專利名稱：具有廣譜抗菌活性的作為涂布劑的殼聚糖水凝膠衍生物的制作方法
具有廣譜抗菌活性的作為涂布劑的殼聚糖水凝膠衍生物技術(shù)領(lǐng)域和背景技術(shù)
殼聚糖為葡糖胺(2-氨基-2-脫氧-P -D-葡萄糖)和較少量N-乙酰葡糖胺的3-1，4_鍵聚合物。其通過幾丁質(zhì)(聚-N-乙酰葡糖胺)的去乙?；纬?，是螃蟹和蝦加工工業(yè)的大量副產(chǎn)物。天然殼聚糖的水溶性和抗菌性質(zhì)可經(jīng)由殼聚糖的季銨化作用來實現(xiàn)或增強。季銨化的殼聚糖(quaternized chitosan),作為C_2位中氨基的季銨化結(jié)果,在多糖骨架上獲得永久性正電荷。季銨化的殼聚糖發(fā)現(xiàn)在化妝品制造、食品保存和包裝、涂層(coating)材料、消毒劑和生物醫(yī)學應用中具有實用性(JP-A-2005-290297, JP-A-8-144121，JP-A-2004-515813)。因此，季銨化的殼聚糖可用于形成水凝膠并制成抗菌隱形眼鏡(contact lenses)涂層。為了實現(xiàn)水凝膠形成，季銨化的殼聚糖可用光交聯(lián)性基團，如(甲基)丙烯酸酯接枝，并通過UV聚合過程來轉(zhuǎn)換成水凝膠。水凝膠為在平衡狀態(tài)包含水的水化交聯(lián)聚合系統(tǒng)，并由于其高度的生物相容性，已廣泛用于許多生物醫(yī)學應用中，包括隱形眼鏡，生物植入物如尿管、起搏器、心臟瓣膜、人工心臟、乳房假體、人工晶體(intraocular lenses)、傷口敷料(wound dressings)、人工器官和生物活性劑的送遞載體。然而,還沒有將季銨化的殼聚糖水凝膠作為抗菌醫(yī)療器械涂層的用途的研究。本發(fā)明描述了基于季銨化的殼聚糖的新型水凝膠的形成，所述季銨化的殼聚糖已用可聚合基團、特別是光交聯(lián)性基團接枝，還涉及具有所得抗菌活性的醫(yī)療器械。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為提供一種新型有用的季銨化的殼聚糖衍生物、一種生產(chǎn)季銨化的殼聚糖衍生物的方法、一種殼聚糖水凝膠、一種生產(chǎn)水凝膠的方法和一種使用該水凝膠的制品。本發(fā)明提供以下實施方案[I] 一種具有可聚合有機部分的季銨化的殼聚糖衍生物。[2]根據(jù)[I]所述的季銨化的殼聚糖衍生物，其具有由下式(I)表示的銨基-N+(R1)3(I)其中各R1獨立地選自由氫和取代或未取代的烷基組成的組，兩個或三個(R1)可結(jié)合以形成取代或未取代的脂環(huán)基團。[3]根據(jù)[2]所述的季銨化的殼聚糖衍生物，其中至少一個(R1)為具有I至18個碳原子的取代或未取代的烷基。[4]根據(jù)[I]至[3]任一項所述的季銨化的殼聚糖衍生物，其中所述可聚合有機部分由下式表示-Y-P(其中P為可聚合基團；Y為間隔基團(spacergroup))。[5]根據(jù)[2]所述的季銨化的殼聚糖衍生物，其中所述-N+(R1)3基團為-N+R' R" 2，其中R'和R"獨立地選自 由氫和取代或未取代的烷基組成的組，條件是R'比R"具有更多碳原子。[6] 一種生產(chǎn)具有可聚合有機部分的季銨化的殼聚糖衍生物的方法，其包括使季銨化的殼聚糖衍生物與具有可聚合有機部分的鹵化物反應的步驟。[7]根據(jù)[6]所述的方法，其中所述鹵化物由下式表示X-P1(2)其中P1為可聚合有機部分；X為鹵原子。X的優(yōu)選實例包括Cl、Br和I。鹵化物X-P1的優(yōu)選實例包括X-Z-COOCR4 = CH2,其中R4為-H或-CH3 ；Z為化學鍵或包含聚乙二醇鏈的基團如-CH2COO-(CH2CH2O)n-Oi為I以上并優(yōu)選3以上)。