專利名稱：干粉吸入組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及干粉吸入組合物的制備方法、組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明組合物的特征在于劑量均勻性、可靠性和藥物的均勻分散性。
背景技術(shù)：
當(dāng)一種藥物的相對含量小于另一種藥物時，制備顆粒載體、第一種吸入藥物顆粒和第二種吸入藥物顆粒的三元混合物存在特定的難題。難以制備均勻的混合物。此外，少量藥物有時可能與惰性載體粘合，從而可能影響在例如通過干粉吸入器(DPI)裝置轉(zhuǎn)運制劑時患者可利用的藥物量。在這類裝置中，將包括一種或多種活性組分和諸如乳糖這類惰性載體的組合物的計量劑量調(diào)配入通過患者吸氣作用產(chǎn)生的氣流中。藥物和載體被夾帶在這種氣流中，其中僅細藥物顆?？梢赃M入肺的深部(藥物的作用部位)，惰性賦形劑沉積在口腔或肺上區(qū)中。
高度有效的吸入藥物的精確計量產(chǎn)生了特定的問題，因為組合物中藥物的量相對于載體的量而言常常特別小(對50份載體而言藥物小于1份)。這種情況以通常對患者給予低于60微克劑量的藥物福莫特羅為典型(劑量可以小至6微克)。
因此，需要生產(chǎn)均勻且可以用于合適的干粉吸入器的三元混合物的生產(chǎn)方法以得到組合物中的多種藥物的劑量均勻性、可靠性和均勻分散性。
發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過按照本文所述的特定方式混合特定比例的藥物與載體得到特征在于劑量均勻性、可靠性和藥物均勻分散性的干粉制劑。因此，本發(fā)明提供了干粉吸入組合物的制備方法，所述的組合物包括藥物上可接受的顆粒載體、第一種吸入藥物顆粒和第二種吸入藥物顆粒，其中第二種藥物與載體之比小于第一種藥物與載體之比。該方法的特征在于將載體與第一種吸入藥物顆粒的第一部分混合，將所得的第一種混合物與基本上全部的第二種吸入藥物顆粒混合，得到一種混合物。將第一種吸入藥物顆粒的剩余部分與第二種混合物混合而得到所需的干粉吸入組合物。本發(fā)明還提供了干粉吸入組合物及其在干粉吸入裝置中的使用方法。本發(fā)明還提供了治療有效量的本發(fā)明組合物的給藥方法，用于治療對選擇的藥物起反應(yīng)的疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了干粉吸入組合物的制備方法，所述的組合物包括載體以及第一種和第二種顆粒藥物。該方法的特征在于將載體與第一種吸入藥物的第一部分混合，將所得的混合物與基本上全部的第二種藥物混合而得到預(yù)混合物，然后將第一種吸入藥物的剩余部分與所述的預(yù)混合物混合而得到所需的干粉吸入組合物。本發(fā)明還提供了干粉吸入組合物及其在干粉吸入裝置中的使用方法。
本文參照的專利、公開申請和科學(xué)文獻確立了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識并將它們的全部內(nèi)容引入本文作為參考，就如同將這些文獻特別和分別引入作為參考。本文引入的任何參考文獻與本說明書的具體教導(dǎo)之間的任何矛盾應(yīng)以有利于后者的方式得到解決。同樣，現(xiàn)有技術(shù)中認可的對措詞或術(shù)語的定義與本說明書中教導(dǎo)的對措詞或術(shù)語的定義之間的任何矛盾也應(yīng)以有利于后者的方式得到解決。
除非另有說明，本文所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明涉及的本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的含義。本文參考了本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的各種方法和材料。闡述藥理學(xué)一般機理的標準參考書包括Goodman和Gilman的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，10thEd.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。
可以將本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何合適的物質(zhì)和/或方法用于實施本發(fā)明。不過，描述了優(yōu)選的物質(zhì)和方法。除非另有說明，下文描述和實施例中涉及的物質(zhì)、試劑等獲自商品來源。
