專利名稱：預(yù)防或減少髖部骨折后繼發(fā)性骨折的方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物組合物和用途，特別涉及包含唑來(lái)膦酸或其鹽或水合物的藥物組合物和唑來(lái)膦酸或其鹽或水合物的新的治療用途。
相關(guān)領(lǐng)域描述雙膦酸(鹽)是焦磷酸(鹽)的類似物并且對(duì)骨代謝具有顯著影響。雙膦酸(鹽)的特征性磷-碳-磷鍵(P-C-P)使得這類物質(zhì)可抵抗磷酸酶水解并且使這些分子能與鈣化的骨基質(zhì)緊密地結(jié)合。它們是非常有效的破骨細(xì)胞性骨吸收抑制劑，并且在臨床上已經(jīng)被用于佩吉特骨病、骨質(zhì)疏松、惡性高鈣血癥和骨轉(zhuǎn)移。唑來(lái)膦酸、即1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸是含氮雙膦酸(第三代)。在包括代謝在內(nèi)的各種骨分析中，已經(jīng)證明在0.3-30nM的濃度下唑來(lái)膦酸可在體外抑制骨吸收，在0.3-30μg/kg的劑量下唑來(lái)膦酸可在體內(nèi)抑制骨吸收，而對(duì)骨形成或礦化無(wú)任何副作用。
髖部骨折是最具破壞性的骨質(zhì)疏松性骨折?；加畜y部骨折的患者在骨折后的當(dāng)年內(nèi)骨質(zhì)量和肌肉質(zhì)量減少。在男性和女性中髖部骨折后繼發(fā)性骨折的風(fēng)險(xiǎn)均非常高。這些繼發(fā)性骨折顯著影響已經(jīng)努力從他們最初的髖部骨折中恢復(fù)的患者的生活質(zhì)量。男性和女性髖部骨折患者均從有效的繼發(fā)性骨折預(yù)防干預(yù)的發(fā)展中獲益良多。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)對(duì)近期進(jìn)行了髖部骨折手術(shù)修復(fù)的患者施用唑來(lái)膦酸或其鹽或水合物可顯著減少所有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的比例。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了在需要所述治療的患者中治療骨質(zhì)疏松后髖部骨折以預(yù)防或減少繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的方法，該方法包括對(duì)所述患者、特別是對(duì)近期進(jìn)行了髖部骨折手術(shù)修復(fù)的患者施用有效量的雙膦酸或雙膦酸鹽。
本發(fā)明還提供了雙膦酸或雙膦酸鹽在制備用于在需要所述治療的患者、特別是進(jìn)行了髖部骨折近期修復(fù)的患者中治療骨質(zhì)疏松后髖部骨折以預(yù)防或減少繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的藥物中的用途。
本發(fā)明特別可用于在過(guò)去3個(gè)月、例如過(guò)去90天、過(guò)去60天、過(guò)去5-45天、過(guò)去1-42天、過(guò)去7-42天或過(guò)去1-7天內(nèi)進(jìn)行了髖部骨折修復(fù)的患者，優(yōu)選在過(guò)去90天內(nèi)進(jìn)行了髖部骨折修復(fù)。
本發(fā)明的方法是對(duì)遭受髖部骨折的患者的現(xiàn)有治療的改進(jìn)，其中唑來(lái)膦酸被用于預(yù)防或減少任何繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。
發(fā)明詳述因此，在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“治療”涉及預(yù)防性治療。
此處所用的“唑來(lái)膦酸”旨在包括游離酸本身，即1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸以及其任何可藥用的鹽和水合物和由對(duì)其結(jié)晶所用的其它溶劑形成的其溶劑合物。
1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸和其可藥用的鹽、水合物和溶劑合物可由文獻(xiàn)熟知。它們可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法制備，如例如美國(guó)專利No.4,939,130中所述的方法。還可參見(jiàn)美國(guó)專利No.4,777,163和4,687,767。在此將后3項(xiàng)專利的內(nèi)容全部引入作為參考。
可藥用的鹽優(yōu)選是與堿的鹽，適宜地是元素周期表中Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬鹽，包括堿金屬鹽，例如鉀和特別是鈉鹽，或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈣或鎂鹽，以及與氨或有機(jī)胺的銨鹽。
尤其優(yōu)選的可藥用鹽是那些其中唑來(lái)膦酸的1、2、3或4個(gè)、特別是1或2個(gè)酸性氫被可藥用的陽(yáng)離子、特別是鈉、鉀或銨、首選鈉替換的可藥用鹽。
非常優(yōu)選的一組可藥用鹽的特征在于在每個(gè)膦酸基團(tuán)中含有一個(gè)酸性氫和一個(gè)可藥用的陽(yáng)離子，尤其是鈉。
唑來(lái)膦酸優(yōu)選以含有治療有效量的唑來(lái)膦酸活性成分的藥物組合物形式被使用，所述的活性成分任選地與適于施用的、無(wú)機(jī)或有機(jī)的、固體或液體的、可藥用的載體一起或混合使用。
藥物組合物可以是例如用于經(jīng)腸如口服、直腸施用、氣霧劑吸入或經(jīng)鼻施用的組合物；用于胃腸外如靜脈內(nèi)或皮下施用的組合物；或用于經(jīng)皮施用如被動(dòng)或離子電滲施用的組合物。
優(yōu)選地，藥物組合物適于口服或胃腸外(尤其是靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或經(jīng)皮)施用。靜脈內(nèi)和口服、首要的是靜脈內(nèi)施用被認(rèn)為是特別重要的。優(yōu)選唑來(lái)膦酸活性成分是胃腸外施用形式，最優(yōu)選是靜脈內(nèi)施用形式。
