天40mg/kgAffD131-138體重開(kāi)始并且血漿濃度在給予后2小時(shí)為5563.26-10858.45ng/mL。在給予AWD后對(duì)于這些狗中的1只觀察到了增進(jìn)性咀嚼。沒(méi)有觀察到其他副作用。2.4.3跟蹤對(duì)于12只新近診斷出自發(fā)性癲癇的狗給予AWD131-138在常規(guī)跟蹤檢查中臨床和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查保持正常。由于1只狗發(fā)生了腸感染并在24小時(shí)后開(kāi)始癲癇發(fā)作，所以指定獸醫(yī)給其施用了英氟沙星。在除去這一藥物治療后沒(méi)有觀察到其他癲癇發(fā)作。在血液學(xué)(紅、白和分類(lèi)細(xì)胞計(jì)數(shù))和血液化學(xué)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常。2.4.4.跟蹤對(duì)于17只患有慢性癲癇的狗給予AWD131-138在15只狗的常規(guī)跟蹤檢查中臨床和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查保持正常。在2只應(yīng)用組合苯巴比妥治療的狗中，證實(shí)主人觀察到共濟(jì)失調(diào)。僅在給予AWD131-138后2-4小時(shí)，這2只狗的全部4條腿具有輕微的本體感受性缺乏(proprioceptivedeficits)。在這一時(shí)間點(diǎn)后，狗是臨床上正常的。由于肺部感染，1只狗由其指定獸醫(yī)給予了青霉素-鏈霉素，在藥物治療后變得冷漠(apathic)。除去該額外藥物治療后發(fā)生突然改善。在血液學(xué)(紅、白和分類(lèi)細(xì)胞計(jì)數(shù))中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常。在本研究開(kāi)始和在添加治療期間血液化學(xué)顯示出異常。在6只狗中發(fā)生AP升高，在1只狗中ALT升高，在3只狗中GLDH升高。其他所有檢測(cè)的參數(shù)仍保持在正常的范圍。3.討論在犬類(lèi)臨床先導(dǎo)研究中評(píng)價(jià)了新型抗癲癇和抗焦慮藥物AWD131-138以檢驗(yàn)該物質(zhì)的抗驚厥作用，其中所述犬類(lèi)患有新近診斷出或慢性自發(fā)性癲癇。與人類(lèi)相似，癲癇動(dòng)物可以選自患有抗藥性癲癇以及藥物敏感性癲癇的犬類(lèi)(LOSCHER,1997)。在本研究中將由AWD131-138治療的犬類(lèi)得到的數(shù)據(jù)與由傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療的犬類(lèi)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。為了進(jìn)行研究，所有犬類(lèi)必須滿足2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)正常的臨床和神經(jīng)系統(tǒng)的檢查，在特定檢查中沒(méi)有異常并且在治療開(kāi)始前有兩次或多次癲癇發(fā)作?；加新园d癇的犬類(lèi)的苯巴比妥血清濃度必須在治療范圍內(nèi)。為了得到較寬范圍的癲癇犬類(lèi)，不因品種、年齡、癲癇發(fā)作類(lèi)型和癲癇發(fā)作頻率而選擇動(dòng)物。因此包含不同品種和混合品種的犬類(lèi)。然而，大型品種的犬類(lèi)例如GermanShepherd或Retrievers是超出比例的，這反應(yīng)了大型品種犬類(lèi)(>15kg)比小型品種犬類(lèi)明顯更容易患有自發(fā)性癲癇這一眾所周知的事實(shí)(PODELLetal.1995)。包括在研究所有部分(用AWD131-138治療以及用傳統(tǒng)藥物治療的回顧性評(píng)價(jià)中)的大多數(shù)犬類(lèi)均在出生的第一年和第三年之間癲癇首次發(fā)作。一些作者認(rèn)為自發(fā)性癲癇多數(shù)起始于這一時(shí)期(OLIVER1987,OLIVERandLORENZ1993,CHRISMAN1991，DELAHUNTA1983，MARTIINEKetal.1970，CROFT1965and1971，CENTER1986，CUNNINGHAM1971，SCHWARTZ-PORSCHE1984andFORRESTERetal.1989)。在本研究中部分犬類(lèi)癲癇起始年齡比1-3歲年輕或年長(zhǎng)。在幾乎所有的組中，1只年長(zhǎng)的狗通過(guò)自發(fā)性癲癇的臨床診斷以及正常臨床和特定檢查進(jìn)入本研究。雖然由于年長(zhǎng)診斷可能受到懷疑，這些犬類(lèi)滿足研究標(biāo)準(zhǔn)，并給臨床先導(dǎo)研究的多方面增加了信息。為了在自發(fā)發(fā)生的自發(fā)性癲癇的犬類(lèi)中得到關(guān)于AWD131-138理想劑量的信息，所有犬類(lèi)以持續(xù)一周的5mg/kg體重口服每天兩次開(kāi)始。這一劑量可以在每只狗第二周后成為雙倍。