將本說明書、無論是在過渡性術(shù)語還是在權(quán)利要求主題中所用的術(shù)語″包括(comprise(s))″和″包括(comprising)″解釋為開放式含義。即將這些術(shù)語解釋為與術(shù)語″至少含有″或″至少包括″同義。當(dāng)用于方法的上下文中時，術(shù)語″包括″指的是該方法至少包括所述的步驟，而還可以包括其它步驟。當(dāng)用于化合物或組合物的上下文中時，術(shù)語″包括″指的是化合物或組合物至少包括所述的特征或成分，而還可以包括其它特征或成分。
除非另有清楚的說明，本說明書中所用的單數(shù)形式″一種(a)″、″一種(an)″和″所述的(the)″還特別包括該術(shù)語涉及的復(fù)數(shù)形式。
本文所用的術(shù)語″約″指的是近似、在...附近、大約或大約在。當(dāng)術(shù)語″約″與數(shù)值范圍聯(lián)用時，它改變的是擴展所述上限與低于所述下限的范圍。一般來說，本文所用的術(shù)語″約″改變所述數(shù)值上限和下限的變化在20％。
除非另有特別的說明，本文所用的措詞″或″以″和/或″中的″包括″含義使用，而不以″兩者之一/或″中的″排他″含義使用。
下文詳細涉及本發(fā)明的具體實施方案。盡管結(jié)合這些具體實施方案描述了本發(fā)明，但是可以理解這類具體實施方案并非用來限定本發(fā)明。相反，可以包括另外的選擇、改變和等同技術(shù)方案，它們均包括在如待批權(quán)利要求中所定義的本發(fā)明實質(zhì)和范圍內(nèi)。在下文的描述中，列舉了大量詳細內(nèi)容以便對本發(fā)明提供充分的理解?？梢圆皇褂眠@些具體描述中的某些或全部來實施本發(fā)明。在其它情況中，為了不干擾對本發(fā)明的理解，沒有詳細描述眾所周知的方法操作。
本發(fā)明的一個方面提供了干粉吸入組合物的制備方法，包括下列步驟將第一種吸入藥物顆粒的第一部分與載體混合成第一種混合物；此后將第一種混合物與第二種吸入藥物顆?；旌铣傻诙N混合物；并將第二種混合物與第一種吸入藥物顆粒的第二部分混合形成干粉吸入組合物。在該方面中，第二種吸入藥物顆粒與載體的重量比小于第一種吸入藥物顆粒與載體的重量比。
在該方面的一個實施方案中，第一種藥物的第一部分小于第一種藥物總量的一半，而在其它實施方案中，第一種藥物的第一部分小于載體總量的2％重量/重量。
盡管不希望受到理論約束，但是認為提供沉積均勻性、可靠性和劑量均勻性的本發(fā)明的關(guān)鍵方面在于第一種藥物的第一部分在與載體混合時在載體上產(chǎn)生單層。在一個實施方案中，第一種藥物的第一部分包括足以在顆粒載體上產(chǎn)生第一種藥物單層的用量。
可以使用如下等式計算在載體上形成緊密壓縮的第一種藥物單層的藥物用量 其中D和d分別為載體和第一種藥物的體積中數(shù)直徑(VMD)。因此，就具有約57.5微米VMD的載體和約1.44微米VMD的第一種藥物而言，C分鐘≈0.1％(w/w)。因此，例如在摻合2.15克第一種藥物與47.72克顆粒載體的過程中，加入的第一種藥物的第一部分可以約為0.04772克。在某些實施方案中，使用幾何混合法加入第一種藥物的第一部分。
用于本發(fā)明的顆粒載體的代表性的非限制性實例包括、但不限于乳糖、葡萄糖或羥基乙酸淀粉鈉顆粒。在某些實施方案中，顆粒載體為乳糖。在某些情況中，顆粒乳糖為α乳糖一水合物。一般來說，乳糖的顆粒大小應(yīng)使其可以夾帶在氣流中，而不會沉積在肺的關(guān)鍵靶部位。因此，在某些實施方案中，不包括具有小于40μm平均顆粒大小的乳糖。使用激光散射測定顆粒大小(Sympatec GmbH，Claasthal-Zellerfeld，Germany)。顆粒載體具有約50-約250μm的VMD。在該范圍內(nèi)，本發(fā)明得到的組合物的載體顆?？梢跃哂屑s50-約60μm或約60-約90μm或約90-約150μm的VMD。
本文所用的對可變數(shù)值范圍的描述用以表述可以使用適用于該范圍內(nèi)的任意數(shù)值的變量實施本發(fā)明。因此，就本身不連續(xù)的變量而言，該變量可以等于所述數(shù)值范圍中的任意整數(shù)值，包括范圍的端值。類似地，就本身連續(xù)的變量而言，該變量可以等于所述數(shù)值范圍中的任意實際值，包括范圍的端值。作為實例，就屬于本身不連續(xù)的變量而言，描述為具有0-2的值的變量可以為0、1或2，而就屬于本身連續(xù)的變量而言，描述為具有0-2的值的變量可以為0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它實際值。
