專利名稱：葡萄糖依賴性促胰島素多肽類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及以下領域葡萄糖依賴性促胰島素多肽的新類似物，包含所述化合物的藥物組合物，及所述化合物作為GIP受體激動劑或拮抗劑在治療GIP受體介導的病癥例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖中的用途。
背景技術：
葡萄糖依賴性促胰島素多肽(“GIP”，又稱“抑胃肽”:SEQ ID NO 1)是由小腸的腸內分泌K細胞應答口服營養(yǎng)攝入分泌的42個殘基的肽。GIP抑制胃酸的分泌，有研究顯示在口服葡萄糖攝入后，GIP是胰腺β細胞分泌胰島素的有效刺激物(“腸降血糖素效應”) (Creutzfeldt, W.，等人，1979，Diabetologia, 16 :75-85)。葡萄糖和其他營養(yǎng)物攝入引起的胰島素釋放歸因于激素和神經(jīng)因子二者 (Creutzfeldt, W.，等人，1985，Diabetologia, 28 :565-573)。已經(jīng)提議了幾種胃腸道調節(jié)肽作為腸降血糖素，在這些候選肽中，只有GIP和胰高血糖素樣肽1( “GLP-1”)似乎滿足作為餐后胰島素釋放的生理刺激物的要求(Nauck，等人，1989，J. Clin. Endorinol. Metab.， 69 =654-662)。有研究顯示GIP和GLP-I的組合效應足以解釋腸胰島軸的完整腸降血糖素效應(Fehmann，H. C.，等人，1989，F(xiàn)EBS Lett.，252 :109-112)。如本領域技術人員所熟知的，GIP有多種和大量已知和潛在用途。因此，施用本發(fā)明化合物用于引發(fā)激動劑效應可具有和GIP自身相同的效應和用途。這些GIP的多種用途可總結如下治療疾病，所述疾病選自1型糖尿病、2型糖尿病(Visboll，Τ.，2004，Dan. Med. Bull. ,51 :364-70)、胰島素抗性(WO 2005/082928)、肥胖(Green, B. D.，等人，2004， CurrentPharmaceutical Design, 10 :3651-3662)、代 i射素舌L (Gault, U.，等人，2003， Biochem. Biophys. Res. Commun.，308 :207-213)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)變性疾病、充血性心力衰竭、低血糖和期望降低食物攝取和減輕體重的疾病。在胰島中，GIP不僅急性提高胰島素分泌，而且通過提高胰島素原的轉錄和翻譯刺激胰島素的產(chǎn)生(Wang，等人，1996,Mol. Cell. Endocrinol.，116 :81-87)并提高胰腺β細胞的生長和存活(Trumper，等人，2003， Diabetes，52 :741-750)。除了作用于胰腺以提高胰島素分泌，GIP還直接作用于胰島素靶組織以降低血漿葡萄糖提高脂肪(Eckel，等人，1979，Diabetes, 28 :1141-1142)和肌肉 (0，Harte，等人，1998，J.Endocrinol.，156 =237-243)中的葡萄糖攝入，并抑制肝葡萄糖產(chǎn)生(Elahi，D.,等人，1986，Can. J. Physiol. Pharmacol. ,65 :A18)。此外，依照本發(fā)明的GIP受體拮抗劑抑制、阻斷或降低動物腸內的葡萄糖吸收。依照此發(fā)現(xiàn)，包含GIP拮抗劑的治療組合物可用于非胰島素依賴性糖尿病患者以提高哺乳動物例如人對口服葡萄糖的耐受性，并通過抑制、阻斷或降低哺乳動物腸內的葡萄糖吸收預防、抑制或減輕肥胖。然而，因為未經(jīng)修飾的GIP在體內約2分鐘的短半衰期(Said和Mutt，1970， Science, 169 1217-1218)，其在治療中的應用是受限的。在血清中，由二肽基肽酶 (“DPPIV”)降解兩種腸降血糖素GIP和GLP-I。提高GIP的蛋白質水解穩(wěn)定性不僅保留GIP對其受體的活性，更重要的，還會避免GIP片段的產(chǎn)生，這些片段中的一部分起GIP受體拮抗劑的作用(Gault，等人，2002，J. Endocrinol.，175 :525-533)。已報導的修飾包括對GIP N-端的保護以避免經(jīng)DPPIV的蛋白質水解，所述修飾包括N-端酪氨酸的修飾(O'Harte，等 A, 2002, Diabetologia, 45 :1281-1291)、2 位丙氨酸的突變(Hinke，等人，2002，Diabetes, 51 :656-661)、3 位谷氨酸的突變(Gault,等人，2003，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 308 :207-213)和 13 位丙氨酸的突變(Gault，等人，2003，Cell Biol. International, 27 41-46)。下面已提交的專利申請涉及GIP類似物對多種靶器官功能的效應及它們作為治療劑的潛在用途PCT公開WO 00/58360公開了刺激胰島素釋放的GIP肽基類似物。特別的，此申請公開了包含GIP (1-42) N-端至少15個氨基酸殘基的特定肽基類似物，例如恰好包含位于 1、2和3位的1個氨基酸取代或修飾的GIP類似物，例如[Pro3]GIP (1-42)。PCT公開WO 98/24464公開了基本上包含對應GIP序列7_30位的M個氨基酸多肽的GIP拮抗劑，治療非胰島素依賴性糖尿病的方法和提高非胰島素依賴性糖尿病患者的葡萄糖耐受性的方法。PCT公開WO 03/082898公開了 GIP的C-端截短片段和N-端修飾的類似物，以及具有減少的肽鍵或在靠近DPPIV特異性切割位點的氨基酸有所改變的多種GIP類似物。此申請還公開了在GIP的潛在受體結合位點間具有不同接頭(linker)的類似物。(發(fā)明人) 聲稱此申請的化合物在治療GIP-受體介導的病癥例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖中有作用。目前存在對改進的GIP類似物的需要，所述類似物在制劑中穩(wěn)定，由于降低的蛋白質水解敏感性和降低的清除率在體內具有長血漿半衰期，同時保留和GIP受體的結合親和力以引發(fā)相應的激動劑或拮抗劑效應。此外，在如此處說明的本發(fā)明化合物的其他治療作用中，血漿葡萄糖水平的更嚴格控制可預防長期的糖尿病并發(fā)癥，因此為患者提供了提高的生活質量。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及具有以下通式(I)的GIP肽變體(R2R3)-Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-All-Ai2-Ai3-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri,(I)其中A4 是 Gly，Acc，Aib，或 β-Ala;A5 是 Thr，々(^，六讓，或％1·；A6 是 Phe，Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Trp ；A7 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ；△8是％1·，Aib，或 Thr ；A9 是 Asp，Aib，或 Glu ；A10 是 Tyr，Acc，Cha，INalJNaU-I^al，3-1^1，4-1^1，Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；
A11 是 kr，Acc，Aib，Nle 或 Thr ；A12 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie，或 Val ；A13 是 Ala, Acc, Aib, β -Ala, D_Ala，Gly,或 Ser ；A14 是 Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ；A15 是 Asp，Aib，或 Glu ；A16 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0), Cys (玻拍酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或 Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie，或 Val ；