對(duì)該劑量沒(méi)有反應(yīng)的動(dòng)物增加至30mg/kg體重口服每天兩次。在劑量快速增加的單獨(dú)病例中沒(méi)有觀察到副作用，在治療開(kāi)始時(shí)可以應(yīng)用高劑量似乎是可能的。根據(jù)治療反應(yīng)所調(diào)整的不同劑量也被應(yīng)用于傳統(tǒng)藥物治療組。因此不同的治療方案是可比較的。測(cè)量AWD131-138的血漿濃度有兩個(gè)目的向患病犬類(lèi)經(jīng)口給予新物質(zhì)的單一劑量后控制藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并控制在研究期間主人的依從性?？赡苁怯捎谠撐镔|(zhì)在不同組織中不同的分布，藥物代謝動(dòng)力學(xué)顯示出血漿濃度的高度變化。血漿濃度的相同變化也發(fā)生在應(yīng)用AWD131-138的藥物治療3周后和不同的時(shí)間點(diǎn)。有趣的發(fā)現(xiàn)是患有慢性癲癇和應(yīng)用苯巴比妥并以AWD131-138補(bǔ)充治療的犬類(lèi)具有最低值。將進(jìn)行進(jìn)一步研究以評(píng)價(jià)是否在苯巴比妥和AWD131-138之間發(fā)生了某種相互作用導(dǎo)致低的血漿濃度。血漿濃度與癲癇發(fā)作頻率沒(méi)有相關(guān)性。然而，在AWD131-138劑量緩慢增加的犬類(lèi)中，癲癇發(fā)作減少僅發(fā)生一定的延遲。由于沒(méi)有觀察到副作用，在以后的實(shí)驗(yàn)中可以采取更有進(jìn)取性的治療方案以增加在患有自發(fā)性癲癇犬類(lèi)中的有效性。在應(yīng)用AWD131-138治療的、患有新近診斷出的自發(fā)性癲癇的犬類(lèi)中與在應(yīng)用苯巴比妥或撲米酮治療的犬類(lèi)中，癲癇發(fā)作頻率的減少是可比的。本發(fā)明的苯巴比妥和撲米酮治療結(jié)果回顧性評(píng)價(jià)的結(jié)論與先前所述研究相一致(SCHWARTZ-PORSCHEetal.1985)。這3個(gè)治療組沒(méi)有顯示出3種藥物在抗癲癇有效性上的任何顯著性不同。計(jì)算去除非應(yīng)答者后的癲癇發(fā)作頻率的減少，在全部3組中均顯示出在治療之前和之中數(shù)值上顯著的不同。在應(yīng)用AWD131-138的治療組中，癲癇發(fā)作減少的總百分比與其他組中的相比略低。然而，在預(yù)期先導(dǎo)性研究組中的患者數(shù)低于回顧性組，并可能影響結(jié)果。在治療方案開(kāi)始AWD131-138的較高劑量可能進(jìn)一步提高該新物質(zhì)的抗驚厥有效性。在患有慢性癲癇并且采用AWD131-138或溴化鉀進(jìn)行添加治療的犬類(lèi)中，補(bǔ)充其他物質(zhì)對(duì)癲癇發(fā)作頻率有作用。在兩組中的犬類(lèi)提高到相似程度。計(jì)算去除非應(yīng)答者后癲癇發(fā)作頻率的減少，顯示出兩組在治療之前和之中數(shù)值上顯著的不同。正如所預(yù)期的，非應(yīng)答者的百分比比在患有新近診斷出癲癇的犬類(lèi)中更高。除了癲癇發(fā)作頻率的減少，評(píng)價(jià)了在治療之前和之中癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。在應(yīng)用AWD131-138藥物治療期間，癲癇大發(fā)作的發(fā)生在多于1/3病例中有所減少。這一現(xiàn)象在用苯巴比妥治療的犬類(lèi)(約1/10的犬類(lèi))中很少發(fā)生。相反，在用苯巴比妥治療的犬類(lèi)中，在藥物治療中發(fā)作持續(xù)時(shí)間的中間值增加。然而，在所有檢測(cè)的組中，后期的時(shí)間縮短。除了縮短了發(fā)作和后期的時(shí)間，在AWD131-138治療期間單一癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度也降低了。癲癇大發(fā)作變?yōu)榫植堪d癇發(fā)作，密集式發(fā)作消失或者每次密集式癲癇發(fā)作數(shù)降低。大多數(shù)主人主觀性地描述了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的降低。AffD131-138治療與傳統(tǒng)藥物治療之間最明顯的不同在于評(píng)價(jià)其副作用。僅報(bào)導(dǎo)了很少的不必要的副作用，其包括在治療起始時(shí)的多食癥和在2只應(yīng)用組合苯巴比妥治療并具有高苯巴比妥血清濃度的狗中共濟(jì)失調(diào)。在苯巴比妥治療中報(bào)導(dǎo)的嚴(yán)重副作用如煩渴癥、多食癥、過(guò)度鎮(zhèn)靜和步態(tài)異常(BUNCHetal.1982，SCHWARTZ-PORSCHEetal.1985)沒(méi)有發(fā)生。在所述犬類(lèi)中的共濟(jì)失調(diào)可能是由于與苯巴比妥的組合而產(chǎn)生的。苯巴比妥治療的副作用有時(shí)不能被主人所接受，然后停止治療。