在典型的方法和組合物中，第一種藥物為類固醇且第二種藥物為支氣管擴張藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解如本文詳細描述的以依次方式混合載體與兩種或多種藥物的這一發(fā)現(xiàn)賦予了所得組合物一定的有吸引力的特性而不限于典型的活性物質(zhì)。因此，在某些實施方案中，第一種藥物為抗炎藥。預(yù)期的類固醇為布地奈德。在某些實施方案中，第二種藥物為支氣管擴張藥，特別是長效支氣管擴張藥，諸如福莫特羅或其藥物上可接受的鹽。
第一種藥物與第二種藥物的質(zhì)量比取決于涉及的藥物的相對功效且一般是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。然而，在某些實施方案中，這些比例可以在約5∶1-約100∶1的范圍。在其它實施方案中，第二種藥物與載體之比可以在約10∶1-約1∶10,000范圍。
本發(fā)明的一個方面提供了通過一種方法(如上所述)制備的干粉吸入組合物，所述的方法包括下列步驟將載體與第一種吸入藥物顆粒的第一部分混合形成第一種混合物；此后將第一種混合物與第二種吸入藥物顆?；旌闲纬傻诙N混合物；并將第二種混合物與第一種吸入藥物顆粒的第二部分混合形成干粉吸入組合物。在該方面中，第二種吸入藥物顆粒與載體的重量比小于第一種吸入藥物顆粒與載體的重量比。
在該方面的某些實施方案中，第一種藥物為布地奈德，而在其它實施方案中，第二種藥物為福莫特羅。在其它實施方案中，第二種藥物為福莫特羅富馬酸鹽二水合物。
任選用藥物上可接受的賦形劑與任意眾所周知的藥物上可接受的醫(yī)學(xué)惰性部分，諸如載體配制本發(fā)明的組合物，所述載體包括稀釋劑、賦形劑、表面活性劑和調(diào)味劑(參見《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，18thEd.，Gennaro，MackPublishing Co.，Easton，PA 1990和Remington《制藥科學(xué)與實踐》(The Science and Practice of Pharmacy)，Lippincott，Williams& Wilkins，1995)。盡管用于生產(chǎn)本發(fā)明組合物的藥物上可接受載體/賦形劑的類型隨組合物對哺乳動物的給藥方式的不同而改變，但是一般藥物上可接受的載體為生理上惰性和無毒性的。
本文所用的″藥物″或″活性組分″用以包括適合于吸入療法的干粉劑型中的活性藥物。有代表性的非限制性實例包括支氣管擴張藥(例如腎上腺素、奧西那林、特布他林、沙丁胺醇等)、抗膽堿藥(例如異丙托溴銨)、黃嘌呤(例如二羥丙茶堿、氨茶堿)、吸入用皮質(zhì)類固醇(例如氟尼縮松、倍氯米松、布地奈德等)或β-2腎上腺素能受體激動劑(例如沙美特羅和福莫特羅)。
所述藥物可以為任意異構(gòu)體形式或異構(gòu)體形式的混合物，例如其純對映體，特別是R，R-對映體，對映體混合物，其外消旋物或混合物(例如福莫特羅)。藥物上可接受的衍生物包括藥物上可接受的鹽，特別是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸這類無機酸形成的酸加成的鹽。還可以與有機酸成鹽，諸如乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸?；钚越M分及其藥物上可接受的衍生物可以以溶劑合物、特別是水合物形式存在。
用于本發(fā)明的活性組分形式為福莫特羅富馬酸鹽，尤其是福莫特羅富馬酸鹽二水合物，通常是其外消旋形式?？梢酝ㄟ^公知方法、例如如美國專利US 3,994,974或US 5,684,199中所述制備如上所述的福莫特羅、其鹽及其水合物及其鹽的水合物。
可以便利地將本發(fā)明的組合物制劑制成單位劑型且可以通過常規(guī)制藥技術(shù)制備它們。這類技術(shù)包括使本發(fā)明的化合物與藥物上可接受的載體或賦形劑接觸的步驟。一般來說，通過將活性組分與固體載體細粉均勻和緊密混合且然后如果必要，制備分散的產(chǎn)品劑量單位來制備所述制劑。
可以計量干粉組合物并將其填充入膠囊，例如明膠或羥丙基甲基纖維素膠囊，使得該膠囊含有單位劑量的活性組分。