具體的施用方式和劑量可由主治醫(yī)師考慮患者的具體情況、尤其是年齡、體重、生活方式、活動(dòng)水平、激素狀態(tài)如絕經(jīng)期后的激素狀態(tài)和骨礦物質(zhì)密度(BMD)等酌情進(jìn)行選擇。然而，最優(yōu)選地，唑來(lái)膦酸通過(guò)靜脈內(nèi)施用。
唑來(lái)膦酸的劑量可取決于多種因素，如施用方式、溫血?jiǎng)游锏姆N類和/或溫血?jiǎng)游锏男詣e、年齡、體重和個(gè)體狀況。
通常，選擇劑量以便對(duì)體重約75kg的溫血?jiǎng)游锸┯?.002-20.0mg/kg、尤其是0.01-10.0mg/kg的單劑量的唑來(lái)膦酸或其鹽或水合物。如果需要，該劑量也可以以多個(gè)、任選相等的分劑量施用。對(duì)于人類患者的治療，可使用劑量為約0.5mg至約20mg、優(yōu)選約1mg至約10mg、更優(yōu)選5mg的唑來(lái)膦酸或其鹽或水合物。
如果唑來(lái)膦酸或其鹽或水合物經(jīng)靜脈內(nèi)給予，盡管可能更短或更長(zhǎng)時(shí)間，但通常5mg的劑量在15分鐘期間內(nèi)被施用。
“mg/kg”意指每千克哺乳動(dòng)物(包括人)體重所施用的藥物毫克數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，唑來(lái)膦酸給藥的時(shí)間間隔為至少約每6個(gè)月一次，例如每180天一次，或更低頻率，適當(dāng)?shù)孛磕暌淮?，或者為在例如?、8、9、10或11個(gè)月一次之間的任何時(shí)間間隔，如審查中的國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/97788中所述，在此將其內(nèi)容引入作為參考。可使用大于每年一次的給藥間隔，例如約每18個(gè)月一次或約每2年一次，或甚至更低頻率，例如長(zhǎng)達(dá)約每3年一次的頻率或通常更低。
作為單劑量(其是優(yōu)選的)或以多個(gè)分劑量施用的上述劑量?jī)?yōu)選每年一次被施用(當(dāng)然，可以理解可能不正好是一年，而是在每年的檢查時(shí))。
單劑量單位形式的制劑優(yōu)選含有約1％至約90％的唑來(lái)膦酸活性成分，非單劑量單位形式的制劑優(yōu)選含有約0.1％至約20％的唑來(lái)膦酸活性成分。單劑量單位形式如膠囊劑、片劑或糖衣丸含有例如約1mg至約500mg的唑來(lái)膦酸活性成分。
用于經(jīng)腸或胃腸外施用的藥物制劑是例如那些劑量單位形式的制劑如糖衣丸、片劑或膠囊劑以及安瓿劑。它們通過(guò)本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或凍干方法制備。
例如，用于口服施用的藥物制劑可通過(guò)以下方法獲得將活性成分與固體載體混合，適宜時(shí)，將所得混合物制粒，并且如果需要或必要在加入適宜的輔劑后將混合物或顆粒加工成片劑或糖衣丸的芯。適宜的載體尤其是填充劑，如糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和粘合劑，如用例如玉米、小麥、米或馬鈴薯淀粉制成的淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要，崩解劑，如以上述及的淀粉、還有羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽如藻酸鈉。輔劑尤其是流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯可具有可耐受胃液的合適的包衣，尤其可使用任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃糖溶液或在合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的薄膜包衣溶液(lacquersolution)或用于產(chǎn)生可耐受胃液的包衣的合適的纖維素制品如醋酸纖維素酞酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。可向片劑或糖衣丸包衣中添加著色物質(zhì)或色素，例如用于識(shí)別目的或表示活性成分的不同劑量。
其它口服施用的藥物制劑是由明膠制成的干填充膠囊劑，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟密封膠囊劑。干填充膠囊劑可以含有顆粒形式的活性成分，例如與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及適宜時(shí)穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊劑中，活性成分優(yōu)選溶解或混懸在合適的液體中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，也可能添加穩(wěn)定劑。
胃腸外制劑尤其是以多種方式如動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或優(yōu)選地靜脈內(nèi)施用有效的注射用液體。所述液體優(yōu)選為等張水溶液或混懸液，其可以在使用前例如由含有單獨(dú)的或與可藥用載體一起的活性成分的凍干制劑制備。藥物制劑可以被滅菌和/或含有輔劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
用于經(jīng)皮應(yīng)用的合適的制劑包含有效量的唑來(lái)膦酸活性成分及載體。有利的載體包括幫助透過(guò)宿主皮膚的可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑。典型地，經(jīng)皮裝置為繃帶形式，其包含背襯部分、含有所述化合物和任選載體的貯庫(kù)、任選地控速屏障以在延長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)以控制和預(yù)定的速度將活性成分遞送至宿主皮膚，以及將裝置固定于皮膚上的工具。
