專利名稱：吸入用干粉藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防流感病毒感染的吸入用干粉藥物組合物；該藥物組合物的藥效成分是具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性的化合物，且該藥物組合物任選地含有具有特定粒徑分布的稀釋劑。本發(fā)明還涉及一種以特定劑量和特定頻率給予的、用于治療或預(yù)防流感病毒感染的吸入用干粉藥物組合物。
背景技術(shù)：
日本專利第3209946號(專利文獻(xiàn)1)公開了具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性的化合物， 其包括以下所示的式(I )表示的化合物。式(I )表示的化合物具有優(yōu)異的神經(jīng)氨酸酶抑制活性，并且期待其可用作治療及預(yù)防流感病毒感染的藥物。日本專利第4205314號 (專利文獻(xiàn)2)公開了式(I )表示的化合物可以長時間在肺等呼吸組織中維持一定的濃度 (專利文獻(xiàn)2)。將式(I )表示的化合物給予至受試體的呼吸系統(tǒng)時，可以產(chǎn)生治療/預(yù)防流感病毒感染的效果，并且該化合物能夠停留于該受試體的呼吸組織(如上氣道和肺)中。因此，式(I)表示的化合物需要采用經(jīng)胃腸外途徑將化合物傳送至呼吸組織的給藥方法和劑型進(jìn)行給藥而不是經(jīng)由口服吸收給藥。吸入劑是可以經(jīng)胃腸外途徑給藥的劑型。吸入劑的實(shí)例包括加壓定量吸入劑，其含有分散于加壓的液化拋射劑中以使可將其釋放入大氣壓力中并被吸入的藥物；以及干粉吸入劑。然而，由于針對氯氟烴使用的規(guī)定以及氯氟烴替代品對環(huán)境產(chǎn)生的高度的溫室效應(yīng)，因此在1990年代，加壓定量吸入劑(其中將氯氟烴用作拋射劑)快速地被干粉吸入劑取代。例如，干粉吸入劑包括扎那米韋(商品名=Relenza)(專利文獻(xiàn)3)，扎那米韋是類似于本發(fā)明干粉藥物組合物的具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性的抗流感藥。具體地，干粉吸入劑由待吸入的粉末制劑和吸入用裝置構(gòu)成。粉末制劑儲被存儲于膠囊、泡罩、或裝置中的貯存器或給藥盤等容器中，通過受試體的吸氣而從該容器中吸入單劑量的粉末。據(jù)報道，能夠到達(dá)受試體呼吸組織的顆粒的直徑大約為2至4 μ m(非專利文獻(xiàn)1)。也有報道，具有4. 7 μ m以下粒徑的藥物的量(細(xì)顆粒給藥)與到達(dá)肺的藥物的量之間存在著相關(guān)性(非專利文獻(xiàn)2)。因此，必須將用于干粉吸入劑的藥物微?；Ｈ欢?，這種微粒化藥物具有如下問題其單獨(dú)時具有低流動性，且在制造制劑的過程中難以操作。這種微粒化藥物還會粘附到裝置上，并且可導(dǎo)致噴霧性低的問題。對于這些問題，已知有三種改進(jìn)方法。一種是將具有大于微?；幬锏?、30至 300 μ m粒徑的載體添加到微?；幬镏?，以改善該微粒化藥物的流動性和粘附性問題的方法。乳糖、葡萄糖等被用作載體。乳糖、葡萄糖等顆粒的一部分表面具有高表面能，沉積在該部分上的微粒化藥物不容易從載體脫離。因此，當(dāng)把乳糖、葡萄糖等用作載體時，則采用包括首先用微粒覆蓋高表面能部分然后再將微?；幬锱c其混合的制造方法(順序混合法) (非專利文獻(xiàn)3和4)。另一種是將細(xì)藥物顆粒本身或者細(xì)藥物顆粒與具有相同粒徑的載體顆粒的混合物形成為松散結(jié)合的具有較大粒徑的聚集體的方法。再一種是基于多孔顆粒的空氣動力學(xué)粒徑小于幾何學(xué)粒徑的原理，將藥物形成為具有高孔隙率的多孔顆粒的方法。報道有下述情例子多孔顆粒在吸入時顯示出與細(xì)顆粒相當(dāng)?shù)牡竭_(dá)肺的能力，同時它們還具有不易發(fā)生流動性或粘附方面問題的程度的粒徑 (非專利文獻(xiàn)5)。對于顯示優(yōu)異神經(jīng)氨酸酶抑制活性并期待用作治療及預(yù)防流感病毒感染的藥物的式(I )表示的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)將其傳送給接受者并將其傳送至呼吸系統(tǒng)的合適劑型。 因此，需要開發(fā)出一種適于將化合物傳送至呼吸組織的給藥方法和劑型。與式(I )表示的化合物同樣地顯示神經(jīng)氨酸酶抑制活性的現(xiàn)有抗流感藥，包括奧司他韋磷酸鹽(商品名Tamif Iu，專利文獻(xiàn)4)和扎那米韋(商品名Relenza，專利文獻(xiàn)3)。為了治療，這些現(xiàn)有藥物必須每日2次重復(fù)給藥5天。如果與這些現(xiàn)有藥物相比可以減少給藥次數(shù)的話，則可提高給藥方便性。由于其長時間停留在病毒生長位置(如肺和其它器官)的特性，因此也期待可帶來如下益處在一次或兩次給藥后可以抑制病毒感染的傳播從而防止繼發(fā)損害。因此，一直存在著開發(fā)如下抗流感藥的需求其顯示具有等于或高于現(xiàn)有藥物的神經(jīng)氨酸酶抑制活性，并且可以采用與現(xiàn)有藥物相比能提供更好的給藥方便性且更好地防止感染傳播的給藥劑量和給藥頻率來給藥。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1 日本專利公開第3209946號(美國專利第6340702號說明書，歐洲專利第 823428號說明書)