A18 是 His，Amp，Arg, 2-Pal，3-Pal，或 4_Pal，Phe，或 Tyr ；A19 是 Gln，Aib，或 Asn ；￥°是6111，Aib，或 Asn ；A21 是 Asp，Aib，或 Glu ；A22 是 Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4, X5，X6，X7，X8) Phe,或 Trp ；A23 ^ Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie，Leu，Nle，或 Tie ；￥4是六811，Aib，或 Gln ；Am 是 Trp，Acc，Aib，INalJNaU-I^al，3-1^1，4-1^1，Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A26 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8)Phe 或 Tle ；A27 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8)Phe 或 Tle ；Aa^ 是 Ala，Aib，或 Acc ；A29 是 Gln，Aib，Asn，或缺失；A30 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (玻拍酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A31 是 Gly，Acc，Aib，β -Ala, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，His，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (玻珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A33 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A34 是 Asn，Aib，Gln，Ser，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A35 是 Asp, Aib，Glu，HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A36 是 Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, (X4, X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)， Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A37 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A38 是 His, Amp，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A39 是 Asn，Aib，Gln，HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A40 是 lie, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A41 是 Thr, Aib, Acc, Asn, Gin, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A42 是 Gln，Acc，Aib，Asn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A43 ^ Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, Cys, Gin, His, Phe, Thr, Trp, HN-CH((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；R1 是 OH, NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Zci，其中 X2 是(C0-C30)烴基，Z0 是 H， OH, CO2H,或 CONH2 ；R2jR3, R4 和 R5 各獨立選自 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)雜烷基，(C1-C30)酰基，(C2-C30) 烯基，(C2-C3tl)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，芳基(C1-C3tl)?；?，取代的(C1-C3tl)烷基，取代的 (C1-C30)雜烷基，取代的(C1-CJ?；?，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-CJ炔基，取代的芳基(C1-C30)烷基，和取代的芳基(C1-C30)?；?；假設R2是(C1-C3tl)?；蓟?C1-C30)?；?， 取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)?；?，則R3是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)雜烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)雜烷基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；進一步假設R4是(C1-C30)?；蓟?C1-C30)?；?，取代的(C1-C30)?；?，或取代的芳基(C1-C30)酰
基，則 R5是 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)雜烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)雜烷基，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；η 是每次出現(xiàn)獨立(independently for each occurrence)的 1 至 5 (包括 5)中的整數(shù)；s，t，x和y分別是每次出現(xiàn)獨立的1至30 (包括30)中的整數(shù)；及X4，X5，X6，X7和X8分別是每次出現(xiàn)獨立的H，F(xiàn)，Cl，Br，I，(C1,)烷基，取代的(C1^10) 烷基，芳基，取代的芳基，OH, NH2, NO2,或CN。上面通式⑴包含的化合物的子集(A)如下，其中A4 是 Gly ；A5 是 Thr ；A6 是 Phe ；A7 是 Ile 或 A6c;A8是 Ser ；A9 是 Asp ；A10 是 Tyr ；A11 是 kr，A5c，或 A6c ；A12 是 lie;A13 是 Ala 或 Aib ；A14 ^Met, A5c, A6c,^Nle ；A15 是 Asp ；A16 是 Lys ；A17 是 lie;A18 是 His;A19 是 Gln ；A20 是 Gln ；A21 是 Asp ；A22 Mi Phe ；A23 是 Val ；A24 是 Asn ；A25 是 iTrp ；A26 是 Leu ；A27 是 Leu ；A28 是 Ala ；A29 是 Gln ；A30 是 Lys ；A31 是 Gly, His, Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)，或缺失；
A32 是 Lys，Cys，Cys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) n_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 15-CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，或缺失； A33 是 Lys，Cys，Cys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) n_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 15-CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，或 Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，或缺失；A34 是 Asn 或缺失；A35 是 Asp，Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)，或缺失；A36 是 Trp 或缺失；A37 是 Lys 或缺失；A38 是 His 或缺失；A39 是 Asn 或缺失；A4 是 lie，A5c，A6c，或缺失；A41 是 Thr，A5c，A6c，或缺失；A42 是 Gln，Cys (Psu)，或缺失；A43 是 Ado, Ala, Asn，Asp, Cys, Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 15-CH3), His, Lys (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，Lys (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)， Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，Phe，Thr，Trp，或缺失；并假設A7，A11, A13, A14, A31，A35，A40，A41和A42中至少1個不是天然GIP相應位置的氨
基酸殘基。上面子集(A)的化合物的子集如下，其中A7 是 lie;A13 是 Ala 或 Aib;A14 是 Met，A5c，A6c，或 Nle ；A31 是 Gly;A35 是 Asp;禾口A42 是 Gln.上面子集㈧的化合物的子集如下，其中A7 是 A6c;A11 是 Ser;A13 是 Ala;A14 是 Met 或 Nle;A31 是 Gly 或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)；A32 是 Lys;A33 是 Lys;A35 是 Asp 或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)；A40 是 lie;A41 是 Thr 或 A6c;A42 是 Gln 或 Cys (Psu)；禾口A43 是缺失。通式(I)的優(yōu)選化合物為
實施例1 (A5c"’41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO 4)；實施例2 (A5C11'40)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO 5)；實施例3 (A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 6)；實施例4 (A5C11, Asn43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 7)；