實(shí)施例實(shí)施例1含有活性成分的包衣小丸的膠囊劑的制備芯小丸活性成分(研碎)197.3mg微晶纖維素52.7mg(AvicelPH 105)———250.0mg+內(nèi)包衣纖維素HP-M 60310.0mg聚乙二醇 2.0mg滑石粉8.0mg———270.0mg
+耐胃液外包衣EudragitL 30 D(固體) 90.0mg檸檬酸三乙酯 21.0mgAntifoamAF 2.0mg水滑石粉7.0mg———390.0mg將活性成分與AvicelPH 105的混合物用水潤(rùn)濕，進(jìn)行捏制、擠壓并形成球。然后，在流化床中將干燥的小丸依次用由纖維素HP-M 603、聚乙二醇(PEG)8000和滑石粉組成的內(nèi)包衣和由EudragitL 30 D、檸檬酸三乙酯和AntifoamAF組成的水性耐胃液包衣進(jìn)行包衣。將包衣后的小丸撒上滑石粉并用市售的膠囊填充機(jī)、例如Hfliger和Karg填充入膠囊(0號(hào)膠囊)中。
實(shí)施例2含有1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸(唑來(lái)膦酸)的整體粘附經(jīng)皮系統(tǒng)組合物聚異丁烯(PIB)300 5.0g(Oppanol B1，BASF)PIB 35000 3.0g(Oppanol B10，BASF)PIB 1200000 9.0g(Oppanol B100，BASF)氫化烴類樹(shù)脂 43.0g(Escorez 5320，Exxon)1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮 20.0g(月桂氮酮，Nelson Res.，Irvine/加拿大)活性成分20.0g總計(jì) 100.0g
制備通過(guò)在滾齒床(roller gear bed)上轉(zhuǎn)動(dòng)將以上成分一起溶解在150g特定沸點(diǎn)的石油餾分100-125中。用300mm刮刀通過(guò)涂布裝置將該溶液涂于聚酯膜(Hostaphan，Kalle)上，得到約75g/m2的涂層。干燥(60℃下15分鐘)后，加上硅氧烷處理的聚酯膜(厚度75mm，Laufenberg)作為剝離膜。用沖孔工具將制成的系統(tǒng)按所需形狀進(jìn)行沖壓，尺寸為5-30cm2。將完整的系統(tǒng)單獨(dú)密封于鍍鋁紙小袋中。
實(shí)施例3含有1.0mg干燥的凍干1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸(混合有其鈉鹽)的小瓶用1mL水稀釋后，獲得用于靜脈內(nèi)輸注的溶液(濃度1mg/mL)。
組合物活性成分(游離雙膦酸) 1.0mg甘露醇 46.0mg檸檬酸三鈉×2 H2O 約3.0mg水 1mL注射用水 1mL在1mL水中，將活性成分用檸檬酸三鈉×2 H2O滴定至pH6.0。然后，加入甘露醇并將溶液凍干，將凍干物裝入小瓶中。
實(shí)施例4含有溶解在水中的活性成分的安瓿劑稀釋后，該溶液(濃度3mg/mL)用于靜脈內(nèi)輸注。
組合物活性成分 19.73mg( 5.0mg無(wú)水活性成分)甘露醇 250mg注射用水 5mL
實(shí)施例5患者的治療進(jìn)行“一項(xiàng)評(píng)價(jià)靜脈內(nèi)施用唑來(lái)膦酸在預(yù)防髖部骨折后繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折中的療效的多國(guó)家、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行組研究”。
在試驗(yàn)中，使用游離酸形式的唑來(lái)膦酸。
研究目的主要目的是證明與單純肌內(nèi)或口服施用一次75,000-125,000單位維生素D2的負(fù)荷劑量或者肌內(nèi)或口服施用一次50,000-75,000單位維生素D3的負(fù)荷劑量并每天口服施用800-1200 IU維生素D的維持劑量和元素鈣(1000-1500mg以分劑量每天口服施用)相比，對(duì)低創(chuàng)傷性髖部骨折手術(shù)修復(fù)后的男性和女性每年一次施用唑來(lái)膦酸(5mg，在15分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)施用)加肌內(nèi)或口服施用一次75,000-125,000單位維生素D2的負(fù)荷劑量或者肌內(nèi)或口服施用一次50,000-75,000單位維生素D3的負(fù)荷劑量并每天口服施用800-1200 IU維生素D的維持劑量和元素鈣(1000-1500mg以分劑量每天口服施用)可顯著減少臨床骨折的比例，所述的臨床骨折被定義為所有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折。
次要目的是1.證明在以下時(shí)間用雙能X-線吸收測(cè)量法(DXA)測(cè)定的非骨折髖的全髖和股骨頸的骨礦物質(zhì)密度(BMD)增加·12個(gè)月，與隨機(jī)化(基線)相比·24個(gè)月，與隨機(jī)化(基線)相比·24個(gè)月后，將年度BMD與隨機(jī)化(基線)相比全髖BMD和股骨頸BMD可在每個(gè)研究地點(diǎn)通過(guò)DXA采集并在隨機(jī)化訪視和其后的每12個(gè)月的訪視時(shí)記錄于CRF頁(yè)上。對(duì)這些患者中的每名患者的全髖BMD和股骨頸BMD與基線相比的百分?jǐn)?shù)變化進(jìn)行計(jì)算，并用于分析。