專利文獻(xiàn)2]日本專利公開第4205314號專利文獻(xiàn)3 國際專利申請公開第91/16320號小冊子專利文獻(xiàn)4 國際專利申請公開第96/26933號小冊子非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1 Thorax, 51，977-980(1996) 非專利文獻(xiàn) 2 Jnterpharm Press, 273-281 (1996) 非專利文獻(xiàn) 3 J. Pharm Pharmacol, 34，141-145(1982) 非專利文獻(xiàn) 4 =Powder Technol, 11，41-44(1975) 非專利文獻(xiàn) 5 =Science, 276，1868(1997)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的發(fā)明者們對治療/預(yù)防流感病毒感染的藥物進(jìn)行了多年的認(rèn)真研究。結(jié)果， 發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，在將具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性的以下式(I )的化合物用作藥效成分時、或在將稀釋劑加入其中、以及在將藥效成分和稀釋劑的粒徑分布分別控制在特定范圍內(nèi)時， 可以提供下述吸入用干粉藥物組合物，其可有效地傳送至接受者的呼吸組織(如上氣道和肺)(即，具有較高的到達(dá)呼吸系統(tǒng)的能力)并具有優(yōu)異的流動性、填充性、分散性和吸入性。發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)了用于本發(fā)明吸入用干粉藥物組合物的優(yōu)異的劑量和優(yōu)異的給藥頻率，從而完成了本發(fā)明。
用于解決問題的方法本發(fā)明涉及以下吸入用干粉藥物組合物，其含有式(I )表示的化合物
以及任選的式(II )表示的化合物
其藥理學(xué)上可接受的鹽、或其水合物作為藥效成分；上述[1]所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有式(I)表示的化合物的結(jié)晶水合物形式、以及任選的式(II )表示的化合物的結(jié)晶水合物形式作為藥效成分；上述[1]所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有式(I)表示的化合物的結(jié)晶一水合物形式、以及任選的式(II )表示的化合物的結(jié)晶一水合物形式作為藥效成分；吸入用干粉藥物組合物，其基本上由上述[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的藥效成分構(gòu)
成；上述[1]至W]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分具有利用粒徑分析-激光衍射法測定的3. 2 μ m以下的50重量％粒徑，以及8. 0 μ m以下的90
重量％粒徑；上述[1]至[5]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分通過微?；▉碇苽洌鑫⒘；ㄟx自干式粉碎法(所述干式粉碎法選自噴射研磨法和銷棒研磨法)、濕式粉碎法、噴霧干燥法和冷凍干燥法；上述[1]至[5]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的微?；ㄊ菄娚溲心シǎ簧鲜鯷1]、[2]、[3]和[5]至[7]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其進(jìn)一步含有稀釋劑；上述[8]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑選自糖(所述糖選自乳糖、甘露糖醇、麥芽糖和葡萄糖)、氨基酸(所述氨基酸選自苯丙氨酸、亮氨酸和甘氨酸)、脂質(zhì)(所述脂質(zhì)選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富馬酸鈉和卵磷脂)、 無機(jī)鹽(所述無機(jī)鹽選自磷酸鈉、氯化鈉、磷酸氫鈣和磷酸鈣)、乳糖聚合物(所述乳糖聚合物選自聚乳糖、和乳酸-羥基乙酸共聚物)、及其水合物；上述[8]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑是乳糖水合物；上述[8]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑是乳糖水合物、或者具有不同粒徑分布的兩種乳糖水合物的混合物；上述[8]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含 乳糖水合物，其具有符合下述中的一個條件的粒徑分布
(條件1)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，
5 μ m至60 μ m的10重量％粒徑、
50 μ m至110 μ m的50重量％粒徑、和
75 μ m至160 μ m的90重量％粒徑，或者
(條件2)在利用空氣卷吸法測定的粒徑分布中，
粒徑小于32 μ m的級分、
粒徑小于63 μ m的級分、和
粒徑小于100 μ m的級分
分別構(gòu)成所述乳糖水合物的5至10重量%、70至100重量％、和100重量％，以及
另一種乳糖水合物，其具有符合下述中的一個條件的粒徑分布
(條件幻利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，
3μπι以下的10重量％粒徑、
20 μ m以下的50重量％粒徑、和
54 μ m以下的90重量％粒徑，或者
(條件4)在利用空氣卷吸法測定的粒徑分布中，
粒徑小于45 μ m的級分、
粒徑小于63 μ m的級分、和
和粒徑小于150 μ m的級分
分別構(gòu)成90至100重量％、98至100重量％、和100重量％ ；上述[1 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件幻利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，
19 μ m至43 μ m的10重量％粒徑、 53 μ m至66 μ m的50重量％粒徑、和 75 μ m至106 μ m的90重量％粒徑；上述[1 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件6)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，
5 μ m至15 μ m的10重量％粒徑、 50 μ m至100 μ m的50重量％粒徑、和 120 μ m至160 μ m的90重量％粒徑；[15]上述[1 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件7)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，