特別是因?yàn)槿?lèi)不再顯示出任何的鎮(zhèn)靜，所有應(yīng)用AWD131-138主人的依從性十分好。而且特別是對(duì)于已知有焦慮行為的犬類(lèi)，這一點(diǎn)得到了改善。這可以作為抗焦慮活動(dòng)的標(biāo)識(shí)。撲米酮和苯巴比妥較長(zhǎng)時(shí)間的給予可能導(dǎo)致肝酶相當(dāng)大的升高(ALT、GLDH和AP)(SCHWARTZ-PORSCHEetal1985)，而這一點(diǎn)沒(méi)有在應(yīng)用AWD131-138單獨(dú)治療的犬類(lèi)中觀察到，因此被認(rèn)為是對(duì)于可能發(fā)生除癲癇外的其他疾病的實(shí)驗(yàn)結(jié)果解釋具有很大的優(yōu)勢(shì)?？傊?，本先導(dǎo)研究表明第一次發(fā)現(xiàn)對(duì)于患有自發(fā)性癲癇犬類(lèi)，新物質(zhì)AWD131-138具有有效的抗驚厥作用。AWD131-138與傳統(tǒng)的抗癲癇藥例如苯巴比妥或撲米酮同樣有效。與傳統(tǒng)抗癲癇藥相比較，長(zhǎng)期給藥具有很好的耐受性并觀察到更少的副作用。這些正面結(jié)果將推動(dòng)AWD131-138作為有效的治療犬類(lèi)的抗癲癇藥的發(fā)展。出乎意料地，苯并二氮革<受體的很低親和性和部分激動(dòng)劑活性轉(zhuǎn)變成了抗驚厥劑活性，其中所述抗驚厥劑活性具有降低的患者副作用的可能性。而且具有更多治療動(dòng)物數(shù)并且在治療起始具有更高AffD131-138劑量的先導(dǎo)研究將可能導(dǎo)致更好的臨床有效性，并且不伴隨劑量限制的副作用。而且，由臨床觀察表明對(duì)于犬類(lèi)該藥物可能具有額外的抗焦慮特性。參考文獻(xiàn)BARKER,J.(1973)Epilepsyinthedog-acomparativeapproach.J.SmallAnimalPract.14，281-289BERENDT,Μ.和L.Ε.GRAM(1999)Epilepsyandseizureclassificationin63dogs-.areappraisalofveterinaryepilepsyterminology.J.Vet.Intern.Med；13(1):14-20.BERNARDINI,Μ.和A.JAGGY(1998)Idiopathicepilepsyindogs:Along-termStudyof125cases.Clinicalandelectroencephalographicfindings.J.SmallAnim.Pract.39(1):23_9.BialerM,JohannessenSi,KupferbergHJ,LevyRH,LoiseauP,PeruccaE.(1999)Progressreportonnewantiepilepticdrugs-.asummaryofthefourthEilatconference(EILATIV).EpilepsyRes.34:1-41.BRAUND，K.G.(1986):ClinicalsyndromesinVeterinaryNeurologyEdBaltimore,WilliamsandWilkins159—211BREITSCHWERDT,E.B.，J.E.BREAZILE禾口I.J.B0ADH0RST(1979)ClinicalandelectroencephalographicfindingsassociatedwithtencasesofsuspectedlimbicepilepsyinthedogJ.Am.Anim.Hosp.Assoc.15,37-50BUNCH,S.E.，W.L.CASLEMAN,W.EH0RNBUCKLE(1982)Hepaticcirrhosisassociatedwithlong-termanticonvulsantdrugtherapyindogs.J.Am.Vet.Med.Assoc.181,357-362BUNCH,S.E.(1986)AnticonvulsantdrugtherapyincompanionanimalsIn:KirkR.W.IXed.CurrentVeterinaryTherapyPhiladelphia:WBSaunders,836-844BURNHAM,W.M.(1989)TheGABAhypothesisofkindling:recentassaystudies.Neurosci.Biobehav.Rev.1989，13；281—288BIELFELT,S.W.，H.C.REDMAN,R.0.MCCLELLAN(1971)Sire—andsexrelateddifferencesinratesofepileptiformseizureinapurebredbeagledogcolony.Am.J.Vet.Res.32，2039—2048CENTER,S.A(1986)SeizureinthedogandcatKal.Kan.Forum5，11—18CHRISMAN,C.L.(1991)SeizuresInProblemsinSmallAnimalNeurology2nded.Philad印hia:Lea&Febiger，177-205CROFT,P.G.(1965)FitsindogsVet.Rec.1965，77，438-455CROFT,P.G.