總體試驗(yàn)設(shè)計(jì)本試驗(yàn)是一項(xiàng)在男性和女性中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組試驗(yàn)。進(jìn)行了低創(chuàng)傷性髖部骨折近期手術(shù)修復(fù)的患者可被納入試驗(yàn)。隨機(jī)化后在第一個(gè)24個(gè)月內(nèi)進(jìn)行至少3次與患者的研究聯(lián)系。每年還將對(duì)患者另行訪視，直至211名患者均達(dá)到主要終點(diǎn)。對(duì)患者的末次訪視視達(dá)到該終點(diǎn)的時(shí)間而定。一旦達(dá)到終點(diǎn)，所有患者均需要進(jìn)行末次訪視。末次訪視自患者的試驗(yàn)藥物的末次給藥起不少于30天或在211名患者均達(dá)到主要終點(diǎn)的當(dāng)日后不超過(guò)90天。所有在篩選時(shí)簽署知情同意書(shū)的患者將接受肌內(nèi)或口服施用的75,000-125,000單位維生素D2或50,000-75,000單位維生素D3的負(fù)荷劑量，然后開(kāi)始每天口服施用800-1200IU維生素D的維持劑量和元素鈣(1000-1500mg以分劑量每天口服施用)。在接受試驗(yàn)藥物(唑來(lái)膦酸5mg，在15分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)施用或安慰劑)前至少14天，受試者持續(xù)接受他們每天800-1200IU維生素D的維持劑量和元素鈣(1000-1500mg每天以分劑量口服施用)。受試者可在施用維生素D2或D3后第14天和其低創(chuàng)傷性髖部骨折手術(shù)修復(fù)后90天之間的任何時(shí)間接受試驗(yàn)藥物輸液。在患者于不足14天內(nèi)被隨機(jī)化的特殊情況下，必須可獲得25-OH維生素D濃度的結(jié)果，并且大于或等于15ng/ml，這樣才可對(duì)該患者進(jìn)行給藥?；颊呙?2個(gè)月一次接受試驗(yàn)藥物(唑來(lái)膦酸5mg，在15分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)施用或安慰劑)，直至211名患者均達(dá)到主要終點(diǎn)。試驗(yàn)藥物在該地點(diǎn)制備，唑來(lái)膦酸或安慰劑根據(jù)通過(guò)交互語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)(IVRS)接收到的隨機(jī)化進(jìn)行分配。
終點(diǎn)而非患者決定該研究。盡管對(duì)治療組設(shè)盲，但指導(dǎo)委員會(huì)可根據(jù)期中事件率分析中所觀察到的事件率建議改變對(duì)象入組或延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。約115個(gè)地點(diǎn)被征募約40個(gè)在美國(guó)、約10個(gè)在加拿大、約65個(gè)在世界其它各地，以納入約1714名患者，預(yù)計(jì)這些患者可達(dá)到211例臨床骨折事件。
在各地點(diǎn)內(nèi)隨機(jī)化是區(qū)組隨機(jī)化，以便在藥物和安慰劑的分配上達(dá)到接近平衡。自第3次訪視后起，每3個(gè)月一次通過(guò)電話與患者聯(lián)系。在年度訪視之間每3個(gè)月一次與受試者聯(lián)系。在每次研究聯(lián)系時(shí)以及在研究期間所確定的任何時(shí)間對(duì)骨折的自我報(bào)告進(jìn)行記錄。
在隨機(jī)化時(shí)和研究期間的每12個(gè)月用雙能X-線吸收測(cè)量法(DXA)測(cè)定非骨折髖的髖部BMD。如果該地點(diǎn)不能測(cè)定非骨折髖的髖部BMD，則可僅測(cè)定腰椎BMD用于安全性。
試驗(yàn)藥物第2次給藥后，患者將每年一次返回門診進(jìn)行每年的輸液。在整個(gè)研究期間必須每3個(gè)月一次用電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪。電話聯(lián)系是獲取關(guān)于維持患者保持力的信息的一種好方法。所述電話聯(lián)系是評(píng)價(jià)新骨折、嚴(yán)重不良事件(SAE)和不良事件(AE)的一個(gè)途徑。
在每次研究訪視時(shí)記錄伴隨用藥和并存疾病并在隨機(jī)化時(shí)對(duì)重要體征進(jìn)行檢測(cè)。在隨機(jī)化時(shí)、其后12個(gè)月和每次年度訪視時(shí)測(cè)量身高和體重。在隨機(jī)化時(shí)、其后12個(gè)月和每12個(gè)月測(cè)定各化學(xué)指標(biāo)(chemistry panel)。在隨機(jī)化的4周內(nèi)、其后12個(gè)月的訪視和每12個(gè)月還測(cè)定計(jì)算肌酐廓清率(calculated creatinine clearance)。在給予患者試驗(yàn)藥物前4周內(nèi)必須獲知計(jì)算肌酐廓清率。在第1次訪視時(shí)，進(jìn)行CBC用于合格性的基線安全性評(píng)價(jià)。
篩選時(shí)進(jìn)行胸部和髖部X-線檢查。在6個(gè)月時(shí)對(duì)事故髖進(jìn)行髖部X-線檢查。在隨機(jī)化時(shí)、指數(shù)骨折(index fracture)修復(fù)后6個(gè)月和12個(gè)月用臨床體征和癥狀(指數(shù)髖的持久疼痛和/或不能負(fù)重)評(píng)價(jià)髖部骨折恢復(fù)情況。將由CEC對(duì)報(bào)告這些體征或癥狀的所有受試者進(jìn)行髖部X-線片評(píng)價(jià)。
在條件許可的國(guó)家，在篩選、隨機(jī)化、6、12和24個(gè)月時(shí)收集關(guān)于資源利用應(yīng)用的數(shù)據(jù)。在隨機(jī)化、6、12和24個(gè)月時(shí)施行EQ-5D。
患者人群本研究人群由年齡50歲及以上的遭受過(guò)近期低創(chuàng)傷性、急性髖部骨折并且骨折前可以走動(dòng)的男性和女性組成。對(duì)獲準(zhǔn)接受矯形外科手術(shù)或醫(yī)學(xué)服務(wù)、長(zhǎng)期護(hù)理或康復(fù)設(shè)施和在門診就診的患者進(jìn)行鑒別。通過(guò)醫(yī)院的入院記錄或手術(shù)室記錄、長(zhǎng)期護(hù)理設(shè)施/康復(fù)記錄和門診時(shí)間表確定合格的患者。此時(shí)，可將本研究的目的向患者說(shuō)明并且如果必要，向他們的代理人說(shuō)明。如果患者/代理人同意參加，將簽署知情同意書(shū)并進(jìn)行各化學(xué)指標(biāo)、計(jì)算肌酐廓清率和CBC檢查。指導(dǎo)患者施用維生素D的負(fù)荷劑量、每天的維生素D和元素鈣補(bǔ)充劑。14天后，如果確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果符合入組/排除標(biāo)準(zhǔn)，則患者將在第2次訪視(隨機(jī)化)時(shí)被隨機(jī)分配至一個(gè)治療組并接受他們的第一個(gè)試驗(yàn)藥物劑量。提供維生素D和元素鈣補(bǔ)充劑的供給。預(yù)計(jì)總計(jì)1714名患者將被納入本試驗(yàn)(以便提供211例骨折事件)。
