專利名稱：用于預(yù)測(cè)患者對(duì)共刺激通道調(diào)節(jié)的應(yīng)答的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)所述的發(fā)明涉及用于預(yù)測(cè)患者對(duì)給予藥用量的免疫系統(tǒng)激活劑(例如 T-細(xì)胞)具有良好應(yīng)答的可能性的診斷和治療方法以及組合物。
背景技術(shù)：
國(guó)立癌癥研究所(The National Cancer Institute)評(píng)估顯示僅在美國(guó)，有三分 之一的人會(huì)在其一生中受到癌癥的侵襲。而且，約50%至60%患有癌癥的人最終會(huì)死于該 疾病。這種疾病的廣泛傳播性強(qiáng)調(diào)了對(duì)治療惡性腫瘤的改進(jìn)抗癌方案的需要。由于目前觀測(cè)到的癌癥的多樣性，人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出很多抗癌劑以破壞體內(nèi)的癌。 這些化合物給藥于癌癥患者的目標(biāo)是破壞或者抑制惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)又使正常的健康 細(xì)胞不受干擾。抗癌劑按其作用機(jī)制進(jìn)行分類，且經(jīng)常被用作化學(xué)治療?；瘜W(xué)治療與免疫 調(diào)節(jié)劑的組合已經(jīng)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域被越來(lái)越多的人所接受。脊椎動(dòng)物免疫系統(tǒng)需要多重信號(hào)以實(shí)現(xiàn)最佳的免疫激活；參見(jiàn)，例如，Janeway, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. ,54 1-14(1989) ；Paul, W. Ε. , ed. , Fundamental Immunology，第四版 Raven Press, N. Y. (1998)，特別是第 12 和 13 章，411-478 頁(yè)。T 淋 巴細(xì)胞(T細(xì)胞)和抗原呈遞細(xì)胞(APC’ s)之間的相互作用對(duì)免疫應(yīng)答是必要的。在 免疫應(yīng)答過(guò)程中在T細(xì)胞和APC’ s上的許多粘合分子的水平有所增加(Springer等， Ann. Rev. Immunol. ,5 :223_252 (1987) ；Shaw 等，Curr. Opin. Immunol. , Kindt and Long, eds. , 1 92-97(1988))；禾口 Hemler，Immunology Today，9 :109-113 (1988))。這些分子水 平的增加可幫助解釋激活的APC’ s相對(duì)于靜止APC’ s在刺激抗原特異性T細(xì)胞增殖中 更加有效(Kaiuchi 等，J. Immunol.，131 109-114(1983) ；Kreiger 等，J. Immunol.，135 2937-2945(1985) ；McKenzie, J. Immunol.，141 :2907_2911 (1988)；和 Hawrylofficz 等， J. Immunol.，141 4083-4088(1988))。T細(xì)胞免疫應(yīng)答是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其涉及細(xì)胞-細(xì)胞相互作用(Springer 等，Ann. Rev. Immunol.，5 =223-252(1987))特別是T細(xì)胞和輔助細(xì)胞諸如APC，s之間 的相互作用以及可溶性免疫調(diào)節(jié)劑(細(xì)胞因子或者淋巴因子)的產(chǎn)生(Dinarello， New Engl. J. Med.，317 :940_945 (1987) ；Sallusto, J. Exp. Med.，179 :11094118 (1997))。 該應(yīng)答通過(guò)幾種T細(xì)胞表面受體包括T細(xì)胞受體復(fù)合物(Weiss，Ann. Rev. Immunol.， 4 593-619(1986))以及其它的“輔助”表面分子(Allison, Curr. Opin. Immunol.，6 414-419(1994) ；Springer (1987)，如上所述)進(jìn)行調(diào)節(jié)。許多這些輔助分子為天然發(fā)生 的細(xì)胞表面分化(CD)抗原，其經(jīng)在細(xì)胞表面上的單克隆抗體反應(yīng)性定義(McMichael等， Leukocyte Typing Iff, Oxford Univ. Press, Oxford, N. Y. (1987))。早期研究表明B淋巴細(xì)胞激活需要兩個(gè)信號(hào)(Bretscher，Science, 169 1042-1049(1970))且目前認(rèn)為為了實(shí)現(xiàn)它們的最佳激活，所有淋巴細(xì)胞需要兩個(gè)信號(hào)， 一個(gè)是抗原特異性或者同源細(xì)胞信號(hào)(clonal signal)以及第二個(gè)是抗原非特異性信號(hào) (Janeway，如上所述)。