實施例5 (Aib13，Asp43) hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO 8)；實施例6 (Aib13, Nle14, A5c40) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO 9)；
實施例 7 (Aib13, A5c40) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO 10)；實施例8 : (A5c"，Ala43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO 11)；實施例9 (Aib13, Nle14, Phe43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 12)；實施例10 (A5C11, Thr43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO 13)；實施例11 : (A6clia4’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO 14)；實施例12 (Aib13, Trp43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 15)；實施例13 (A5C11, Ado43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO 16)；實施例14 : (A6clia4’4C1) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO 17)；實施例15 [A6c7, Cys (Psu)42] hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO 18)；實施例16 : (A6c7’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO 19)；實施例17 : (A6c7’41，Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO 20)；實施例18 [A6c7, Orn35 (N_C (O) - (CH2) 12_CH3) ] hGIP (1-42)-OH (SEQ IDNO 21)；實施例19 [A6c7, Orn31 (N_C (O) - (CH2) 12_CH3) ] hGIP (1-42)-OH (SEQ IDNO 22)；實施例20 (A5clia4，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 23)；實施例21 (A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 24)；實施例22 :[A5cn, Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH(SEQID NO
25)；實施例23 :[A5cn, Orn33(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH(SEQID NO
26)；實施例24 :[A5cn, Orn43 (N_C (O) - (CH2) 14_CH3) ]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 27)；實施例25 [A5C11, Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 28)；實施例26 [A5c"，Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 29)；實施例27JASc1^Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)]hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 30)；實施例28 (A5C11)hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO 31)；實施例29 : (A5c"，His31) hGIP (1-31)-NH2 (SEQ ID NO 32)；實施例30 (A5clia4)hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO 33)；實施例31 (A5c"’41，Cys32) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 34)；實施例32 (A5c"’41，Cys33) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 35)；實施例33 (A5c"’41，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 36)；實施例34 [A5C11, Orn32(N-C(O)-(CH2)10-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 37)； 實施例35 :[A5cn, Orn33(N-C(O)-(CH2)10-CH3), His43JhGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO
38)；實施例36 :[A5cn, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 10-CH3) ]hGIP (1-43) -OH(SEQID NO 39)；實施例37 [A5C11, Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 40)；實施例38 [A5c"，Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 41)；實施例39 JASc11iCys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2) n-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO: 42)；實施例40 :[A5cn, Lys43 (N_C (0) - (CH2) 14_CH3) ] hGIP (1-43)-OH (SEQID NO 43)；實施例41 :[A5cn, Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO
44)；和實施例42 :[A5cn, Orn33(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO
45).根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，上面總結的和在隨附的權利要求書中要求的根據(jù)本發(fā)明的化合物可另外包含共價連接的PEG基，其中所述PEG基通過Cys (馬來酰亞胺)， hCys (馬來酰亞胺)，或Pen(馬來酰亞胺)接頭共價連接至化合物以形成Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)，其中“琥珀酰亞胺-N-PEG”為下面定義的線性或分支的。所述PEG基具有從約2，000至約80，000的平均分子量，優(yōu)選的所述 PEG 基選自 5K PEG, 10K PEG, 20K PEG, 30K PEG，40K PEG, 50K PEG，和 60K PEG以形成Cys (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-10KPEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺_N_5K PEG)， hCys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，Pen(琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)。PEG化發(fā)生在16，30，和31-43位的任一氨基酸殘基，優(yōu)選的在32，33和43位的任一氨基酸殘基，其中Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)位于任一所述氨基酸殘基位置。此外，上面的通式(I)可擴展為在A44-A47位提供PEG化位點。本發(fā)明所述PEG化化合物的C端可進行酰胺化，例如，(A5C11’41) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID N0:68)，或其可保留為游離酸，例如，(A5c"’41)hGIP(1-42)-OH(SEQID NO :4)。所述PEG化化合物的優(yōu)選化合物為實施例43 [Asc11^Cys32 (琥珀酰亞胺-N-20KPEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:
46)；實施例44 [A5C11’41，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-20KPEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 47)；實施例45 [Asc11^Cys43 (琥珀酰亞胺-N-20KPEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO
48)；實施例46 [Asc11^Cys43 (琥珀酰亞胺-N-30KPEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO
49)；實施例47 [A5c"，Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 50)；實施例48 [A5c"，Nle14, Cys32 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K PEG)] hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO 51)；實施例49 [A5C11, Nle14, Cys33 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 52)；實施例50 :[A5cn, Cys43 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3-20K_PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 53)；實施例:[A5cn, Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-2OK-PEg)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 54)；實施例52 :[A5cn, Cys33 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3-20K_PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 55)；實施例53 :[A5cu，Nle14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2_20KPEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 56)；實施例54 :[A5cu，Nle14，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 57)；實施例55 :[A5cu，Nle14，Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 58)；實施例56 [A5c"，Cys43 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO 59)；實施例57 [A5c"，Cys32 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO 60)；實施例58 [A5c"，Cys33 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO 61)；實施例59 [A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 62)；實施例60 [A5c"’14，Cys32 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 63)；實施例61 : [A5clia4, Cys33 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3"20K-PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 64)；實施例62 [A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亞胺 _N_(CH2)2_C(0)NH-(CH2) 3-0_CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO 65)；實施例63 JASc11’14，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2_C(0)NH-(CH2)3-0_CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO 66)；和
實施例64 [A5C11'14, Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(2C)K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 67) ·附圖簡述

圖1顯示了實施例1-7的化合物和天然GIP對Sprague Dawley大鼠胰島素釋放的體內作用。發(fā)明詳述本申請使用以下一般理解的縮寫Abu: α-氨基丁酸Acc 1-氨基-1-環(huán)(C3-C9)烷基羧酸A3c 1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸A4c 1-氨基-1-環(huán)丁烷羧酸
A5c 1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸A6c 1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸Act 4-氨基-4-羧基四氫吡喃Ado 12-氨基十二烷酸Aib α -氨基異丁酸Aic :2_氨基茚-2-羧酸Ala或A 丙氨酸β -Ala β -丙氨酸Amp :4_氨基-苯基丙氨酸Apc 4-氨基-4-羧基哌啶Arg或R 精氨酸hArg:高精氨酸Asn或N:天冬酰胺Asp或D 天冬氨酸Aun 11-氨基^^一酸Ava: 5-氨基戊酸Cha: β-丙氨酸環(huán)己酯Cys或C:半胱氨酸Dhp :3，4-脫氫脯氨酸Dmt :5，5- 二甲基噻唑烷_4_羧酸Gaba: Y-氨基丁酸Gln或Q 谷氨酰胺Glu或E 谷氨酸Gly或G 甘氨酸His或H:組氨酸4Hppa :3-(4_ 羥苯基)丙酸 3Hyp:3-羥脯氨酸4Hyp :4_ 羥脯氨酸
hPro 高脯氨酸 Ile或I:異亮氨酸4Ktp:4_ 酮脯氨酸Leu或L 亮氨酸Lys或K 賴氨酸Met或M 甲硫氨酸Nle 正亮氨酸Nme-Tyr :N_ 甲基-酪氨酸INal 或 I-Nal β _ (1_ 萘基)丙氨酸2Nal 或 2_Nal β _ (2_ 萘基)丙氨酸Nle 正亮氨酸Nva:正纈氨酸Orn:鳥氨酸2Pal 或 2_Pal β - (2_ 吡啶)丙氨酸3Pal 或 3_Pal β - (3_ 吡啶)丙氨酸4Pal 或 4_Pal β - (4_ 吡啶)丙氨酸Pen 青霉胺Phe或F:苯丙氨酸(3，4，5F)Phe :3，4，5_ 三氟苯丙氨酸(2，3，4，5，6)Phe :2，3，4，5，6_ 五氟苯丙氨酸Pro或P 脯氨酸Psu =N-丙基琥珀酰亞胺Ser或S:絲氨酸Taz β - (4_噻唑基)丙氨酸3Thi β - (3-噻吩基)丙氨酸Thr或T 蘇氨酸Thz 硫代脯氨酸Tic 四氫異喹啉-3-羧酸Tle 叔亮氨酸Trp或W:色氨酸Tyr或Y:酪氨酸Val或V:纈氨酸此處使用的一些其他縮寫定義如下Act 乙腈Boc 叔丁氧羥基BSA:牛血清白蛋白DCM: 二氯甲烷DIPEA 二異丙基乙胺DMF: 二甲基甲酰胺
ESI 電噴射離子化Fmoc :9_芴甲氧羰基HBTU 苯并三唑-1-甲基脲六氟磷酸酯(2-(lH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3, 3-tetramethyIuroniumhexaf luorophosphate)HOBT 1-羥基苯并三唑HPLC 高效液相色譜IBMX 異丁基甲基黃嘌呤LC-MS 液相色譜_質譜Mtt:甲基三苯甲基NMP =N-甲基吡咯烷酮5K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能團或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約5，000的平均總分子量IOK PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能團或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約10，000的平均總分子量20K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能團或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約20，000的平均總分子量30K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能團或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約30，000的平均總分子量40K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能團或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約40，000的平均總分子量50K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能團或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約50，000的平均總分子量60K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能團或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約60，000的平均總分子量tBu 叔丁基TIS 三異丙基硅烷Trt:三苯甲基TFA:三氟乙酸Z 芐氧羰基
權利要求
