專利名稱：基于氟化硅樹(shù)脂液的玻璃體視網(wǎng)膜填充物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的氟化硅樹(shù)脂液。更具體而言，本發(fā)明涉及用作高密度液體眼內(nèi)填充物的氟化硅樹(shù)脂液、制造該氟化硅樹(shù)脂液的方法以及在玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)過(guò)程中使用該氟化硅樹(shù)脂液的方法。
背景技術(shù)：
眼內(nèi)填充物是在通過(guò)自然愈合或激光凝固不可能實(shí)現(xiàn)的情況下用于復(fù)位眼內(nèi)視網(wǎng)膜的玻璃體替代物。玻璃體替代物的目的是提供長(zhǎng)期的視網(wǎng)膜填充物，即顯示出理想的填充壓(tamponade pressure)(力/面積)以定位并維持視網(wǎng)膜于合適的位置而不損傷視網(wǎng)膜。填充壓是填充聚合物的密度以及于玻璃體中所占容積的函數(shù)。理想的填充物無(wú)毒、化學(xué)惰性并高度透明。目前商業(yè)上應(yīng)用的填充物包括全氟化物、平衡鹽溶液、硅油或硅樹(shù)脂液以及氣體如空氣、六氟化硫(SF6)、全氟化碳(PFCs)。所用填充物的類型取決于視網(wǎng)膜脫落的嚴(yán)重性。比重高約1.7～2.0g/cm3的PFC液的加入將視網(wǎng)膜下液排出至玻璃體腔，并推動(dòng)視網(wǎng)膜至合適的位置。這些液體非常有效地使脫落的視網(wǎng)膜復(fù)位，但由于長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)發(fā)生視網(wǎng)膜壞死，因此只能用于短期應(yīng)用。據(jù)信，這是由于氧氣在PFC液中的高溶解度以及PFC液的高密度的結(jié)合所造成的。在其中填充物將用于6個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間的嚴(yán)重脫落的情況下，硅油是優(yōu)選的填充物。然而，硅油的密度小于1(0.98g/cm3)并因此僅適用于眼上部的視網(wǎng)膜脫落。玻璃體中的硅油將僅遷移至玻璃體的上端位置，因此在下部視網(wǎng)膜脫落或在玻璃體下部有可能存在玻璃體視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)的情況下是不能接受的。并且，對(duì)于無(wú)晶狀體眼而言，在睡眠時(shí)硅油傾向于移至眼前房并與角膜內(nèi)皮細(xì)胞接觸，產(chǎn)生許多嚴(yán)重的眼缺陷。
因?yàn)槟壳翱少?gòu)得的眼內(nèi)填充物的所述缺點(diǎn)，需要相對(duì)容易合成并提純以及粘度和密度可控的眼內(nèi)填充物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是新型的基于氟化硅樹(shù)脂液的高密度玻璃體視網(wǎng)膜液體填充物。本發(fā)明優(yōu)選的氟化硅樹(shù)脂液具有如下式1所示的總結(jié)構(gòu) 式1其中x是小于500的整數(shù)；y是小于500的整數(shù)；x+y等于大于1且小于1000的整數(shù)；z是小于100的整數(shù)；R選自由氫和氟組成的組中。
本發(fā)明的高密度氟化硅樹(shù)脂液玻璃體視網(wǎng)膜填充物相對(duì)容易合成并提純。同樣，粘度和密度可以分別通過(guò)聚合反應(yīng)的程度以及氟側(cè)鏈取代的程度得以控制。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種高密度的玻璃體視網(wǎng)膜填充物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制造高密度玻璃體視網(wǎng)膜填充物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供在外科手術(shù)中應(yīng)用高密度玻璃體視網(wǎng)膜填充物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供能夠允許控制玻璃體視網(wǎng)膜填充物的密度和粘度的制造玻璃體視網(wǎng)膜填充物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供適于眼內(nèi)相對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用的玻璃體視網(wǎng)膜填充物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制造和使用適于眼內(nèi)相對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用的玻璃體視網(wǎng)膜填充物的方法。