[8] 一種生產(chǎn)殼聚糖水凝膠的方法，其包括聚合可聚合組合物的步驟，其中所述可聚合組合物包括[I]至[5]任一項所述的季銨化的殼聚糖衍生物、引發(fā)劑和水。[9]根據(jù)[8]所述的生產(chǎn)殼聚糖水凝膠的方法，其中所述聚合步驟包括向包括[I]至[5]任一項所述的季銨化的殼聚糖衍生物、光引發(fā)劑和水的可光聚合組合物照射紫外線(UV)的步驟。優(yōu)選的可聚合(特別是，可光聚合)組合物包括0. I至20重量％ [I]至[5]任一項所述的季銨化的殼聚糖衍生物，0. I至I. 0重量％引發(fā)劑(特別是光引發(fā)劑)，I至99. 9重量％的一種或多種共聚單體，以及0至80重量％水，基于組合物的總量。組合物可包含其他組分，條件是本發(fā)明的優(yōu)勢不受損害，。[10] 一種通過[8]或[9]的方法生產(chǎn)的水凝膠。[11] 一種具有包括[10]所述的水凝膠的涂層的醫(yī)療器械。[12] 一種具有包括[10]所述的水凝膠的涂層的隱形眼鏡。[13] 一種包含[10]所述的水凝膠的醫(yī)療器械。[14] 一種包含[10]所述的水凝膠的化妝品。


圖I示出幾種殼聚糖類水凝膠(實施例15)的掃描電子顯微圖像。圖I (a)相應于未季銨化的殼聚糖水凝膠；圖I (b)相應于三甲基銨殼聚糖-g-PEGMA水凝膠；圖I (c)相應于三己基銨殼聚糖-g-PEGMA水凝膠；圖I (d)相應于三癸基銨殼聚糖-g-PEGMA水凝膠；圖1(e)相應于二甲基己基銨殼聚糖-g-PEGMA水凝膠；圖1(f)相應于二甲基癸基銨殼聚糖-g-PEGMA水凝膠。圖2示出原子力顯微鏡(AFM, Atomic Force Microscope)觀察的結(jié)果揭示出三甲基銨殼聚糖-g-PEGMA水凝膠涂布在含硅的硬性透氣性隱形眼鏡(RGP CLs, rigid gaspermeable contact lenses)的表面。
具體實施例方式本發(fā)明涉及水溶性季銨化的殼聚糖衍生物，其形成用于保護和涂布醫(yī)療器械的具有廣泛抗菌性的水凝膠基質(zhì)。水凝膠因其固有的親水性防止微生物可逆的非特異性附著，因而作為抗菌涂層是有吸引力的。
為了實現(xiàn)水凝膠形成，季銨化的殼聚糖可與可聚合基團，特別是光交聯(lián)性基團如甲基丙烯酸酯、PEG衍生物接枝，并通過熱或UV聚合過程轉(zhuǎn)換成水凝膠。水凝膠為形成墊防水罩(cushion water shield)的水化交聯(lián)聚合系統(tǒng),其包含處于平衡態(tài)的水。由于其高度的生物相容性、抗菌性質(zhì)和良好的濕潤特性，本發(fā)明被廣泛地用于許多醫(yī)療器械例如生物醫(yī)療器械如隱形眼鏡、生物植入 物如尿管、起搏器、心臟瓣膜、人工心臟、乳房假體、人工晶體、傷口敷料、人工器官和生物活性劑的送遞載體、全關(guān)節(jié)置換裝置。該發(fā)明描述了基于已用可聚合基團、特別是光交聯(lián)性基團接枝的季銨化的殼聚糖的新型水凝膠的形成，因此提供作為抗菌防水的涂布劑的水凝膠。現(xiàn)在將進一步描述本發(fā)明。在以下篇幅中，更詳細地定義本發(fā)明的不同方面。除非清楚地指示相反的情況，否則如此定義的各方面可與其他一個或多個方面組合。特別地，任何顯示為優(yōu)選或有利的特性可與任何其他一個或多個顯示為優(yōu)選或有利的特性組合。首先，高度優(yōu)選的實施方案，發(fā)明的抗菌水凝膠包括通過可聚合的陽離子季銨化的殼聚糖的自由基聚合制備的交聯(lián)水凝膠。所述可聚合的陽離子季銨化的殼聚糖的示意性結(jié)構(gòu)示于下式(3)
-Y—P_
I
~OH ~0~OH