1.通式⑴的化合物，(R2R3)-Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Al0-All-Al2-Al3-Al4-Al5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2 [A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri, (I)其中A4 是 Gly, Acc, Aib，或 β -Ala ； A5 是 Thr, Acc,八讓，或 kr ；A6 是 Phe，Acc，Aib，Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (Χ4, X5，X6，X7，X8) Phe 或Trp ；A7 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A8 是 kr，Aib，或 Thr ； A9 是 Asp, Aib,或 Glu ；A10 是 Tyr, Acc, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe，或(X4, X5，X6，X7，X8) Phe ； A11 是 Ser, Acc, Aib, Nle 或 Thr ；A12 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A13 是 Ala, Acc, Aib, β -Ala, D-Ala, Gly,或 Ser ； A14 是 Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A15 是 Asp，Aib，或 Glu ；A16 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或 Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A18 是 His，Amp，Arg, 2-Pal，3-Pal，或 4_Pal，Phe，或 Tyr ； A19 是 Gln，Aib，或 Asn ； A20 是 Gln，Aib，或 Asn ； A21 是 Asp，Aib，或 Glu ；A22 ^Phe, Acc, Aib, AiC, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (Χ4, X5，X6，X7，X8) Phe, 或 Trp ；A23 是 Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle,或 Tie ； ￥4是六811，Aib，或 Gln ；A25 是 Trp，Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A26 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8)Phe 或 Tie ；A27 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8)Phe 或 Tie ；八％是六1&，Aib，或Acc ；A29 是 Gln，Aib，Asn，或缺失；A30 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A31 是 Gly，Acc, Aib, β -Ala, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，His，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0), Cys (玻拍酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A33 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A34 是 Asn，Aib，Gln，Ser，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A35 是 Asp, Aib，Glu，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A36 是 Trp, Acc, Aib，lNal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe, (Χ4, X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) η-Ν (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)， Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2)y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A37 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A38 ^His, Amp，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A39 是 Asn, Aib，Gin, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A40 是 Ile，Acc，Aib，Ser，Thr，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A41 是 Thr，Aib，Acc，Asn，Gln，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A42 是 Gln，Acc，Aib，Asn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A43 ^Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, Cys, Gin, His, Gin, Phe, Thr, Trp, HN-CH((CH2)n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失； R1 是 OH, NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Z ，其中 X2 是(C0-C30)烴基，Z0 是 H，0H, CO2H,或 COMl2 ；R2，R3，R4 和 R5 各獨立選自 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)雜烷基，(C1-C30)酰基，(C2-C30) 烯基，(C2-C3tl)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，芳基(C1-C3tl)?；〈?C1-C3tl)烷基，取代的 (C1-C30)雜烷基，取代的(C1-CJ?；〈?C2-C3tl)烯基，取代的(C2-CJ炔基，取代的芳基(C1-C30)烷基，和取代的芳基(C1-C30)?；?；假設R2是(C1-C3tl)?；蓟?C1-C30)?；?， 取代的(C1-C30)?；?，或取代的芳基(C1-C30)?；?，則R3是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)雜烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30) 雜烷基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；進一步假設R4是(C1-C30)酰基，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)?；蛉〈姆蓟?C1-C30)?；?，則 R5 是 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)雜烷基，(C2-C30)烯基，(C0-C30)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)雜烷基，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；η是各自獨立的1至5含端點的整數(shù)；s, t，χ和y分別是各自獨立的1至30含端點的整數(shù)；及X4，X5，X6，X7和X8分別是各自獨立的H，F(xiàn)，Cl，Br, I，(C1,)烷基，取代的(C1,)烷基， 芳基，取代的芳基，OH, NH2, NO2，或CN。