由于髖部骨折手術(shù)后譫妄的發(fā)生率高，因此需認(rèn)真評(píng)價(jià)患者提供知情同意書(shū)的能力。獲取知情同意書(shū)的研究人員將審閱患者病歷中的間歇性精神錯(cuò)亂的記錄，并從患者的護(hù)士和/或主管醫(yī)生處尋找關(guān)于認(rèn)知狀態(tài)的信息。使用精神錯(cuò)亂評(píng)估法(CAM)(或其它當(dāng)?shù)剡m宜的用于精神錯(cuò)亂評(píng)價(jià)的常用方法)對(duì)譫妄進(jìn)行篩選。對(duì)那些被研究人員或臨床工作人員判斷為缺乏提供知情同意書(shū)能力的患者，對(duì)其就本研究進(jìn)行簡(jiǎn)單說(shuō)明并詢問(wèn)其是否同意。如果確實(shí)如此，可尋找患者法律上認(rèn)可的代理人獲得完整的知情同意書(shū)。法定代表人可根據(jù)管轄該研究中心的州或國(guó)家法律和根據(jù)ICH指導(dǎo)原則確定。
研究者或其委托人必須向每名患者或法律上認(rèn)可的代理人說(shuō)明本研究的性質(zhì)、目的、所涉及的方法、預(yù)計(jì)持續(xù)時(shí)間、所涉及的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處以及其可能造成的任何不適。必須使每名患者了解參加本研究是自愿的，他/她可于任何時(shí)間退出本研究并且知情同意書(shū)的撤回不會(huì)影響后續(xù)醫(yī)學(xué)治療或與治療醫(yī)師之間的關(guān)系。知情同意書(shū)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的書(shū)面聲明提供，以非技術(shù)性語(yǔ)言撰寫(xiě)?；颊咴诤灻妥⒚魅掌谇皯?yīng)當(dāng)閱讀并考慮所述聲明并且可得到所簽署的文件的副本。如果不可能提供書(shū)面同意書(shū)，則也可在一名或多名與本研究無(wú)關(guān)的人員的見(jiàn)證下獲得口頭同意，并且患者不能簽署知情同意書(shū)的原因必須有記錄。在沒(méi)有獲得其知情同意書(shū)之前，任何患者均不得進(jìn)入本研究。
入組標(biāo)準(zhǔn)1.年齡大于或等于50歲的男性或女性患者2.患者可于低創(chuàng)傷性髖部骨折手術(shù)修復(fù)后不超過(guò)90天內(nèi)被隨機(jī)化3.在髖部骨折前患者可借助于或不借助于輔助裝置走動(dòng)4.患者必須有兩條完整的下肢(腿)，而非截肢者排除標(biāo)準(zhǔn)1.受試者或他們的醫(yī)生選擇使用口服雙膦酸或雙膦酸鹽(注意在該人群中口服雙膦酸或雙膦酸鹽的安全性和療效未經(jīng)研究)2.隨機(jī)化前在過(guò)去30天內(nèi)用任何研究藥物進(jìn)行過(guò)治療3.對(duì)雙膦酸或雙膦酸鹽有過(guò)敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)的既往史4.有眼色素層炎或虹膜炎史，除非其由創(chuàng)傷繼發(fā)，并且這必須在隨機(jī)化之前已被消除兩年以上5.計(jì)算肌酐廓清率小于或等于30.0ml/分鐘6.血清鈣大于2.75mmoL/L(11.0mg/dL)7.血清堿性磷酸酶大于2.5×ULN8.低鈣血癥(篩選和/或隨機(jī)化時(shí)，血清校正鈣小于8mg/dl或2.0mmol/L)9.原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能減退、成骨不全、佩吉特病或除骨質(zhì)疏松外的任何其它代謝性骨病10.癌排除·隨機(jī)化前小于或等于12個(gè)月內(nèi)有任何癌的新診斷或活動(dòng)性治療的患者·有已知轉(zhuǎn)移的患者(或有病史)·可包括有下列情況的患者皮膚的基底細(xì)胞癌或鱗狀上皮細(xì)胞癌、已被切除的伴有非侵入性癌的結(jié)腸息肉、已被手術(shù)切除的導(dǎo)管原位癌(DCIS)和已被手術(shù)切除的子宮頸原位癌(CIS)。
11.隨機(jī)化前小于2年內(nèi)既往重要實(shí)體器官移植物接受者，或等待移植者12.在過(guò)去2年內(nèi)靜脈內(nèi)使用過(guò)雙膦酸或雙膦酸鹽13.任何口服雙膦酸或雙膦酸鹽的洗脫期
2年(如果使用超過(guò)48周)1年(如果使用超過(guò)8周，但小于48周)6個(gè)月(如果使用超過(guò)2周，但小于或等于8周)14.以前使用過(guò)PTH和PTH類似物達(dá)1周以上；如果使用小于或等于1周，PTH和PTH類似物的洗脫期為6個(gè)月。洗脫期的參照點(diǎn)應(yīng)當(dāng)為隨機(jī)化的日期15.以前使用過(guò)氟化鈉治療骨質(zhì)疏松16.以前使用過(guò)鍶(所有制劑)17.不可能歸因于骨質(zhì)疏松的髖部骨折(創(chuàng)傷性骨折、癌性骨折(malignantfracture)、骨髓炎性骨折、器具相關(guān)性骨折(hardware related fracture))18.在研究者看來(lái)可能嚴(yán)重影響患者參加本研究的能力或可能限制生命預(yù)期至小于6個(gè)月的嚴(yán)重疾病和/或任何臨床上有意義的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)19.可能導(dǎo)致治療堅(jiān)持性差的其它情形/狀況20.懷孕、哺乳或有懷孕可能和不同意使用有效的避孕方法治療的中斷或中止在研究期間，任何雙膦酸或雙膦酸鹽(除研究治療外)、PTH和PTH類似物、氟化物、鍶或合成代謝類固醇(除性腺機(jī)能減退男性的激素替代療法中的睪酮外)的使用超過(guò)2周將導(dǎo)致患者的研究治療中止。然而，無(wú)論對(duì)研究用藥的堅(jiān)持性如何，所有患者均被保留在試驗(yàn)中進(jìn)行觀察。