一 NR1Rm2 wNR1Rm2NR1RmJ ⑶其中P為可聚合基團；Y為間隔基團；和R'和R"獨立地選自由氫和取代或未取代烷基組成的組。例舉式(3)僅為了解釋本發(fā)明。應注意本發(fā)明的可聚合季銨化的殼聚糖不限于式(3)的實施方案。盡管可使用其他陽離子季銨化的殼聚糖，但陽離子季銨化的殼聚糖優(yōu)選由季銨化的殼聚糖衍生物制備。這些陽離子季銨化的殼聚糖沿季銨化的殼聚糖鏈包含三烷基銨基團。季銨化的殼聚糖還包含可聚合基團，所述可聚合基團經(jīng)由伯羥基、優(yōu)選經(jīng)由間隔基團Y附著于季銨化的殼聚糖鏈。關(guān)于式(3)，陽離子季銨化的殼聚糖的優(yōu)選實施方案將包括沿聚合物鏈包含三烷基銨基團的季銨化的季銨化的殼聚糖，其中三個烷基全部是完全相同的。季銨化的銨部分的非限制性實例包括三甲基銨_、三乙基銨_、三丙基銨_、三丁基銨_、三戊基銨_、三己基銨_、二辛基銨_、二癸基銨_、二(十二燒基)銨_、二(十八燒基)銨-。更優(yōu)選的為三烷基銨部分，其中一個烷基不同于其他兩個。該更優(yōu)選實施方案的非限制性實例包括二甲基乙基銨_、二甲基丙基銨_、二甲基丁基銨、二甲基戊基銨_、二甲基己基銨_、二甲基辛基銨_、二甲基癸基銨_、二甲基十二烷基銨_、二甲基十八烷基銨_、二(十六烷基)甲基銨_、二(十六烷基)乙基銨_、二(十六烷基)丙基銨-和二(十六燒基)丁基銨-。
此外，關(guān)于式(3)，可聚合基團P可包括選自包括乙烯基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、乙烯基亞苯基、肉桂?；?、烯丙基的基團的可聚合基團之一?？删酆匣鶊FP優(yōu)選經(jīng)由間隔基團Y附著于陽離子季銨化的殼聚糖。該間隔基團可選自包括-(CnH2n)-或更優(yōu)選-(CnH2nO)-的組，其中n = 0至20，或更優(yōu)選在2和10之間。在優(yōu)選的實施方案中，通過可聚合的陽離子季 銨化的殼聚糖的自由基聚合來生產(chǎn)水凝膠。在另一優(yōu)選實施方案中，可聚合的陽離子季銨化的殼聚糖可與選自非限制性基團的共聚單體共聚，所述非限制性基團包括丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、單丙烯酸甘油酯、丙烯酰磷酰膽堿、聚乙二醇二丙烯酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、單甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰磷酰膽堿、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯和N-乙烯基吡咯烷酮、或其混合物。共聚單體的實例還包括二官能或三官能單體如乙二醇二丙烯酸酯、二丙烯酸甘油酯、三丙烯酸甘油酯、二乙烯基苯、聚乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸甘油酯、三(甲基)丙烯酸甘油酯、二乙烯基苯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸縮水甘油酯、(甲基)丙烯酸縮水甘油酯、聚丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。迄今為止，隨著季銨化結(jié)構(gòu)的結(jié)果形成，三烷基銨殼聚糖可通過在親和取代反應中與鹵代烷如碘甲烷、溴己烷或溴癸烷反應來合成。參見以下反應式I。在本發(fā)明中，優(yōu)選的原料包括殼聚糖粉末，其去乙酰化程度優(yōu)選至少70%、更優(yōu)選至少75%，優(yōu)選的數(shù)均分子量為10，000至200，00(^/11101(通過6 (測定)。當殼聚糖原料的分子量過度高時，難以聚合本發(fā)明的殼聚糖衍生物。在該情況下，水凝膠固定到基質(zhì)表面也可能困難。式I :用于三烷基銨大分子單體及其水凝膠的制備的反應式。