2.根據(jù)權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中A4 是 Gly ；A5 是 Thr ；A6 是 I^he ；A7 是 Ile 或 A6c ；A8 是 kr ；A9 是 Asp ；A10 是 Tyr ；A11 是 kr，A5c，或 A6c ；A12 是 Ile ；A13 是 Ala 或 Aib ；A14 是 Met，A5c, A6c，或 Nle ；A15 是 Asp ；A16 是 Lys ；A17 是 Ile ；Aw 是 His ；A19 是 Gln ；A20 是 Gln ； A21 是 Asp ； A22 是 Wie ； A23 是 Val ； A24 是 Asn ； A25 是 Trp ； A26 是 Leu ； A27 是 Leu ； Π Ala ； A29 是 Gln ； A30 是 Lys ；A31 是 Gly，His, Orn (N-C (0)-(CH2)12-CH3),或缺失；A32 是 Lys，Cys, Cys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) n-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 15_CH3)， Orn (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，Orn (N-C (0) _ (CH2) 14_CH3)，或缺失；A33 是 Lys，Cys, Cys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) n_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 15_CH3)， Orn (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，或 Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，或缺失； A34是Asn或缺失；A35 是 Asp，Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)，或缺失；A36是Trp或缺失；A37是Lys或缺失；V8是His或缺失;A39是Asn或缺失；A4ci 是 Ile，A5c，A6c，或缺失；A41 是 Thr，A5c，A6c，或缺失；A42 是 Gln，Cys (Psu)，或缺失；A43 是 Ado，Ala, Asn，Asp, Cys, Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 15-CH3)，His，Lys (N-C (0) - (CH2) 10_CH3)，Lys (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)， Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，Phe，Thr，Trp，或缺失；并假設A7，A11, A13, A14, A31, A35，A40，A41和A42中至少1個不是天然GIP相應位置的氨基酸殘基。
3.根據(jù)權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為(A5c"'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO 4)；(A5C11'40) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO 5)；(A5C11, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO :6)；(A5C11, Asn43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :7)；(Aib11，Asp43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :8)；(Aib11，Nle14，A5c4。) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :9)；(Aib11, A5c40) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :10)；(A5C11, Ala43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :11)；(Aib13, Nle14, Phe43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO 12)；(A5C11, Thr43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :13)；(A6c"'14'41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :14)；(Aib13, Trp43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :15)；(A5C11, Ado43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :16)；(A6C11'14'40) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :17)；[A6c7，Cys (I3SU)42] hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :18)；(A6c7’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :19)；(A6c7’41，Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :20)；[A6c7，Orn35 (N-C (O)-(CH2)12-CH3)] hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO[A6c7，Orn31 (N-C (O)-(CH2) I2-CH,)] hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO(A5c (A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c (A5c (A5c (A5c (A5c (A5c (A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c·l2' 12’14，His43)hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :23)； ,Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :24)21) 22):25) :26)，Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO ，Orn33 (N-C(O) -(CH2) 14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO ，Orn43 (N-C (O)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :27)； ，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQID ，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)，Hi s43] hGIP (1-43) -OH (SEQIDNO NO28) 29)，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :30) )hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :31)； ，His31)hGIP(1-31)-NH2(SEQ ID NO :32)； ’14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :33)； ，Cys32) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :34) ，Cys33) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :35) ，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :36) N-C(O)-(CH2)ltl-CH3)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 37) N-C(O)-(CH2)10-CH3)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 38) N-C (O)-(CH2)ltl-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :39)； 琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3)，Hi S43] hGIP (1-43) -OH (SEQIDNO NO琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3)，Hi S43] hGIP (1-43) -OH (SEQID 琥珀酰亞胺-N-(CH2) n-CH3)] hGIP (1-4 -OH (SEQ IDNO :42)； N-C (O)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :43)； N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :44)；或 N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :45)。40) 41)
4.根據(jù)權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中A7 是 Ile ；A13 是 Ala 或 Aib ；A14 是 Met，A5c, A6c，或 Nle ；A31是Gly或缺失;A35是Asp或缺失；和 A42是Gln或缺失。