當(dāng)干粉在含有單位劑量活性組分的膠囊中時，組合物的總量取決于膠囊的大小和使用該膠囊的吸入裝置的特性。不過，每粒膠囊中干粉的有代表性特征總填充重量為1-25mg，例如5、10、15或20mg。
另一方面，可以將本發(fā)明的干粉組合物填充入多劑量干粉吸入器(MDPI)的儲器，例如WO 92/10229中解釋的類型。
本發(fā)明的另一個方面中提供了干粉吸入器，包括吸入器和本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明在另一個方面中提供了顆粒藥物的給藥方法，包括從多劑量干粉吸入器中吸入本發(fā)明組合物的步驟。
本發(fā)明在另一個方面中提供了治療有效量的通過本文所述方法制備的組合物的給藥方法，用于治療對選擇的藥物起反應(yīng)的疾病。疾病的非限制性實例包括慢性阻塞性肺病、哮喘、晚期過敏反應(yīng)或肺炎。
術(shù)語″治療有效量″用于表示獲得所期望的治療效果的有效治療劑量。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解可以通過精細調(diào)整和/或通過給予一種以上本發(fā)明的組合物或通過給予本發(fā)明的組合物與另一種化合物或組合物來降低或增加本發(fā)明組合物的治療有效量。本發(fā)明由此提供了適合于特別對指定哺乳動物而言特定的緊急情況給藥/治療的方法。
下列實施例用于進一步解釋本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案，但實際上不起限定作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員認為或能夠不再使用常規(guī)實驗確定大量與本文所述的具體物質(zhì)和步驟等同的技術(shù)方案。
具體實施方案實施例1布地奈德/福莫特羅/乳糖摻合物的制備2.5千克規(guī)模下的100∶6和200∶6微克布地奈德/福莫特羅摻合物
步驟1使用0.5％重量/重量布地奈德在乳糖晶體上形成布地奈德單層。將所需量的乳糖和布地奈德(參見表I)調(diào)配入單獨的不銹鋼容器。將一半乳糖置于帶蓋的不銹鋼混合容器中。將4升容器用于1千克/2千克批量并將8升和10升容器用于2.5千克/批量。用刮勺壓碎任何布地奈德聚集物并在乳糖床上逐步加入活性組分至均勻分布。將剩余的乳糖加入混合容器。然后將混合容器放在TURBULATM混合器(TURBULATM，GlenCreston，New Jersey，USA)上，以23或32rpm速率轉(zhuǎn)動10分鐘。
步驟2將福莫特羅加入到步驟1的預(yù)摻合物中。將所需量的福莫特羅(參見表I)稱入不銹鋼燒杯。用刮勺將任何聚集物壓碎后將福莫特羅加入混合容器。一次加入一滿勺以確保在摻合物上均勻分布。然后將容器放在TURBULTM混合器上，46rpm 40分鐘。
步驟3將剩余的布地奈德加入到摻合物中。將布地奈德調(diào)配入不銹鋼燒杯。將來自步驟2的一半預(yù)摻合物加入3-升氣動便攜式(aeromaticfielder)pma 1成粒機(Nivo Pharma Systems(Nivo Inc.)，Columbia，Maryland，US)的轉(zhuǎn)筒中。隨后加入布地奈德，謹慎確保轉(zhuǎn)筒周圍的均勻分布。加入剩余的預(yù)摻合物。將粉末混合15分鐘，其中成粒機的轉(zhuǎn)速為1500rpm且切碎機的轉(zhuǎn)速為600rpm。
將摻合物從混合器中排入雙聚乙烯袋。將摻合物傾入250微米篩部件并使用Retsch搖篩機以0.65毫米振幅過篩。
從摻合物的不同點取10份樣品用于布地奈德和福莫特羅的均勻性分析。發(fā)現(xiàn)所有摻合物含有的藥物接近具有藥物含量的相對標準偏差(RSD)＜5％的目標(表2)。
表2布地奈德和福莫特羅摻合物的均勻性結(jié)果
在發(fā)現(xiàn)摻合物在藥物含量上均勻后，將其填充入IVAXTM多劑量DPI(MDPI)，即基于WO92/10229中公開的DPI裝置。
然后在歐洲藥典(2001)中指定的條件下測試含有制劑的吸入器的藥物性能，包括轉(zhuǎn)運劑量和細顆粒劑量的均勻性。使用劑量單位取樣裝置與TPK型臨界流量控制器、高容量泵和流量計(CopleyScientific，Nottingham，U.K.)測定每次促動過程的劑量轉(zhuǎn)運，同時使用也來自Copley Scientific的5-步液體碰撞取樣器MSL測定細顆粒劑量(FPD)和細顆粒部分(FPF)。
當(dāng)與WO 92/10229的裝置聯(lián)用時，組合物產(chǎn)生了具有接近兩種藥物的表示要求的平均DPA的極佳劑量均勻性和可靠性，其中兩種藥物的細顆粒比例良好(表3 & 4)。
