專利名稱：基于多拉克汀的長效口服生物粘附的殺體內(nèi)寄生蟲藥凝膠組合物和用途的制作方法
基于多拉克汀的長效口服生物粘附的殺體內(nèi)寄生蟲藥凝膠
組合物和用途發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種基于多拉克汀的單一應(yīng)用(single-application)、長效生物粘附的殺體內(nèi)寄生蟲的(endoparasiticidal)凝膠組合物，其對被治療的哺乳動物的口腔粘膜具有高度粘附性，且具有甜味，極大地方便了給藥，還涉及其制備方法以及它在哺乳動物， 主要是馬，中用作殺體內(nèi)寄生蟲藥的用途。胃腸道的蠕蟲病是一種由各種各樣的科的線蟲，尤其重要的是圓線蟲屬科，引起的寄生狀況。這類型的寄生蟲病引起嚴(yán)重的胃腸道紊亂，其消極地且不斷地影響馬科家畜類的產(chǎn)量和生產(chǎn)力。為此，胃腸道的蠕蟲病的有效控制是很重要的，并且通過使用合適的驅(qū)蠕蟲藥，例如多拉克汀，可有利地實(shí)現(xiàn)。多拉克汀05-環(huán)己基-5-0-二甲基-25-去(1_甲基丙基)阿弗菌素A1)是一種來源于阿弗菌素發(fā)酵的生物合成藥物，來自于發(fā)酵阿維鏈霉菌(str印tomyces avermitilis)，在譜圖和藥代動力學(xué)以及吸收的方面具有與其它阿弗菌素很相似的效果。令人驚喜地，多拉克汀是一種以前從未以口服凝膠的給藥形式用于馬科家畜類的藥物。相反地，由于迄今為止已知的組合物中的活性成分的濃度以及感官感覺和物理化學(xué)特性的限制，該化合物通常通過非經(jīng)胃腸道給藥途徑施用于其他物種，而很少通過局部和口服給藥。美國專利號5，756，474描述了基于多拉克汀的口服液體溶液的組合物；但是，所述專利中描述的組合物沒有包括口服凝膠的劑型。此外，所述專利描述的組合物沒有將對口腔的粘附力作為一個給藥優(yōu)點(diǎn)而包括在他們的物理特征內(nèi)；相反地，在本發(fā)明中，其與藥物的長效以及由于甜味劑的作用而產(chǎn)生的適口性一起被考慮。美國專利號6，165，987描述了基于施用屬于阿弗菌素和米爾倍霉素組的藥物與吡喹酮組合的驅(qū)蠕蟲藥組合物；但是，像美國專利號5，756，474 一樣，所述專利描述的組合物沒有考慮凝膠的劑型，僅涉及可注射的和口服液體溶液。此外，所述專利描述的組合物沒有將對口腔的粘附力作為一個給藥優(yōu)點(diǎn)而包括在他們的物理特征內(nèi)；相反地，在本發(fā)明中， 其與藥物的長效以及由于甜味劑的作用而產(chǎn)生的適口性一起被考慮。美國專利號6，893，652描述了一種組合的殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物；但是，所述專利描述的組合物沒有將對口腔的粘附力作為一個給藥優(yōu)點(diǎn)而包括在他們的物理特征內(nèi)；相反地，其在本發(fā)明中被考慮了。此外，所述專利的組合物僅包括了莫西克丁和吡喹酮的組合，而沒有考慮多拉克汀。與前面提到的專利不同，本發(fā)明有利地證明了以口服凝膠劑型以至多5.0%重量 /體積的濃度施用多拉克汀是可行的，其長效且有甜味以及對口腔有相當(dāng)大的粘附性。與迄今已知的組合物相比，迄今沒有包括在基于多拉克汀的口服殺體內(nèi)寄生蟲的組合物中的因素展現(xiàn)出廣泛的差別性優(yōu)勢。 為此，本發(fā)明的目的是提供
一種用于馬科家畜類的基于多拉克汀的口服殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物。 一種基于多拉克汀的口服殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物，其保持所述活性成分以至多5. 00%重量/體積的濃度溶解。 一種基于多拉克汀的長效口服殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物，其顯示出給藥后被證實(shí)有效長達(dá)60天。 一種具有甜味的基于多拉克汀的口服殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物，其提高該組合物的自愿攝入。 一種對口腔粘膜具有高度粘附性的口服殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物，其減少給藥后該組合物被自愿或非自愿排除的可能性。該“口服生物粘附的殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠”的組合物包含a) 0.50% -5. 00%，優(yōu)選 1.00% -4. 00%，更優(yōu)選 1. 5% -2. 5%重量 / 體積的多拉克汀。b)1.00% -10. 00%，優(yōu)選 2. 00% -5. 00%，更優(yōu)選 2. 50% -3. 50%重量 / 體積的有機(jī)溶劑，如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、苯甲醇、甘油縮甲醛、類似成分或其混合物。c) 10. 00% -60. 00%，優(yōu)選 20. 00% -50. 00%，更優(yōu)選 30. 00% -40. 00%重量 / 體