5.根據(jù)權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為(A5c (A5c (A5c (A5c (Aib (Aib (Aib (A5c (Aib (A5c (A6c (Aib (A5c (A6c (A5c (A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c (A5c (A5c (A5c (A5c (A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c [A5c·1,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :4)； "cOhGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :5)； S His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO :6)； S Asn43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :7)； 3，Asp43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :8)； 3, Nle14, A5c40) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :9)； 3, A5c40) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO :10)； S Ala43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :11)； 3，Nle14，Phe43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :12)； ,Thr43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :13)； ’14’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :14)； ,Trp43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :15)； ，Ado43) hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :16)； '14'40) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :17)； '14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :23)； ，Nle14，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :24)； ，Orn32 (N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ ，Orn33 (N-C(O)-(CH2)14-CH,)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQIDNO 25)； IDNO 26)；NO NO，Orn43 (N-C (O)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :27)； ，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQID ，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)，Hi s43] hGIP (1-43) -OH (SEQID ，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ IDNO :30)； )hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :31)； '14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :33)； '41, Cys32) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :34),41 n 33\28) 29) ·l, Cys3OhGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :35) ，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :36)，Orn' ,Orn，Lys ，Cysn 3 N-C(O)-(CH2)ltl-CH3)，His4IhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 37) N-C(O)-(CH2)10-CH3)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 38) N-C (O)-(CH2)ltl-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :39)； 琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3)，Hi S43] hGIP (1-43) -OH (SEQID 琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3)，Hi S43] hGIP (1-43) -OH (SEQID 琥珀酰亞胺-N-(CH2) n-CH3)] hGIP (1-4 -OH (SEQ IDNO :42)； N-C (O)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :43)； N-C(O)-(CH2)14-CH3)，His43]hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :44)；或 N-C(O)-(CH2)14-CH,)，His43JhGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :45)。
6.根據(jù)權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中 A7 是 A6c ；A11 是 kr ； A13 是 Ala ； A14 是 Met 或 Nle ；A31 是 Gly 或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)； A32 是 Lys ； A33 是 Lys ；A35 是 Asp 或 Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)；A40 是 Ile ；A41 是 Thr 或 A6c ；A42 是 Gln 或 Cys (I3SU)；禾口A43是缺失。
7.根據(jù)權利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為 [A6c7, Cys (Psu)42] hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO 18)； (A6c7’41)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :19)；(A6c7’41，Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :20)；[A6c7，Orn35(N-C(0)-(CH2)12-CH3)]hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO :21)；或[A6c7，Orn31 (N-C (0)-(CH2)12-CH3)] hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :22)。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一項的化合物或其可藥用鹽，還包含共價連接的PEG基。
9.根據(jù)權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG基通過Cys(馬來酰亞胺)，hCys (馬來酰亞胺)，或Pen (馬來酰亞胺)接頭連接至化合物以形成Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)。
10.根據(jù)權利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG化發(fā)生在16，30，和31-43 位的任一氨基酸殘基位置，其中Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或 Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)位于16，30，和31-43位的任一氨基酸殘基。
11.根據(jù)權利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG化發(fā)生在32，33和43位的任一氨基酸殘基，其中Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)位于32，33和43位的任一氨基酸殘基。
12.根據(jù)權利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG基具有從約2，000至約 80, 000的平均分子量。
13.根據(jù)權利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG選自5KPEG，IOKPEG, 20K PEG, 30K PEG，40K PEG, 50K PEG，和 60K PEG 以形成 Cys (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-40KPEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)， hCys (琥珀酰亞胺-N-漲PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-60KPEG)，Pen (琥珀酰亞胺 PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-60KPEG)。