(1971)FitsinthedogVet.Rec.1971，88，118-120CUNNIGHAM,J.G.(1971)CanineSeizureDisorders.J.Am.Vet.Med.Assoc.158，589—597CHRISMAN,C.L.(1991)SeizuresIn:ProblemsinSmallAnimalNeurologyLea&Febiger，Philadelphia,S.177-205DELAHUNTA,A.(1983)Veterinaryneuroanatomyandclinicalneurology2.AuflageW.B.SaundersComp.，Philaldelphia，326-343DINGLEDINE,R.(1990)DualeffectofglycineonNMDA-inducedneurotoxicityinratcorticalcultures.JNeurosci.Dec；10(12):3970_6·FARNBACH,G.C.(1984)Serumphenobarbitalconcentrationsandefficiencyofphenytoin,phenobarbital,andprimidoneincanineepilepsy.JAmVetMedAssoc.1984；184(9)，1117-20FENNER,W.R.和J.A.HAAS(1989)EpilepsyresistancetoanticonvulsanttherapyProblemsinVeterinaryMedicine4,596-605FORRESTER,S.D.，D.Μ.B00THE和G.C.TROY(1989)CurrentconceptsinthemanagmentofcanineepilepsyCompend.Contin.Educ.Pract.Vet.11，811-820FREY，H.—H.(1986)UseofanticonvulsantsinsmallanimalsVet.Rec.118,484-486FREY，H.—H.(1989)Anticonvulsantdrugsusedinthetreatmentofepilepsy.ProblemsVet.Med.1，558-577FREY,H.-H.和D.SCHWARTZ-PORSCHE(1985)PharmakologischeGrundlagenderBehandlungderEpilepsiebeiHundundKatzeTierarztl.Prax.13,541-549HEYNOLD,Y.，D.FAISSLER,F.STEFFEN和A.JAGGY(1997)Clinical,epidemiologicalandtreatmentresultsofidiopathicepilepsyin541abradorretrievers-.alongtermstudy.J.SmallAnimal.Pract.38，7-14JAGGY,A.，和F.STEFFEN(1995a)EpileptischeKrampfanfallebeimHundTeilI:Klassifikation,SymptomatikundDiagnosePrakt.Tierarzt,2，95—102JAGGY,A.，和F.STEFFEN(1995b)EpileptischeKrampfanfallebeimHundTeilII:ExtrazerebraleUrsachenvonEpileptischenAnfallenPrakt.Tierarzt,3，191—204JAGGY,A.，和F.STEFFEN(1995c)EpileptischeKrampfanfallebeimHundTeilIIIIntrazerebraleUrsachen,idiopathischeEpilepsieundTherapiePrakt.Tierarzt,4,304-314JAGGY,A.，和Y.HEYNOLD(1996)IdiopathicepilepsyinthedogSchweizArchTierheilkd.；138(11):523_31.JAGGY,A.和A.TIPOLD(1999)DieneurologischeUntersuchungbeimKleintierundbeimPferd.OpusculaVeterinaria,WAKVerlag,Miinchen.JANZ,D.(1979)EpidemiologieundKlassifikationvonEpilepsienundepileptischenAnfallenAkt.Neurol.6，189-196KAY，W.J.(1989)Whatisepilepsy？Prob.Vet.Med.1，495-500KERANEN,τ.和P.RIEKKINGEN(1988)SevereEpilepsy:DiagnosticandEpidemiologicalAspectsActa.Neurol.Scand.(Suppl.117)57，7-14KNEBEL,N.G.和B.DONATH(unpublished，1998)DetailsofthemethodandvalidationASTAMedicaAG,BiochemicalResearch.LEVITSKI，R.E.