積的聚乙烯吡咯烷酮。d) 25. 00%-95. 00%體積/體積的稀釋劑，如丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、 甘油、聚氧乙烯化蓖麻油、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、類似成分或其混合物。e)0. 10%-4. 00%，優(yōu)選0. 50%-3. 00%，更優(yōu)選 1. 00%-2. 50% 的甜味劑，如三氯蔗糖鈉、糖精鈉、蔗糖、類似成分或其混合物。f)0. 10% -4. 00%，優(yōu)選 1.00% -3. 00%，更優(yōu)選 1. 50% -2. 50%重量 / 體積的芳
香劑，其是天然或合成香精。g)0. 10%-1.00%，更優(yōu)選0. 18%-0.22%重量/體積的防腐劑，如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、類似成分或其混合物。h)0. 001% -0. 010%，更優(yōu)選0. 0015% -0. 0025%重量/體積的水溶性偶氮染料。
其類似成分和混合物。本發(fā)明的有效量可以根據(jù)動物的總體健康狀況、感染程度、動物年齡以及感染器官而改變。通常地，本“長效口服生物粘附的殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠”的適當(dāng)量是足夠?qū)γ壳Э梭w重的感染馬科家畜類提供200毫克的多拉克汀的量。本發(fā)明還提供了一種制備“長效口服生物粘附的殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠”組合物的方法，包括以下步驟中的一步或多步1.混合多拉克汀、防腐劑、著色劑和有機(jī)溶劑，直到形成溶液“A”。2.將稀釋劑與甜味劑混合，直到形成溶液“B”。3.將溶液“B”和聚乙烯吡咯烷酮混合，直到形成凝膠“C”。
4.將凝膠“C”和溶液“A”混合，直到形成凝膠“D”。5.將芳香劑和凝膠“D”混合，直到形成凝膠“E”。6.在真空中混合凝膠“E”以形成無空氣的殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物。實(shí)施例1基于多拉克汀的口服殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物
權(quán)利要求
1.一種長效生物粘附的殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物，包含0.50% -5. 00%重量/體積的多拉克汀、1.00-10. 00%重量/體積的有機(jī)溶劑、10. 00% -60.00%重量/體積的聚乙烯吡咯烷酮、25. 00% -95. 00%體積/體積的稀釋劑、0. 10% -5. 00%重量/體積的甜味劑、 0. 10% -4. 00%重量/體積的芳香劑、0. 10% -1.00%的防腐劑、以及0. 001% -0.010%重量/體積的著色劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中多拉克汀存在量為1.5% -2. 5%重量/體積。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的組合物，其中該有機(jī)溶劑存在量為2.5% -3. 5%重量/體積。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物，其中該有機(jī)溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮、 2-吡咯烷酮、苯甲醇、甘油縮甲醛、類似成分或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮存在量為35%-45%重量/體積。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的組合物，其中該稀釋劑是丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚氧乙烯化蓖麻油、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、類似成分或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，其中該甜味劑存在量為0.5% -1. 5%重量 /體積。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的組合物，其中該甜味劑是三氯蔗糖鈉、糖精鈉、蔗糖、類似成分或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的組合物，其中該芳香劑存在量為1.5% -2. 5%重量 /體積。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的組合物，其中該芳香劑是主要為水果，尤其是蘋果，的天然或合成香精。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的組合物，其中該防腐劑存在量為0.18% -0. 22%重量/體積。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的組合物，其中該防腐劑是尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、類似成分或其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的組合物，其中該著色劑為0.0015% -0. 0025%。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的組合物，其中該著色劑是水溶性偶氮染料，尤其是誘惑紅AC E 129、類似成分或其混合物。