已揭盲的患者也將被中止研究治療。
無(wú)論每名患者是否完成了該臨床研究，均進(jìn)行記錄。如果中止對(duì)患者的研究治療或觀察，則應(yīng)對(duì)原因進(jìn)行記錄?；颊咧兄箙⒓优R床研究的原因被認(rèn)為由下列之一組成1 不良事件2 異常的實(shí)驗(yàn)室值3 異常的試驗(yàn)程序結(jié)果4 療效不令人滿意
5 受試者的狀況不再需要研究治療6 違反方案7 受試者撤回知情同意書(shū)8 失訪9 管理問(wèn)題10 死亡還必須打電話給IVRS并相應(yīng)地報(bào)告患者的中止。
對(duì)不再進(jìn)行研究用藥的患者的隨訪包括骨折信息、嚴(yán)重和非嚴(yán)重AE和所有其它定期的研究檢測(cè)(實(shí)驗(yàn)室、DXA、X-線)。繼續(xù)向這些患者提供鈣和維生素D補(bǔ)充劑。對(duì)于不愿意繼續(xù)隨訪或撤回知情同意書(shū)的患者，完成末次訪視CRF和程序。然而，如果在前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，則不應(yīng)進(jìn)行DXA和X-線檢查，除非有如此進(jìn)行的臨床原因。
研究治療和參比治療在髖部骨折手術(shù)修復(fù)的90天內(nèi)、在第12個(gè)月的研究訪視時(shí)和每年一次施用唑來(lái)膦酸或安慰劑(5.0mg)，直至本研究完成，即當(dāng)所需的骨折數(shù)量結(jié)果出現(xiàn)并且已被斷定時(shí)。以在15分鐘內(nèi)緩慢輸注的方式對(duì)每名患者靜脈內(nèi)給予唑來(lái)膦酸或安慰劑(0.9％普通生理鹽水)。提供患者的維生素D和元素鈣供給以滿足下一次預(yù)定訪視之前患者的需要。
由臨床試驗(yàn)服務(wù)商(CTS)準(zhǔn)備患者的特制的雙盲藥物成套藥包(kit)?；钚运幬锍商姿幇騺?lái)膦酸小瓶(5mg，在5ml無(wú)菌注射用水中)和2份(10mL)用于沖洗靜脈內(nèi)管線的(0.9％)普通生理鹽水。安慰劑成套藥包包含完全相同的安慰劑小瓶(賦形劑，在5ml無(wú)菌水中)和2份(10mL)用于沖洗靜脈內(nèi)管線的(0.9％)普通生理鹽水。用于稀釋總注射體積為105ml的大批(0.9％)普通生理鹽水的供給僅被送至在美國(guó)和加拿大的臨床地點(diǎn)，其它國(guó)家使用他們自己的供給。維生素D2、維生素D和元素鈣的大量供給也被送至在美國(guó)和加拿大的臨床地點(diǎn)，其它國(guó)家酌情使用他們自己的供給。藥劑師或其它有資質(zhì)的衛(wèi)生專業(yè)人員負(fù)責(zé)制備靜脈內(nèi)施用的唑來(lái)膦酸和靜脈內(nèi)施用的安慰劑。制備用于輸注的藥物的有資質(zhì)的人員必須在藥物制備的工作記錄上填入所需要的適當(dāng)?shù)乃幬镏苽湫畔?。美?guó)和加拿大的地點(diǎn)具有粘著性標(biāo)簽(以指出藥物必須在15分鐘內(nèi)輸注)，所述標(biāo)簽粘貼于制備的每個(gè)105ml靜脈內(nèi)施用的藥物(活性藥物或安慰劑)袋上。在CRF中，獲取每名患者的試驗(yàn)藥物施用文件記錄(輸注開(kāi)始和結(jié)束的時(shí)間)和所給予的輸液量。
唑來(lái)膦酸不可貯存于30℃以上。
研究藥物于室溫下貯存于每個(gè)中心的封鎖區(qū)域中，直至研究結(jié)束時(shí)它們被返回諾華(Novartis)或其委托者。稀釋的唑來(lái)膦酸輸液在2-8℃下穩(wěn)定至少24小時(shí)。在用輸液介質(zhì)稀釋、在冰箱中貯存和施用結(jié)束之間的累計(jì)時(shí)間不得長(zhǎng)于24小時(shí)。理想地，稀釋的唑來(lái)膦酸溶液應(yīng)被立即使用。然而，如果稀釋的唑來(lái)膦酸溶液不能被立即使用，則該溶液必須在2-8℃的溫度下被冷藏。施用前，再使溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?br> 由于諾華不提供塑料的靜脈輸液袋給美國(guó)和加拿大以外的國(guó)家，因此試驗(yàn)藥物溶液應(yīng)當(dāng)在塑料注射器和管(聚氯乙稀、聚乙烯或聚丙烯)中制備，并自塑料袋或玻璃瓶中被輸注。以15分鐘內(nèi)緩慢輸注的方式將唑來(lái)膦酸或安慰劑靜脈內(nèi)給予每名患者。用適宜體積的唑來(lái)膦酸與適宜體積的(0.9％)普通生理鹽水混合以便輸注溶液的總體積為105ml。
由于沒(méi)有特別的飲食限制，因此應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)患者在給藥時(shí)和給藥后數(shù)日攝入足夠的食物和液體。
伴隨用藥由于所研究的患者人群的年齡，可能很多患者有其它重要的醫(yī)療問(wèn)題，需要進(jìn)行藥物治療。因?yàn)楹芏喑Ｓ盟幬镉绊懝谴x，所以在研究期間必須記錄這些用藥的準(zhǔn)確量。可就下列藥物的使用對(duì)患者進(jìn)行詢問(wèn)。藥物名稱應(yīng)當(dāng)被記錄于CRF中的伴隨用藥/治療頁(yè)中。
在研究期間不允許使用下列藥物·除本試驗(yàn)藥物之外的雙膦酸或雙膦酸鹽
·氟化鈉·PTH和PTH類似物·合成代謝類固醇，性腺機(jī)能減退男性的激素替代治療中的睪酮除外·鍶·除本試驗(yàn)藥物外的任何研究治療在每次與患者聯(lián)系時(shí)，就伴隨藥物的使用對(duì)患者進(jìn)行詢問(wèn)。
由于本試驗(yàn)將對(duì)髖部骨折的患者的常規(guī)醫(yī)學(xué)護(hù)理與唑來(lái)膦酸進(jìn)行比較，因此允許患者接受除上述治療以外的用于骨質(zhì)疏松的所有經(jīng)批準(zhǔn)的治療。由于小于10％的髖部骨折患者接受任何用于骨質(zhì)疏松的治療，因此認(rèn)為除了以上所列出的那些治療外，伴隨的骨質(zhì)疏松治療(降鈣素、SERM(如雷洛昔芬)、激素替代治療(HRT)、替勃龍、DHEA、異丙氧黃酮和睪酮，在性腺機(jī)能減退的男性中作為激素替代物)的使用不影響本試驗(yàn)的結(jié)果。