，L.A.TREPANIER(2000)Effectoftimingofbloodcollectiononserumphenobarbitalconcentrationsindogswithepilepsy.J.Am.Vet.Med.Assoc.15；217(2):200_4LOSCHER,W.(1984)Geneticanimalmodelsofepilepsyasauniqueresourcefortheevaluationofanticonvulsantdrugs.Areviewmethodsfindingsexperiment.Clin.Pharmacol.6，531-547LOSCHER,W.，D.SCHWARTZ-PORSCHE,和H.—H.FREY(1985)Evaluationofepilepticdogsasananimalmodelofhumanepilepsy.Arzneimittelforschung,35,82-87LOSCHER,W.(1986)ExperimentalmodelsforintractableepilepsyinnonprimateanimalspeciesIntractableEpilepsy!ExperimentalandClinicalAspects25-37Eds:D.SchmidtandP.L.MorselliRavenpress,NewYorkLOSCHER,W.和D.SCHWARTZ-PORSCHE(1986)Lowlevelsofy-aminobutyricacidincerebrospinalfluidofdogswithepilepsy.J.Neurochem.46，1322-1325LOSCHER,W.(1989)GABAandtheepilepsies!ExperimentalandclinicalconsiderationsIn:N.G.BoweryundG.Nistico(Hrsg.)GABA:BasicaspectsandclinicalapplicationsPhythagoraPress，Rom，260-300LOSCHER,W.(1993)BasicaspectsofepilepsyCurrentOpinionNeurol.Neurosurg.6,223-232LOSCHER,W.(1994)NeueAntiepi1eptika_eiηFortschrittfiirdieBehandlungepiIeptischerTiere？Kleintierprax.39,325-342LOSCHER,W.(1995)PharmakologiedesZentralenNervensystemsAntiepilepticaInLoscher,W.，H.，H.，F(xiàn)reyLehrbuchderPharmakologieundToxikologiefiirdieVeterinarmedizinEnkeVerlag,Stuttgart,177-181LOSCHER,W.(1997)AnimalmodelsofintractableepilepsyProg.Neurobiol.，53，239—258LoscherW,HonackD,ScherklR,HashemA,FreyHH.(1990)Pharmacokinetics,anticonvulsantefficacyandadverseeffectsofthebeta-carbolineabecarnil,anovelligandforbenzodiazepinereceptors,afteracuteandchronicadministrationindogs.J.Pharmacol.Exp.Ther.255:541-548.MARTIINEK,Z.和F.HORAK(1970)Developmentofsocalled"genuine"epilepticseizuresindogsduringemotionalexcitementPhysiol.Bohemoslovca.19，185-195MCNAMARA,J.(1988)PursuitofthemechanismsofkindlingtrendsNeuroscience，11，33-36MONTGOMERY,D.L.和A.C.LEE(1983)BraindamageintheepilepticBeagledog.VetPathol.20,160-169OLIVER,J.E.(1980)Seizuredisordersincompanionanimals.Compend.Contin.Educ.Pract.Vet.1980，2:77_85OLIVER,J.E(1987)SeizuredisordersandnarcolepsyIn:VeterinaryNeurology,2nded.PhiladelphiaWBSaunders285-302OLIVER,J.E.和Μ.D.LORENZ(1993)SeizuresandnarcolepsyIn:HandbookofVeterinaryNeurology,2nded.Philadelphia:WBSaunders296_313OWENS,D.F.和A.R.KRIEGSTEIN(2001)Muturationofchannelsandreceptors-consequencesforexcitabilityIn:BrainPlasticityandEpilepsyInt.Rev.OfNeurobiol.AcademicPress,Vol.45,43-87PALMER,A.C.