30 μ m至60 μ m的10重量％粒徑、
70 μ m至110 μ m的50重量％粒徑、和
110 μ m至150 μ m的90重量％粒徑；上述[1 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件8)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，
Iμ m至3 μ m的10重量%粒徑、
IIμ m至20 μ m的50重量％粒徑、和
37 μ m至M μ π!的90重量％粒徑；上述[1 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件9)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，
5 μ m以下的50重量％粒徑、和
10 μ m以下的90重量％粒徑；上述[1 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物進(jìn)一步符合上述[16]中所述的(條件8)；上述[1 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物；上述[1 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，并且所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合[13]中所述的(條件5)；上述[1 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合上述[13]中所述的(條件幻，所述符合(條件幻的乳糖水合物進(jìn)一步符合上述[16] 中所述的(條件8)；上述[18]中所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2) 的乳糖水合物和符合(條件8)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物與所述符合(條件8)的乳糖水合物的重量比為50:50至100:0 ；上述[19]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物與所述符合(條件4)的乳糖水合物的重量比為50:50至100:0 ；上述[20]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件5)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物與所述符合(條件4)的乳糖水合物的重量比為50:50至100:0 ；上述[21]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件5)的
11乳糖水合物和符合(條件8)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物與所述符合(條件8)的乳糖水合物的重量比為50:50至100:0 ；上述[18]或[2 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2)的乳糖水合物和符合(條件8)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物具有由篩分控制的粒徑，所述符合(條件8)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒徑；上述[19]或[2 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，所述符合(條件幻的乳糖水合物具有由篩分控制的粒徑，所述符合(條件4)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒徑；上述[20]或[24]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件5)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，所述符合(條件幻的乳糖水合物具有由篩分控制的粒徑，所述符合(條件4)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒徑；上述[21]或[2 所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件5)的乳糖水合物和符合(條件8)的乳糖水合物，所述符合(條件幻的乳糖水合物具有由篩分控制的粒徑，所述符合(條件8)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒徑；[1]、[2]、[3]和[5]至[29]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有以無水物換算計的4重量％至30重量％的所述藥效成分；上述[1]、[2]、[3]和[5]至[29]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有以無水物換算計的15重量％至25重量％的所述藥效成分；[1]、[2]、[3]和[5]至[29]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有以無水物換算計的20重量％的所述藥效成分；上述[1]至[32]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其通過選自物理混合法、噴霧干燥法和冷凍干燥法的方法而制造；上述[1]至[32]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其通過物理混合法而制造；上述[1]至[34]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有上述[1]中所示式(I )表示的化合物、以及任選的上述[1]中所示式(II )表示的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、或其水合物作為藥效成分；其中在流感病毒感染發(fā)病前通過吸入至人受試體的呼吸系統(tǒng)而給藥的藥效成分的劑量為以無水物換算計的5至120mg ；上述[1]至[34]中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有上述[1]中所示式(I )表示的化合物、以及任選的上述[1]中所示式(II )表示的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、或其水合物作為藥效成分；其中在流感病毒感染發(fā)病前通過吸入至人受試體的呼吸系統(tǒng)而給藥的藥效成分的劑量為以無水物換算計的5至120mg，所述劑量作為單次劑量或以兩次分開的劑量來使用；上述[35]或[36]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的20mg，其是以單次吸入劑量來給藥；上述[36]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的20mg，其是以兩次吸入劑量來給藥；上述[35]或[36]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的40mg，其是以單次吸入劑量來給藥；[40]上述[35]或[36]所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的80mg，其是以單次吸入劑量來給藥?？梢岳梅肿觾?nèi)?；D(zhuǎn)移反應(yīng)將上述式(II )表示的化合物(以下也稱為化合物 (II )(以下，本說明書中其它化合物也同樣地記載))轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I )，其中在側(cè)鏈的 2位上的酰氧基轉(zhuǎn)移至側(cè)鏈的3位。因此，在化合物(I )的合成中，可以與化合物(I ) 一起制造化合物(II )。已知將化合物(I )給予至溫血動物時，利用代謝反應(yīng)(如水解反應(yīng))將側(cè)鏈3 位上的酰氧基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，以便形成化合物(III)
而顯示出藥理活性(例如，參見專利文獻(xiàn)1)。將化合物(II )給予至溫血動物時，利用代謝反應(yīng)(如水解反應(yīng))將側(cè)鏈2位的酰氧基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，以便還形成化合物(III)。在溫血動物中，化合物(I )和化合物(II )均被轉(zhuǎn)變?yōu)橄嗤幕钚源x物即化合物(III)。因此，化合物(I )和化合物(II )均可為本發(fā)明吸入用干粉藥物組合物的藥效成分，化合物(I )與化合物(II )的混合物也可為本發(fā)明藥物組合物的藥效成分。[1]中所述的式(I )禾Π式(II )通?？捎墒?IV )表示
其中R1和R2中的一個表示氫原子，另一個表示式CH3(CH2)6CO-所示的基團(tuán)。
如下所述，本發(fā)明還涉及含有通式(IV，)表示的化合物、通式(IV ’)表示的化合物的混合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、或其水合物作為藥效成分的吸入用干粉藥物組合物。 具體地，本發(fā)明還涉及
(1)吸入用干粉藥物組合物，其含有通式(IV’)表示的化合物
權(quán)利要求
1.吸入用干粉藥物組合物，其含有式(I )表示的化合物
2.權(quán)利要求1所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有式(I)表示的化合物的結(jié)晶水合物形式、以及任選的式(II )表示的化合物的結(jié)晶水合物形式作為藥效成分。
3.權(quán)利要求1所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有式(I)表示的化合物的結(jié)晶一水合物形式、以及任選的式(II )表示的化合物的結(jié)晶一水合物形式作為藥效成分。
4.吸入用干粉藥物組合物，其基本上由權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥效成分構(gòu)成。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其中，所述藥效成分具有利用粒徑分析-激光衍射法測定的3. 2 μ m以下的50重量％粒徑、以及8. 0 μ m以下的90重量％粒徑。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分通過選自干式粉碎法(所述干式粉碎法選自噴射研磨法和銷棒研磨法)、濕式粉碎法、噴霧干燥法和冷凍干燥法的微?；ǘ苽洹?br> 7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的微粒化法是噴射研磨法。
8.權(quán)利要求1、2、3和5至7中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其進(jìn)一步含有稀釋劑。
9.權(quán)利要求8所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑選自糖(所述糖選自乳糖、甘露糖醇、麥芽糖和葡萄糖)、氨基酸(所述氨基酸選自苯丙氨酸、亮氨酸和甘氨酸)、脂質(zhì)(所述脂質(zhì)選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富馬酸鈉和卵磷脂)、無機(jī)鹽(所述無機(jī)鹽選自磷酸鈉、氯化鈉、磷酸氫鈣和磷酸鈣)、乳糖聚合物(所述乳糖聚合物選自聚乳糖、和乳酸-羥基乙酸共聚物)、及其水合物。
10.權(quán)利要求8所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑是乳糖水合物。
11.權(quán)利要求8所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑是乳糖水合物、或者具有不同粒徑分布的兩種乳糖水合物的混合物。