14.根據(jù)權利要求9-13中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中所述琥珀酰亞胺-N-PEG 為線性的。
15.根據(jù)權利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中所述線性琥珀酰亞胺-N-PEG為琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3_PEG。
16.根據(jù)權利要求9-13中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中所述琥珀酰亞胺-N-PEG 為分支的。
17.根據(jù)權利要求16的化合物或其可藥用鹽，其中所述分支琥珀酰亞胺-N-PEG為琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (PEG) -CH2-PEG。
18.根據(jù)權利要求13-17中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為 [A5c"’41，(琥珀酰亞胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO :46)； [A5C11’41，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO :47)； [A5C11’41，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :48)； [A5C11’41，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-30K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :49)； [A5C11，Nle14，Cys43 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20KPEG)]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :50)；[A5C11，Nle14，Cys32 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20KPEG)] hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :51)；[A5C11，Nle14，Cys33 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20KPEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :52)；[A5C11，Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO 53)；[A5C11，Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 54)；[A5C11，Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 55)；[A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO :56)；[A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :57)；[A5C11, Nle14, Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :58)；[A5cn,Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :59)；[A5cn,Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :60)；[A5cn,Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH(20KPEG) -CH2_20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :61)；[A5c11,14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQID NO 62)；[A5c"'14，Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 63)；[A5c11,14, Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 64)；[A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2) 2-C (0) NH-(CH2) 3-0-CH2-OK20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO :65)；[A5c"’14，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2) 2-C (0) NH-(CH2) 3-0-CH2-OK20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :66)；或[A5c"’14，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2) 2-C (0) NH-(CH2) 3-0-CH2-OK20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO :67)。
19.包含有效量的權利要求1-18中任一項的肽類似物的藥物組合物。
20.權利要求19的藥物組合物，還包含可藥用載體。
21.在需要的受試者中引發(fā)GIP受體激動劑效應的方法，其包含對所述受試者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項的肽類似物或權利要求19或權利要求20的藥物組合物。
22.在需要的受試者中引發(fā)GIP受體拮抗劑效應的方法，其包含對所述受試者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項的肽類似物或權利要求19或權利要求20的藥物組合物。
23.治療GIP受體結合介導的病癥或疾病的方法，其包含對需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項的肽類似物或權利要求19或權利要求20的藥物組合物的步驟。
24.權利要求23的方法，其中所述GIP受體結合介導的病癥或疾病選自1型糖尿病、 2型糖尿病、肥胖、胰島素抗性、葡萄糖不耐受、脂肪肝、胰高血糖素瘤、氣道分泌紊亂、代謝紊舌L、關節(jié)炎、骨質疏松、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、再狹窄、神經(jīng)變性疾病、腎衰竭，充血性心力衰竭，腎病綜合癥，肝硬化，肺水腫，高血壓，和需要降低食物攝取和/或減少體重的疾病。
25.治療糖尿病的方法，其包含對需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項的肽類似物或權利要求19或權利要求20的藥物組合物的步驟。
26.權利要求25的方法，其中所述糖尿病為2型糖尿病。
27.治療糖尿病相關疾病的方法，其包含對需要的受試者施用治療有效量的權利要求 1-18中任一項的肽類似物或權利要求19或權利要求20的藥物組合物的步驟。
28.權利要求27的方法，其中所述糖尿病相關疾病選自高血糖癥，高胰島素血癥，糖耐量降低，空腹血糖異常，血脂異常，高甘油三酯血癥和胰島素抗性。
29.治療或預防糖尿病繼發(fā)性原因的方法，其包含對需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項的肽類似物或權利要求19或權利要求20的藥物組合物的步驟。
30.權利要求四的方法，其中所述繼發(fā)性原因選自糖皮質激素過剩，生長激素過量，嗜鉻細胞瘤和藥物引起的糖尿病。
31.治療肥胖的方法，其包含對需要的受試者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項的肽類似物或權利要求19或權利要求20的藥物組合物的步驟。
32.在需要的受試者中刺激胰島素分泌的方法，通過對所述受試者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項的肽類似物或權利要求19或權利要求20的藥物組合物。
33.權利要求1-18中任一項的肽類似物在制備用于GIP受體結合以預防或治療GIP受體類似物結合異常的相關疾病或病癥的藥物中的用途。
34.根據(jù)權利要求33的用途，用于制備預防或治療胰腺β細胞凋亡的藥物。
35.根據(jù)權利要求33的用途，用于制備增強胰腺β細胞的葡萄糖依賴性增殖的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一系列新的葡萄糖依賴性促胰島素多肽的類似物，包含所述化合物的藥物組合物，及所述化合物作為GIP受體激動劑或拮抗劑用于治療GIP受體介導的疾病例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖中的用途。
文檔編號A61K38/00GK102170895SQ200980139383
公開日2011年8月31日 申請日期2009年8月7日 優(yōu)先權日2008年8月7日
發(fā)明者董正新 申請人:益普生制藥股份有限公司