(1970)Pathologicchangesinthebrainassociatedwithfitsindogs.VeterinaryRecord,1972，90，167—173PALMER,A.C.(1972)PathologicalchangesinthebrainassociatedwithfitsindogsVet.Rec.90，167-173PODELL,Μ.和W.R.FENNER(1993)BromidetherapyinrefractorycanineidiopathicepilepsyJ.Vet.Int.Med.7，318-327PODELL,M.，W.R.FENNER,u.J.D.POWERS,(1995)Seizureclassificationindogsfromnonreferral-basedpopulationJ.Am.Vet.Med.Assoc.206，1721—1728Rostock,A.；Tober,C.；Dost,R.；Bartsch,R.AnxiolyticeffectswithoutsedationandamnesiaofAffD131-138inanimals:AcomparisonwithdiazepamandbuspironeNaunynSchmiedeberg'sArchPharmacol1998a；357；Suppl.4；R97SpringmeetingoftheGermanSocietyofPharmacologyandToxicology,17.-19.3.1998，Mainz,GermanyRostock,A.；Tober,C.；Dost,R.；Bartsch,R.AffD131-138isapotentialnovelanxiolyticwithoutsedationandamnesia:AcomparisonwithdiazepamandbuspironeNaunynSchmiedeberg'sArchPharmacol1998b；358；Suppl.1；P35.16213thInternationalCongressofPharmacology,26.-31.7.1998,Munich,GermanyRostock,A.；Tober,C.；Dost,R.；Bartsch,R.AffD131-138AnxiolyticandanticonvulsantactivitieswithoutsideeffectsinanimalsBehaviouralPharmacology1998c9；Suppl.1；S797thInternationalMeetingoftheEuropeanBehaviouralPharmacologySociety,2.-6.9.1998,Brno,CzechRepublicRostock,A.；Tober,C.；Dost,R.；RundfeIdt,C.；Bartsch,R.；Egerland,U.；Stark,B.；Schupke,H.；Kronbach,Τ.；Lankau,H.-J.；Unverferth,K.；Engel,J.AffD131-138.DrugsoftheFuture1998d；23(3):253_255Rundfeldt,C.；Sigel,Ε.；Egerland,U.FirstinsightsinthemodeofactionofAffD131-138:A1lostericmodulationofGABA-inducedcurrentsNaunynSchmiedeberg'sArchPharmacol1998a；357；Suppl.4；R98SpringmeetingoftheGermanSocietyofPharmacologyandToxicology,17.-19.3.1998，Mainz,GermanySCHWARTZ-PORSCHE,D.,W.LOSCHER和H.H.FREY(1982):TreatmentofcanineepilepsywithprimidoneJ.Am.Vet.Med.Assoc.181，592-595SCHWARTZ-PORSCHE,D.(1984)Epilepsie-Diagnose,DifferentialdiagnoseundTherapieKleintierprax.,29,67-82SCHWARTZ-PORSCHE,D.,L0SCHER，W.和H.-H.FREY(1985):Therapeuticefficacyofphenobarbitalandprimidoneincanineepilepsy-.acomparsionJ.Vet.Pharmacol.-Ther.，8，113—119SCHWARTZ-PORSCHE,D.和D.JIjRGENS(1991)WirksamkeitvonBromidbeidentherapieresistentenEpilepsiendesHundesTierarztl.Prax.19,395-401SCHWARTZ-PORSCHE,D.(1994)SeizuresInBraundKGed.ClinicalSyndromesinVeterinaryNeurology2nded.St.Louis=Mosby-YearBook,1994234—251Sigel,E.；Baur,R.