12.權(quán)利要求8所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含 乳糖水合物，其具有符合下述中的一個條件的粒徑分布(條件1)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，5 μ m至60 μ m的10重量％粒徑、50 μ m至110 μ m的50重量％粒徑、和75 μ m至160 μ m的90重量％粒徑，或者(條件2)在利用空氣卷吸法測定的粒徑分布中，粒徑小于32 μ m的級分、粒徑小于63 μ m的級分、和粒徑小于100 μ m的級分分別構(gòu)成5至10重量％、70至100重量％、和100重量％ ；以及另一種乳糖水合物，其具有符合下述中的一個條件的粒徑分布(條件幻利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，3μπι以下的10重量％粒徑、20 μ m以下的50重量％粒徑、和54 μ m以下的90重量％粒徑，或者(條件4)在利用空氣卷吸法測定的粒徑分布中，粒徑小于45 μ m的級分、粒徑小于63 μ m的級分、和粒徑小于150 μ m的級分分別構(gòu)成90至100重量％、98至100重量％、和100重量％。
13.權(quán)利要求12所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件幻利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，19 μ m至43 μ m的10重量％粒徑、 53 μ m至66 μ m的50重量％粒徑、和 75 μ m至106 μ m的90重量％粒徑。
14.權(quán)利要求12所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件6)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，5 μ m至15 μ m的10重量％粒徑、 50 μ m至100 μ m的50重量％粒徑、和 120 μ m至160 μ m的90重量％粒徑。
15.權(quán)利要求12所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件7)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有， 30 μ m至60 μ m的10重量％粒徑、 70 μ m至110 μ m的50重量％粒徑、和10μ m至150 μ m的90重量％粒徑。
16.權(quán)利要求12所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件8)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，1 μ m至3 μ m的10重量%粒徑、11μ m至20 μ m的50重量％粒徑、和 37 μ m至M μ m的90重量％粒徑。
17.權(quán)利要求12所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件9)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，5 μ m以下的50重量％粒徑、和10μ m以下的90重量％粒徑。
18.權(quán)利要求12所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件8)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，1 μ m至3 μ m的10重量%粒徑、11μ m至20 μ m的50重量％粒徑、和 37 μ m至M μ m的90重量％粒徑。
19.權(quán)利要求12所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物。
20.權(quán)利要求12所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，并且所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件幻利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，19 μ m至43 μ m的10重量％粒徑、 53 μ m至66 μ m的50重量％粒徑、和 75 μ m至106 μ m的90重量％粒徑。
21.權(quán)利要求12所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件1)的乳糖水合物和符合(條件幻的乳糖水合物，所述符合(條件1)的乳糖水合物進(jìn)一步符合 (條件幻利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有，19 μ m至43 μ m的10重量％粒徑、 53 μ m至66 μ m的50重量％粒徑、和 75 μ m至106 μ m的90重量％粒徑；并且所述符合(條件幻的乳糖水合物進(jìn)一步符合(條件8)利用粒徑分析-激光衍射法測定的乳糖水合物的粒徑分布具有， 1 μ m至3 μ m的10重量%粒徑、(11 μ m至20 μ m的50重量％粒徑、和(37 μ m至M μ m的90重量％粒徑。
22.權(quán)利要求18所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2)的乳糖水合物和符合(條件8)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物與所述符合(條件8)的乳糖水合物的重量比為50:50至100:0。
23.權(quán)利要求19所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件2)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物與所述符合(條件4)的乳糖水合物的重量比為50:50至100:0。