表3100mcg布地奈德(Bud)和6mcg福莫特羅(EML)轉(zhuǎn)運用摻合物的藥物評價結(jié)果
表4200mcg布地奈德(Bud)和6mcg福莫特羅(EML)轉(zhuǎn)運用摻合物的藥物評價結(jié)果
等同技術(shù)方案盡管詳細并參照具體實施方案描述了所要求保護的技術(shù)方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可以對所要求保護的本發(fā)明進行各種改變和修改而不會脫離其實質(zhì)和范圍。因此，例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員認為或能夠不再使用常規(guī)實驗確定大量與本文所述具體物質(zhì)和步驟等同的技術(shù)方案。認為這類等同技術(shù)方案屬于本發(fā)明的范圍且包括在如下權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.干粉吸入組合物的制備方法，包括下列步驟(a)將載體與第一種吸入藥物顆粒的第一部分混合成第一種混合物；(b)將所述的第一種混合物與第二種吸入藥物顆?；旌铣傻诙N混合物；和(c)將所述的第二種混合物與第一種吸入藥物顆粒的第二部分混合成干粉吸入組合物；其中在得自步驟(c)的干粉吸入組合物中，第二種吸入藥物顆粒與載體的重量比小于第一種吸入藥物顆粒與載體的重量比。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中在干粉吸入組合物中，第一種吸入藥物顆粒的第一部分小于第一種吸入藥物顆?？偭康囊话胫亓?重量。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中第一種吸入藥物顆粒的第一部分小于載體總量的2％重量/重量。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中第一種吸入藥物顆粒的第一部分足以在載體上產(chǎn)生第一種吸入藥物顆粒的單層。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的載體為乳糖。
6.權(quán)利要求1或5所述的方法，其中第一種吸入藥物顆粒為抗炎類固醇或其藥物上可接受的衍生物。
7.權(quán)利要求1、5或6所述的方法，其中吸入藥物顆粒為布地奈德或其藥物上可接受的衍生物。
8.權(quán)利要求1或5所述的方法，其中第二種吸入藥物顆粒為支氣管擴張藥或其藥物上可接受的衍生物。
9.權(quán)利要求1、5或6所述的方法，其中第二種吸入藥物顆粒為福莫特羅或其藥物上可接受的衍生物。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中第一種吸入藥物顆粒與第二種吸入藥物顆粒的重量比為5∶1-100∶1。
11.通過一種方法制備的干粉吸入組合物，所述的方法包括下列步驟(a)將載體與第一種吸入藥物顆粒的第一部分混合成第一種混合物；(b)將所述的第一種混合物與第二種吸入藥物顆?；旌铣傻诙N混合物；和(c)將所述的第二種混合物與第一種吸入藥物顆粒的第二部分混合成干粉吸入組合物；其中在得自步驟(c)的干粉吸入組合物中，第二種吸入藥物顆粒與載體的重量比小于第一種吸入藥物顆粒與載體的重量比。
12.權(quán)利要求11所述的干粉吸入組合物，其中第一種吸入藥物顆粒為布地奈德或其藥物上可接受的衍生物。
13.權(quán)利要求11所述的干粉吸入組合物，其中第二種吸入藥物顆粒為福莫特羅富馬酸鹽二水合物。
14.MDPI，包括權(quán)利要求11-13任一項的組合物。
15.顆粒藥物的給藥方法，包括從多劑量干粉吸入器中吸入權(quán)利要求11-13中任意一項的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了干粉吸入組合物的制備方法，所述的組合物包括藥物上可接受的顆粒載體、第一種吸入藥物顆粒和第二種吸入藥物顆粒。本發(fā)明還提供了干粉吸入組合物及其在干粉吸入裝置中的使用方法。
文檔編號A61K31/58GK1681536SQ03822384
公開日2005年10月12日 申請日期2003年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月21日
發(fā)明者曾憲明 申請人:諾頓·希爾思凱爾有限公司