；Netzer,R.；RundfeIdt，C.Theantiepi1epticdrugAffD131-138stimulateddifferentrecombinantisoformsoftheratGABAAreceptorthroughthebenzodiazepinebindingsite.NeuroscienceLetters1998；245:85_88SpecialeJ,Dayrell-HartB,SteinbergSA.(1991)Clinicalevaluationofgamma-vinyl-gamma-aminobutyricacidforcontrolofepilepsyindogs.JAmVetMedAssoc.198:995_1000.SRENK,P.，A.JAGGY,C.CAILLARD,A.BUSATO和P.HORIN(1994)GenetischeGrundlagenderIdiopathischenEpilepsiebeimGoldenRetrieverBern,Univ.,Inst.f.TierneurologieundInst.f.Tierzuchtu.Genetik,Diss.THOMAS,W.B.(2000)Idiopathicepilepsyindogs.Vet.Clin.NorthAm.SmallAnim.Pract.30，183-206.VANDERVELDEN,N.A.(1968)FitsinTervurensheeperddogs-.apresumedhereditarytraitJ.SmallAnim.Pract.9，63-70WALLACE，Μ.E(1973)KeeshondsAgeneticstudyofepilepsyandEEGreadingJSmallAnim.Pract.9,63-70Yasar,S.；Paronis,C.；Munzar,P.；Tober,C.；Bergman,J.EvaluationoftheantiepilepticdrugAffD131-138forreinforcinganddiscriminative-stimuluseffects1stInternationalMeetingoftheBehaviouralPharmacologySocietyandEuropeanBehaviouralPharmacologySociety,1.-4.9.1999,Boston,USA圖1是表示在經(jīng)口給藥20-30mg/kgAffD131-138后2和12小時(shí)測(cè)得的AffD131-138的血漿濃度(單獨(dú)治療)的圖。以中間值和標(biāo)準(zhǔn)差給出血漿濃度。在治療開(kāi)始21天以及在治療期間的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量(在30天與90天之間(<90天)和>120天)。圖2是表示在患有新近診斷出的癲癇和慢性癲癇的犬類(lèi)中治療的第一個(gè)月期間(給藥后2小時(shí))AWD131-138血漿濃度(ng/ml)和癲癇發(fā)作數(shù)量的圖。圖3是表示在患有新近診斷出自發(fā)性癲癇的犬類(lèi)中的跟蹤檢測(cè)中AWD131-138血漿濃度(ng/ml，給藥后2小時(shí))和癲癇發(fā)作數(shù)量的圖。權(quán)利要求1(4氯苯基)4(4嗎啉基)2，5二氫1H咪唑2酮或其生理學(xué)可接受鹽作為活性成分在制備治療犬類(lèi)行為異常的藥物中的用途。2.權(quán)利要求1所述的用途，其用于治療焦慮。3.權(quán)利要求1或2所述的用途，其中該藥物用于經(jīng)口給予。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用途，其中該藥物每天給予1-5次。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其中活性成分的日劑量為l-200mg/kg。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的用途，其中該活性成分與至少一種其它的活性成分共同給予。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用途，其用于治療新近診斷出的行為異常，尤其是焦^^o8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途是用于治療抗藥性行為異常，尤其是焦慮。全文摘要本發(fā)明涉及取代的二氫咪唑酮，特別是[1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2，5-二氫-1H-咪唑-2-酮]或其生理學(xué)可接受鹽在治療犬類(lèi)行為異常，尤其是焦慮中的用途。文檔編號(hào)A61K31/515GK101890019SQ20101014402公開(kāi)日2010年11月24日申請(qǐng)日期2003年10月9日優(yōu)先權(quán)日2002年10月10日發(fā)明者麗塔·多斯特,克勞斯·昂維弗斯,克里斯·朗德費(fèi)爾特,安德烈亞·蒂波爾德,漢斯-喬基姆·蘭考,沃爾夫?qū)ぢ鍙厣暾?qǐng)人:貝林格爾·英格海姆維特梅迪卡有限公司