24.權(quán)利要求20所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件5)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物與所述符合(條件4)的乳糖水合物的重量比為50:50至100:0。
25.權(quán)利要求21所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件5)的乳糖水合物和符合(條件8)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物與所述符合(條件8)的乳糖水合物的重量比為50:50至100:0。
26.權(quán)利要求18或22所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件 2)的乳糖水合物和符合(條件8)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物具有由篩分控制的粒徑，所述符合(條件8)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒徑。
27.權(quán)利要求19或23所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件 2)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物具有由篩分控制的粒徑，所述符合(條件4)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒徑。
28.權(quán)利要求20或M所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件 5)的乳糖水合物和符合(條件4)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物具有由篩分控制的粒徑，所述符合(條件4)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒徑。
29.權(quán)利要求21或25所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述稀釋劑包含符合(條件 5)的乳糖水合物和符合(條件8)的乳糖水合物，并且所述符合(條件幻的乳糖水合物具有由篩分控制的粒徑，所述符合(條件8)的乳糖水合物具有由粉碎控制的粒徑。
30.權(quán)利要求1、2、3和5至四中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有以無水物換算計的4重量％至30重量％的所述藥效成分。
31.權(quán)利要求1、2、3和5至四中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有以無水物換算計的15重量％至25重量％的所述藥效成分。
32.權(quán)利要求1、2、3和5至四中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其含有以無水物換算計的20重量％的所述藥效成分。
33.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其通過選自物理混合法、 噴霧干燥法和冷凍干燥法的方法而制造。
34.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其通過物理混合法而制造。
35.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其用于預(yù)防流感，并且含有權(quán)利要求1中所示式(I )表示的化合物、以及任選的權(quán)利要求1中所示式(II)表示的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、或其水合物作為藥效成分；其中在流感病毒感染發(fā)前通過吸入至人受試體呼吸系統(tǒng)而給藥的所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的5至 120mg。
36.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的吸入用干粉藥物組合物，其用于治療流感，并且含有權(quán)利要求1中所示式(I )表示的化合物、以及任選的權(quán)利要求1中所示式(II)表示的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、或其水合物作為藥效成分；其中在流感病毒感染發(fā)病前通過吸入至人受試體呼吸系統(tǒng)而給藥的所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的5至 120mg，所述劑量作為單次劑量或以兩次分開的劑量來使用。
37.權(quán)利要求35或36所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的20mg，其是以單次吸入劑量來給藥。
38.權(quán)利要求36所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的20mg，其是以兩次吸入劑量來給藥。
39.權(quán)利要求35或36所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的40mg，其是以單次吸入劑量來給藥。
40.權(quán)利要求35或36所述的吸入用干粉藥物組合物，其中所述藥效成分的劑量為以無水物換算計的80mg，其是以單次吸入劑量來給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于預(yù)防和/或治療流感病毒感染的吸入用干粉藥物組合物，其含有式(Ⅰ)表示的化合物以及任選的式(Ⅱ)表示的化合物、其藥理學(xué)可接受的鹽、或其水合物作為藥物成分。
文檔編號A61K47/26GK102264365SQ20098015253
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者井上和博, 公文道子, 宮島誠, 石塚一志, 石田勝康, 野田茂 申請人:第一三共株式會社