盡管一些得以具體描述而另一些沒(méi)有，但由下文的具體描述和權(quán)利要求書(shū)看來(lái)，本發(fā)明的這些和其他目的以及好處將更為清楚。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明是基于氟化硅樹(shù)脂液的高密度玻璃體視網(wǎng)膜液體。本發(fā)明優(yōu)選的氟化硅樹(shù)脂液具有以下式1所示的總結(jié)構(gòu) 式1其中x是小于500的整數(shù)；y是小于500的整數(shù)；x+y等于大于1且小于1000的整數(shù)；z是小于100的整數(shù)；R選自由氫和氟組成的組中。
本發(fā)明的高密度氟化硅樹(shù)脂液玻璃體視網(wǎng)膜填充物相對(duì)容易合成并提純。本發(fā)明高密度氟化硅樹(shù)脂液玻璃體視網(wǎng)膜填充物的合成是通過(guò)一步開(kāi)環(huán)聚合方法或如下路線1所示的二步開(kāi)環(huán)硅氫化方法實(shí)施
路線1在本發(fā)明的氟化硅樹(shù)脂液的合成中，可分別通過(guò)聚合程度以及氟側(cè)鏈取代的程度控制粘度和密度。例如，如果需要更高的密度和/或粘度，可以通過(guò)增加硅氧烷側(cè)鏈長(zhǎng)度以及提高氟側(cè)鏈取代以達(dá)到相應(yīng)的目的。同樣，如果需要更低的密度和/或粘度，可以通過(guò)減少硅氧烷側(cè)鏈長(zhǎng)度以及降低氟側(cè)鏈取代以達(dá)到相應(yīng)的目的。
一旦被合成，之后通過(guò)提純領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員熟知的超臨界液態(tài)萃取、溶劑萃取或高真空脫揮發(fā)作用提純題述氟化硅樹(shù)脂液。
本發(fā)明的高密度氟化硅樹(shù)脂液玻璃體視網(wǎng)膜填充物將在如下實(shí)施例中加以更詳盡地描述。應(yīng)注意，在以下實(shí)施例中給出的工藝僅代表多種用于題述氟官能化的硅氧烷的可能的工藝中的一種。
實(shí)施例實(shí)施例1-開(kāi)環(huán)/氫硅化工藝三甲基甲硅烷基封端的聚(25mol％甲基硅氧烷)-共-(75mol％二甲基硅氧烷)(T2D75D25H)的合成在氮?dú)夥障?，?000mL的圓底燒瓶中加入八甲基環(huán)四硅氧烷(D4(371.9g，1.25摩爾))、四甲基環(huán)四硅氧烷(D4H(100.4g，0.42摩爾))以及六甲基二硅氧烷(T2(0.7摩爾))。加入三氟甲烷磺酸(0.25％，1.25g，8.3mmol)作為引發(fā)劑。在室溫下劇烈攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。然后加入碳酸氫鈉(10g，0.119摩爾)并再次將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。以0.3μTeflon(E.I.DuPont de Nemours and Company，Wilmington，Delaware)過(guò)濾器過(guò)濾所得溶液。將濾液真空反萃取，并在50℃下置于真空(＞0.1mmHg)中以除去未反應(yīng)的硅氧烷環(huán)。所得硅烷官能化的硅氧烷為粘稠、透明液體(產(chǎn)率70％；SEC∶Mn＝7500，Mw/Mn＝2.2)。
實(shí)施例2-氟側(cè)鏈硅氧烷合成的總工藝甲基丙烯酸鹽/酯封端的聚(25摩爾％(3-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)丙基甲基硅氧烷)-共-(75摩爾％二甲基硅氧烷)的合成(路線2)在氮?dú)鈱酉拢?00mL配有磁力攪拌器和水冷凝器的圓底燒瓶中加入T2D75D25H(0.002摩爾)、烯丙基氧基八氟戊烷(27.2g，0.1摩爾)、四甲基二硅氧烷鉑絡(luò)合物(2.5mL在二甲苯中的10％溶液)、75mL二氧六環(huán)以及150mL的無(wú)水四氫呋喃。將反應(yīng)混合物加熱至75℃并以IR以及1H-NMR測(cè)定硅烷的損耗從而監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)在回流4到5小時(shí)后結(jié)束。將所得溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上以除去四氫呋喃及二氧六環(huán)。將得到得粗產(chǎn)物用300mL 20％二氯甲烷的戊烷溶液稀釋，并以二氯甲烷的戊烷溶液為洗脫劑通過(guò)15克的硅膠柱。再將所收集的溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，將所得澄清油狀物在50℃下置于真空(＞0.1mmHg)中4小時(shí)。所得八氟官能化得側(cè)鏈硅氧烷為粘稠、澄清液體(產(chǎn)率65％；SECMw/Mn＝1.7(見(jiàn)所附表格))。