主要終點(diǎn)出現(xiàn)于隨訪期間的臨床上明顯的骨折是主要終點(diǎn)。面部、顱骨和手指骨折與骨質(zhì)疏松無(wú)關(guān)，不被確認(rèn)為結(jié)果?，F(xiàn)場(chǎng)研究協(xié)調(diào)者將獲得非脊椎骨折的X-線結(jié)果的放射學(xué)報(bào)告或醫(yī)生的病歷文件的副本。這些將于患者報(bào)告所述事件1周內(nèi)被提交至臨床終點(diǎn)委員會(huì)(CEC)。對(duì)于一些需要進(jìn)一步證實(shí)的骨折，也要求提供X線照片。
臨床上明顯的脊椎骨折的診斷要求如下1)在CRF中所觸發(fā)的脊柱局部區(qū)域的急性發(fā)作或惡化性背痛，和2)與基線X-線檢查相比，通過(guò)Genant等人的半定量技術(shù)PA和側(cè)位腰椎片(在日常臨床護(hù)理期間獲得)顯示有一級(jí)或多級(jí)椎骨高度減小。對(duì)于男性，使用改良的Genant標(biāo)準(zhǔn)以提高脊椎骨折的專屬性。如果沒(méi)有基線膠片可用，則易發(fā)性骨折(incident fracture)被定義為一個(gè)或多個(gè)椎骨有2級(jí)或更高級(jí)別的變形。如果使用普通膠片以外的方法診斷脊椎骨折，則易發(fā)性骨折被定義為與基線相比有不超過(guò)1級(jí)變形的一個(gè)椎骨的顯著變形。
如果髖部骨折后患者遭受一處以上的骨折，則第一次所述事件被記作主要終點(diǎn)。如果患者在同一時(shí)間遭受一處以上的骨折，則將按照下列級(jí)別劃分在臨床上最嚴(yán)重的骨折記作主要終點(diǎn)髖部、長(zhǎng)骨、椎骨、腕、其它。
創(chuàng)傷性和極微創(chuàng)傷性骨折均可被作為終點(diǎn)。與矯形外科器具有關(guān)的新骨折很重要，也可被作為主要終點(diǎn)。經(jīng)CEC斷定的由于轉(zhuǎn)移癌、骨髓炎或高能量創(chuàng)傷(例如摩托車碰撞或自高于直立高度處墜落)所導(dǎo)致的骨折不可被作為終點(diǎn)。
次要終點(diǎn)1.在以下時(shí)間用雙能X-線吸收測(cè)量法(DXA)證明非骨折髖的全髖和股骨頸的骨礦物質(zhì)密度(BMD)增加·12個(gè)月時(shí)，與隨機(jī)化(基線)相比·24個(gè)月時(shí)，與隨機(jī)化(基線)相比·24個(gè)月后，將年度BMD與隨機(jī)化(基線)相比全髖BMD和股骨頸BMD可在每個(gè)研究地點(diǎn)通過(guò)DXA測(cè)定并在隨機(jī)化訪視和其后的每12個(gè)月的訪視時(shí)記錄于CRF頁(yè)上。對(duì)這些患者中的每名患者的全髖BMD和股骨頸BMD與基線相比的百分?jǐn)?shù)變化進(jìn)行計(jì)算，并用于分析。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究被設(shè)計(jì)為用于證明在減少低創(chuàng)傷性髖部骨折手術(shù)修復(fù)后的臨床骨折率方面唑來(lái)膦酸與安慰劑相比的優(yōu)效性。主要終點(diǎn)是“事件時(shí)間”(自隨機(jī)化至第一次臨床骨折的時(shí)間)，并且在初次分析中使用時(shí)序檢驗(yàn)(log-rank test)。初次分析人群為治療意向人群。本試驗(yàn)將持續(xù)至211名患者均達(dá)到主要終點(diǎn)。
計(jì)劃將來(lái)自參加本方案的所有中心的數(shù)據(jù)組合以便有足夠數(shù)量的受試者可用于分析。
所述規(guī)定是在設(shè)計(jì)本試驗(yàn)時(shí)所設(shè)想的那些。
人群安全性人群所有被隨機(jī)分配至治療組的受試者，和已暴露于試驗(yàn)藥物的受試者。治療意向人群(ITT)治療意向分析數(shù)據(jù)集包括所有隨機(jī)化的受試者。
符合方案人群(PP)符合方案分析數(shù)據(jù)集包括所有未違反主要方案的受試者。所述的方案違反可于揭盲前被確定。
背景和人口學(xué)特征背景和人口學(xué)變量的概括統(tǒng)計(jì)可由治療組提供。此外，對(duì)治療組之間的背景和人口學(xué)變量的隨機(jī)化可比性進(jìn)行評(píng)價(jià)。分類變量用Fisher確切概率檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，連續(xù)變量用單因素方差分析模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。
注意進(jìn)行這些可比性檢驗(yàn)僅出于說(shuō)明目的，不可被認(rèn)為是定義任何決定因素的正式基礎(chǔ)，其應(yīng)當(dāng)包括在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析模型中。然而，這些檢驗(yàn)可在解釋對(duì)主要終點(diǎn)所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中作為額外信息使用。
試驗(yàn)藥物輸液數(shù)量的概括統(tǒng)計(jì)可由治療組提供。
伴隨治療提供開(kāi)始施用試驗(yàn)藥物之前和之后的伴隨治療的概括統(tǒng)計(jì)。用Fisher確切概率檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)治療組之間在伴隨使用骨質(zhì)疏松藥物和NSAID/ACE抑制劑的受試者的比例方面的可比性。
療效評(píng)價(jià)主要療效變量的分析在治療意向人群和符合方案人群中進(jìn)行。初次分析人群為治療意向人群。次要療效變量的分析在治療意向人群中進(jìn)行。此外，對(duì)于任何次要療效變量，不進(jìn)行多重比較調(diào)整。
主要療效分析主要療效終點(diǎn)是第一次臨床骨折時(shí)間。用時(shí)序檢驗(yàn)評(píng)價(jià)治療組間的差異，以比較兩個(gè)治療組之間的臨床骨折時(shí)間。用圖表示每個(gè)治療組的臨床骨折時(shí)間的Kaplan-Meier估計(jì)。給出研究結(jié)束時(shí)臨床骨折發(fā)生率的Kaplan-Meier估計(jì)。