權(quán)利要求
1.一種季銨化的殼聚糖衍生物，其具有可聚合有機部分。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的季銨化的殼聚糖衍生物，其具有由下式表示的銨基-N+(R1)3 其中各R1獨立地選自由氫和取代或未取代的烷基組成的組，兩個或三個(R1)可結(jié)合以形成取代或未取代的脂環(huán)基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的季銨化的殼聚糖衍生物，其中至少一個(R1)為具有I至18個碳原子的取代或未取代的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的季銨化的殼聚糖衍生物，其中所述可聚合有機部分由下式表示-Y-P (其中P為可聚合基團；Y為間隔基團)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的季銨化的殼聚糖衍生物，其中所述-N+(R1)3基團為-N+R' R" 2，其中R'和R"獨立地選自由氫和取代或未取代的烷基組成的組，條件是R'比R"具有更多碳原子。
6.一種生產(chǎn)具有可聚合有機部分的季銨化的殼聚糖衍生物的方法，其包括使季銨化的殼聚糖衍生物與具有可聚合有機部分的鹵化物反應的步驟。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述鹵化物由下式表示X-P1 其中P1為可聚合有機部分；X為鹵原子。
8.—種生產(chǎn)殼聚糖水凝膠的方法，其包括聚合可聚合組合物的步驟，所述可聚合組合物包括權(quán)利要求I至5任一項所述的季銨化的殼聚糖衍生物、引發(fā)劑和水。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的生產(chǎn)殼聚糖水凝膠的方法，其中所述聚合步驟包括向可光聚合組合物照射紫外線(UV)的步驟，所述可光聚合組合物包括權(quán)利要求I至5任一項所述的季銨化的殼聚糖衍生物、光引發(fā)劑和水。
10.一種通過權(quán)利要求8或9所述的方法生產(chǎn)的水凝膠。
11.一種醫(yī)療器械，其具有包括權(quán)利要求10所述的水凝膠的涂層。
12.一種隱形眼鏡，其具有包括權(quán)利要求10所述的水凝膠的涂層。
13.一種包含權(quán)利要求10所述的水凝膠的醫(yī)療器械。
14.一種包含權(quán)利要求10所述的水凝膠的化妝品。
全文摘要
本發(fā)明涉及水溶性季銨化的殼聚糖衍生物，其形成用于保護和涂布醫(yī)療設備的具有廣泛抗菌性的水凝膠基質(zhì)。為了實現(xiàn)水凝膠的形成，季銨化的殼聚糖可與可聚合基團，特別是如甲基丙烯酸酯、PEG衍生物的光交聯(lián)性基團接枝，并可通過熱或UV聚合過程轉(zhuǎn)換成水凝膠。水凝膠為形成墊防水罩的水化交聯(lián)聚合系統(tǒng)，其包含處于平衡態(tài)的水。本發(fā)明廣泛地用于許多醫(yī)療設備例如生物醫(yī)療設備如隱形眼鏡、生物植入物中。本發(fā)明描述了基于已與光交聯(lián)性基團接枝的季銨化的殼聚糖衍生物的新型水凝膠的形成，從而提供作為抗菌防水涂布劑的水凝膠。
文檔編號A61K47/36GK102712700SQ200980160449
公開日2012年10月3日 申請日期2009年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月13日
發(fā)明者M·拉姆拉尼, 濱口真一, 潘尹風, 陳美英 申請人:南洋理工大學, 株式會社美你康