專利名稱：雜環(huán)甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作ROCK抑制劑的新型雜環(huán)甲酰胺衍生物及其鹽。
背景技術(shù)：
Rho激酶(ROCK)是作用于Rho(Rhc)是小分子GTP結(jié)合蛋白)下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶，并且已經(jīng)識別了兩種ROCK亞型-ROCK I和ROCK II。在多種生物過程(例如細胞骨架控制、細胞生長、細胞遷移、細胞凋亡、炎癥等)中都有這些酶參與。目前為止，已經(jīng)報道了在循環(huán)系統(tǒng)疾病的病變、腫瘤浸潤、骨生成、神經(jīng)退行性疾病、慢性炎癥疾病等中均涉及到了這些酶的參與(例如，參見，Satoh H等人，Jpn. J. Pharmacol. 79, Suppl 1,211(1999) ；Kuwahara 等人，F(xiàn)EBS Lett 452,314-318(1999) ；Sawada N.等人， Circulation 101，2030—2033 (2000) ；Kataoka C.等人，Hypertension. 2002 Feb, 39 (2) 245-50 ； Imamura F.等人，Jpn. J. Cancer Res. 91，811-16 (2000) ；Iton K.等人，Nat. Med. 5,221-5(1999) ；Nakajima Μ.等人，Clin. exp. Pharmacol. Physiol. 30，457-63 (2003)； Sun 等人’ J. Neuroimmunol. 180,126-134(2006) ；Salminen 等人’ Biochem. Biophys. Res. Commun. 371，587-590 (2008) ；Ikeda 等人，Am. J. Physiol. 293, G911-917 (2007)； Kolavennu 等人，Diabetes 57, 714-723 (2008) ；Schaafsma 等人，Eur. J. Pharmacol. 585, 398-406(2008))，并且最近已經(jīng)研究了這些酶在軟骨細胞分化和神經(jīng)性疼痛等中的參與情況(例如，參見Guoyan W.等人，J. Biol. Chem. 279，13205-13214(2004) ；Tatsumi S, Neuroscience. 131，491-498 (2005) ；Ito 等人，Spine，32，2070-2075 (2008))。隨著人們對ROCK在體內(nèi)的多種作用的認識，已經(jīng)廣泛研究了能夠抑制這些酶作用的多種化合物(R0CK抑制劑)(例如，參見W098/06433、W000/09162、W000/78351、 W001/17562、W002/076976、EP1256574、W002/100833、W003/082808、W004/09555、 W004/24717、W004/108724、W005/03101、W005/35501、W005/35503、W005/35506、 W005/58891、W005/74642、W005/74643、W005/80934、W005/82367、W005/82890、W005/97790、 W005/100342、W005/103050、W005/105780、W005/108397、W006/09889、W006/44753、 W006/5131U W006/57270、W006/58120、W006/71458、W006/72792、W006/105081、 W006/135383、W006/136821、W007/00240、W007/06546、W007/06547、W007/12421、 W007/12422、W007/26664、W007/42321、W007/60028、W007/65916、W007/84667、 W007/125315、W007/125321、W007/142323、W008/20081、W008/11557、W008/11560、 W008/20081、W008/36540、W008/49919、W008/54599、W008/77057、W008/77550、W008/77551、 W008/77552、W008/77553、W008/77554、W008/77555、W008/77556、WO W008/79880、 W008/86047等)，并且通常認為這些ROCK抑制劑對于高血壓、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、心絞痛、動脈阻塞、外周動脈疾病、外周循環(huán)障礙、勃起功能障礙、急性和慢性疼痛、癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)元變性、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、慢性支氣管炎、肺纖維化、間質(zhì)性肺炎、肺動脈高壓、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊椎損傷、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、泌尿器官疾病(例如，膀胱過度活動癥(OAB)和良性前列腺增生癥(BPH))、轉(zhuǎn)移、癌癥、青光眼、高眼壓癥、視網(wǎng)膜病變、自體免疫疾病、病毒感染、心肌保護等具有治療效果。已公開的專利申請No. WO 93/08186公開了下式的化合物
權(quán)利要求
1.式[I]所示的化合物或其可藥用的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中在所述化合物中，R1為氫、鹵素、可以被鹵素或-OH取代的-0-低級烷基、或可以被低級烷基取代的氨基； R2為被可被取代的氨基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基團、或氨基低級烷基； X為CH或N ；Y為N或CR3，其中R3為氫、鹵素或低級烷基； Z 為-0-或-NH-。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽，其中在所述化合物中， R1為可以被鹵素或-OH取代的-0-低級烷基；R2為被-NH2、-NH-低級烷基、-Ν(低級烷基)2、-NH-SO2-低級烷基或-NH-低級烷基-SO2-低級烷基取代的環(huán)烷基； X為CH或N ；Y為N或CR3，其中R3為氫、鹵素或低級烷基； Z 為-NH-。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用的鹽，所述化合物為6-[(反式-4-氨基環(huán)己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基煙酰胺。
5.一種藥物組合物，包含與可藥用的載體或賦形劑混合的作為活性成分的權(quán)利要求1 所述的化合物或其可藥用的鹽。
6.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途，所述疾病為骨關(guān)節(jié)炎、外周動脈疾病、良性前列腺增生癥(BPH)、特發(fā)性肺纖維化、青光眼或高眼壓癥。
8.—種ROCK抑制劑，包含權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽作為活性成分。
9.一種治療和/或預(yù)防ROCK相關(guān)疾病的方法，包括對需要進行該治療的患者施用權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽。
10.一種治療和/或預(yù)防ROCK相關(guān)疾病的方法，包括對需要進行該治療的患者施用權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述ROCK相關(guān)疾病選自骨關(guān)節(jié)炎、外周動脈疾病、良性前列腺增生癥(BPH)、特發(fā)性肺纖維化、青光眼和高眼壓癥。
11.一種用于治療和/或預(yù)防ROCK相關(guān)疾病的藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽。
12. 一種用于治療和/或預(yù)防ROCK相關(guān)疾病的藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中所述ROCK相關(guān)疾病選自骨關(guān)節(jié)炎、外周動脈疾病、良性前列腺增生癥(BPH)、特發(fā)性肺纖維化、青光眼和高眼壓癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型雜環(huán)甲酰胺衍生物及其鹽。更具體而言，本發(fā)明涉及用作ROCK抑制劑的新型雜環(huán)甲酰胺衍生物及其鹽、包含該新型雜環(huán)甲酰胺衍生物或其鹽的藥物組合物、使用該新型雜環(huán)甲酰胺衍生物及其鹽來治療和/或抑制與ROCK相關(guān)的疾病的方法。
文檔編號A61P19/00GK102159547SQ20098013681
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月18日
發(fā)明者久保聰司, 伊藤真二, 前田純, 寺澤武志, 渡邊英之, 石井野枝, 重永信次 申請人:安斯泰來制藥株式會社