臨床骨折事件時(shí)間的計(jì)算可根據(jù)以下方法確定·如果已經(jīng)出現(xiàn)臨床骨折，則臨床骨折事件時(shí)間自首次輸液的日期計(jì)至發(fā)現(xiàn)骨折的日期。
·如果尚未出現(xiàn)臨床骨折且受試者完成了本研究，則終檢時(shí)間(censoringtime)自首次輸液的日期計(jì)至末次研究訪視的日期。
·如果受試者未出現(xiàn)臨床骨折即死亡，則終檢時(shí)間自首次輸液的日期計(jì)至死亡日期。
·如果受試者未出現(xiàn)臨床骨折即失訪，則終檢時(shí)間自首次輸液的日期計(jì)至最終數(shù)據(jù)庫(kù)中末次可得的訪視日期。
由于一些中心/國(guó)家的臨床骨折率可能非常小或者甚至為零，因此將各中心/國(guó)家匯總為區(qū)以分析治療組間可能存在的地理差異。匯總方案于揭盲前確定。酌情用表法和/或圖法評(píng)價(jià)區(qū)域治療相互作用(treatment-by-regioninteraction)(對(duì)主要終點(diǎn)的二次分析)。
由于一名受試者可能出現(xiàn)一個(gè)以上的臨床骨折(多事件日期)，作為解釋性分析，用Anderson-Gill類方法(18)研究在總臨床骨折率方面治療組間的差異。
次要療效分析次要療效終點(diǎn)為與隨機(jī)化相比第12、24個(gè)月和其后每12個(gè)月的全髖BMD和股骨頸BMD的百分?jǐn)?shù)變化。
對(duì)于BMD療效變量，對(duì)每次訪視時(shí)與隨機(jī)化相比的百分?jǐn)?shù)變化進(jìn)行分析。用雙因素方差分析(ANOVA)模型以治療組和中心作為解釋性變量評(píng)價(jià)治療組間的差異。
12個(gè)月和24個(gè)月的結(jié)果顯示當(dāng)近期進(jìn)行了髖部骨折手術(shù)修復(fù)的患者每年一次施用唑來(lái)膦酸并聯(lián)用維生素D和鈣治療時(shí)，與那些只使用維生素D和鈣治療的患者相比，在他們中繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生顯著減少，該結(jié)果給出了正性結(jié)果。
權(quán)利要求
1.雙膦酸或雙膦酸鹽在制備用于在需要所述治療的患者中治療骨質(zhì)疏松后髖部骨折以預(yù)防或減少繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的藥物中的用途，所述的患者進(jìn)行了髖部骨折近期修復(fù)。
2.在需要所述治療的患者中治療骨質(zhì)疏松后髖部骨折以預(yù)防或減少繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的方法，該方法包括對(duì)所述患者施用有效量的雙膦酸或雙膦酸鹽，所述的患者近期進(jìn)行了髖部骨折近期修復(fù)。
3.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中唑來(lái)膦酸的施用是在髖部骨折修復(fù)的90天內(nèi)。
4.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中唑來(lái)膦酸的施用是在髖部骨折修復(fù)的60天內(nèi)。
5.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中唑來(lái)膦酸的施用是在髖部骨折修復(fù)的42天內(nèi)。
6.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中唑來(lái)膦酸的施用是在髖部骨折修復(fù)的1-7天內(nèi)。
7.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中的藥物用于靜脈內(nèi)施用。
8.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中的藥物是單位劑量形式，并且唑來(lái)膦酸的有效量是5mg。
9.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中的唑來(lái)膦酸是游離酸。
10.權(quán)利要求5的用途或方法，其中的唑來(lái)膦酸是游離酸。
11.權(quán)利要求10的用途或方法，其中游離酸的有效量是5mg，用于在15分鐘內(nèi)經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
12.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中唑來(lái)膦酸被間斷地施用，有效量唑來(lái)膦酸的施用之間的周期為至少約6個(gè)月。
13.權(quán)利要求12的用途或方法，其中施用之間的周期為約1年。
14.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中所述的患者在施用唑來(lái)膦酸前被施用維生素D2。
15.權(quán)利要求14的用途或方法，其中在施用唑來(lái)膦酸前至少14天施用維生素D2。
16.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中的患者被每天施用維生素D補(bǔ)充劑。
17.權(quán)利要求1的用途或權(quán)利要求2的方法，其中的患者被每天施用鈣補(bǔ)充劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙膦酸或雙膦酸鹽在制備用于在需要所述治療的患者、特別是進(jìn)行了髖部骨折近期修復(fù)的患者中治療骨質(zhì)疏松后髖部骨折以預(yù)防或減少繼發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折的藥物中的用途和相應(yīng)的治療方法。
文檔編號(hào)A61K31/59GK1681516SQ03821882
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月16日
發(fā)明者肯尼斯·W·萊爾斯, Z·D·霍羅威茨 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 肯尼斯·W·萊爾斯