本發(fā)明的氟化硅樹(shù)脂液玻璃體視網(wǎng)膜填充物的化學(xué)性質(zhì)如下表1中所述。

*x＝75， y＝25， z＝4，R＝H**x＝13， y＝37， z＝4，R＝H***x＝25， y＝25， z＝4，R＝H****x＝45， y＝5， z＝4，R＝H*****x＝45， y＝5， z＝8，R＝F******x＝75， y＝25， z＝8，R＝F*******x＝100，y＝100，z＝8，R＝F應(yīng)用本發(fā)明方法合成并提純的氟化硅樹(shù)脂液填充物以眼科領(lǐng)域的常規(guī)方法使用。例如，在外科玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)過(guò)程中，以本發(fā)明方法合成并提純的氟化硅樹(shù)脂液填充物在將其移除之前的所需的時(shí)期內(nèi)被放置并維持于眼后段。
盡管本文所示及描述的為用于眼內(nèi)填充物的氟化硅樹(shù)脂液的合成以及提純方法，但是應(yīng)清楚，對(duì)于那些本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可以不背離基本發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍而作出種種改進(jìn)，且該基本發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍并非局限于此處所述的特定方法，而是通過(guò)所附權(quán)利要求書(shū)所示的范圍加以限定。
權(quán)利要求
1.一種氟化硅樹(shù)脂液玻璃體視網(wǎng)膜填充物，其包括 其中x是小于500的整數(shù)；y是小于500的整數(shù)；x+y等于大于1且小于1000的整數(shù)；z是小于100的整數(shù)；R選自由氫和氟組成的組中。
2.如權(quán)利要求1所述的填充物，其中x是75，y是25，z是4且R是氫。
3.如權(quán)利要求1所述的填充物，其中x是100，y是100，z是8且R是氟。
4.一種制造如權(quán)利要求1所述的填充物的方法，其包括使用一步開(kāi)環(huán)方法使硅氧烷單體與氟基單體聚合。
5.一種制造如權(quán)利要求1所述的填充物的方法，其包括使用二步開(kāi)環(huán)及氫硅化方法使硅氧烷單體與氟基單體聚合。
6.一種提純?nèi)鐧?quán)利要求1所述的填充物的方法，其包括用超臨界液態(tài)萃取或溶劑萃取法萃取所述填充物。
7.一種提純?nèi)鐧?quán)利要求1所述的填充物的方法，其包括以高真空脫揮發(fā)方法處理所述填充物。
8.在外科手術(shù)過(guò)程中使用如權(quán)利要求1所述的填充物的方法，其包括在眼內(nèi)開(kāi)一通向后房的切口；使受損視網(wǎng)膜組織于眼內(nèi)定位；以及用所述填充物填充眼內(nèi)所述后房。
9.在眼科手術(shù)過(guò)程中使用如權(quán)利要求1所述的填充物的方法，其包括在眼內(nèi)開(kāi)一通向后房的切口；以及用所述填充物填充眼內(nèi)所述后房。
10.如權(quán)利要求1所述的填充物，其中密度為1.0g/cm3或更大。
11.如權(quán)利要求1所述的填充物，其中表面張力為20mN/m或更大。
12.如權(quán)利要求1所述的填充物，其中界面張力為25mN/m或更大。
13.如權(quán)利要求1所述的填充物，其中在25℃下的折光指數(shù)為1.3或更大。
全文摘要
用作高密度液體眼內(nèi)填充物的氟化硅樹(shù)脂液，以及制備、提純及在用于視網(wǎng)膜治療的眼外科手術(shù)過(guò)程中將使用該氟化硅樹(shù)脂液的方法。
文檔編號(hào)A61P41/00GK1684695SQ03822062
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2003年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月19日
發(fā)明者杰伊·F.·孔茨勒, 約瑟夫·C.·薩拉莫內(nèi), 理查德·M.·沃扎克 申請(qǐng)人:博士倫公司