15.通過口服途徑施用的基于多拉克汀的口服殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠在恒溫哺乳動物中，尤其是在馬中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的組合物的用途，用于施用藥用產(chǎn)品用于治療和控制恒溫動物中的體內(nèi)寄生蟲感染及侵襲，其包括給所述動物口服施用如權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述哺乳動物是馬科動物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中施用所述組合物用于向所述馬科動物供給多拉克汀，多拉克汀的量是每千克體重供給200 μ g的多拉克汀，按每IOOKg體重供給ImL的比率。
19.一種制備如權(quán)利要求1所述的組合物的方法，其包含以下步驟a.混合多拉克汀、防腐劑、著色劑和有機(jī)溶劑，直到形成溶液“A”，b.將稀釋劑與甜味劑混合，直到形成溶液“B”，c.將溶液“B”和聚乙烯吡咯烷酮混合，直到形成凝膠“C”，d.將凝膠“C”和溶液“A”混合，直到形成凝膠“D”，e.將芳香劑和凝膠“D”混合，直到形成凝膠“E”。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包含步驟f.在真空中混合凝膠“E”以形成無空氣的殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠組合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中該防腐劑是尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、類似成分或其混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中該著色劑是水溶性偶氮染料，尤其是誘惑紅AC E 129、類似成分或其混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中該有機(jī)溶劑是N-甲基-2-卩比咯烷酮、2-吡咯烷酮、苯甲醇、甘油縮甲醛、類似成分或其混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中該稀釋劑是丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚氧乙烯化蓖麻油、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、類似成分或其混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中該甜味劑是三氯蔗糖鈉、糖精鈉、蔗糖、類似成分或其混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中該芳香劑是主要為水果，尤其是蘋果，的天然或合成香精。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于多拉克汀的口服生物粘附的殺體內(nèi)寄生蟲的凝膠的組合物，其對馬口腔粘膜具有高度粘附性且具有甜味，大大地方便了給藥，還涉及其制備方法及其用途。胃腸道的蠕蟲病是一種由各種科的線蟲在馬科家畜類中引起嚴(yán)重的胃腸道紊亂而導(dǎo)致的寄生狀況?？刂七@種疾病是很重要的，且通過應(yīng)用恰當(dāng)?shù)目谷湎x藥可有利地實(shí)現(xiàn)，抗蠕蟲藥如多拉克汀，其是一種廣泛通過非腸道途徑給藥且很少以液體形式通過口服途徑給藥的化合物，這是由于本發(fā)明之前已知的該組合物的感官感覺和物理化學(xué)特性。本發(fā)明證明了有可能以口服凝膠的藥物形式施用濃度至多5.0％重量/體積的多拉克汀，克服本發(fā)明之前已知的該組合物的感官感覺和物理化學(xué)限制。與本發(fā)明之前已知的組合物相比，迄今從來沒有包括在基于多拉克汀的口服殺體內(nèi)寄生蟲組合物中的因素展現(xiàn)出廣泛的區(qū)別性優(yōu)勢。本領(lǐng)域技術(shù)人員將從本說明書和所附的權(quán)利要求提供的詳細(xì)描述中理解本發(fā)明的這些和其他特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢。
文檔編號A61K9/00GK102202671SQ200980136892
公開日2011年9月28日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日
發(fā)明者E·R·維加卡拉斯科, J·F·坦格普盧格, J·F·魯茨赫雷拉, U·卡爾德朗奧杰達(dá) 申請人:阿格羅維特銷售公司