Freeman (J. Immunol.，143 :2714_2722 (1989))分離并排序 了編碼 MAb B7 識(shí)別的 B 細(xì)胞激活抗原的 cDNA 克隆(Freeman，J. Immunol.，138 :3260(1987))。已 經(jīng)顯示用該cDNA轉(zhuǎn)染的COS細(xì)胞被標(biāo)記的MAb B7和MAb BB-I兩者染色(Clark，Human Immunol. , 16 :100_113(1986) ；Yokochi, J.Immunol.，128 823(1981) ；Freeman 等(1989)， 如上所述；Freeman等(1987)，如上所述)。此外，已經(jīng)在其它品系的細(xì)胞諸如單核細(xì)胞上 檢測(cè)有該抗原的表達(dá)(Freeman等，(1989)如上所述)。T輔助細(xì)胞(Th)抗原應(yīng)答需要由APC’ s提供的信號(hào)。第一信號(hào)由T細(xì)胞受體復(fù) 合物(Weiss, J. Clin. Invest. ,86 1015 (1990))與在APC上的類型II主要組織相容性復(fù) 合物(MHC)中存在的抗原(Allen, Immunol. Today,8 =270(1987))的相互作用產(chǎn)生。該抗 原特異性信號(hào)不足以產(chǎn)生完全應(yīng)答，且缺乏第二信號(hào)實(shí)際上可導(dǎo)致克隆失活或者無(wú)反應(yīng) 性(anergy) (Schwartz, Science, 248 1349 (1990))。已經(jīng)在許多實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中證實(shí)對(duì)由MHC 提供的第二“共刺激”信號(hào)的需求(Schwartz，如上所述；Weaver等，Immunol. Today, 11 49(1990))。CD28抗原，免疫球蛋白超家族的同源二聚體糖蛋白(Aruffo等，Proc. Natl. Acad. Sci. ,84 :8573-8577(1987))，是在最成熟的人T細(xì)胞上的輔助分子(Damle等，J. Immunol.， 131 =2296-2300(1983)) 0當(dāng)前證據(jù)顯示該分子在可選擇的T細(xì)胞激活通道中發(fā)揮作用，其 與由T細(xì)胞受體復(fù)合物啟動(dòng)的通道不同(June等，Mol. Cell. Biol. , 7 =4472-4481 (1987)) 單克隆抗體(MAbs)與CD28抗原的反應(yīng)可增加由各種多克隆刺激產(chǎn)生的應(yīng)答(由June等 綜述，如上所述)。這些刺激作用可由增強(qiáng)的mRNA穩(wěn)定作用(Lindsten等(1989)，如上所 述)所引起的MAb-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生所導(dǎo)致(Thompson等，Proc. Natl. Acad. Sci. ,86 1333-1337(1989)；和 Lindsten 等，Science, 244 :339_343 (1989))?？?_CD28mAbs 也可具 有抑制作用，即它們可阻斷自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(Damle等，Proc. Natl. Acad. Sci. ,78 5096-6001(1981))和抗原特異性 T 細(xì)胞克隆的激活(Lesslauer 等，Eur. J. Immunol. ,16 1289-1296(1986))。一些研究已經(jīng)顯示⑶28為對(duì)于B細(xì)胞激活抗原B7/BB-1的反受體(Linsley等， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87 :5031_5035 (1990))。B7/BB-I 抗原下文稱為 “B7 抗原”。B7 配體也為免疫球蛋白超家族的成員但與CD28相反，在它們的胞外區(qū)具有兩個(gè)Ig區(qū)域，一個(gè) N-末端可變(V)-樣區(qū)域以及接著的一個(gè)不變(C)-樣區(qū)域(Constant(C)-Iike domain) 0將非特異性共刺激信號(hào)遞送至T細(xì)胞需要至少在APC’ s上的兩個(gè)同源B7家族成 員B7-1 (也稱B7、B7. 1或者CD80)和B7-2 (也稱B7. 2或者⑶86)，它們均可經(jīng)CD28將共 刺激信號(hào)遞送至T細(xì)胞。經(jīng)過(guò)⑶28的共刺激促進(jìn)T細(xì)胞激活。CD28具有單獨(dú)的胞外可變區(qū)(V)-樣區(qū)域(Aruffo和Seed，如上所述)。同源分子 CTLA-4已經(jīng)通過(guò)鼠溶細(xì)胞性T細(xì)胞cDNA文庫(kù)的差式篩選(differential screening)鑒定 (Brunet, Nature,328 267-270(1987))。CTLA-4 (⑶152)為T細(xì)胞表面分子，其最初通過(guò)鼠溶細(xì)胞性T細(xì)胞cDNA文庫(kù)的差 式篩選鑒定(Brunet 等，Nature，328 :267_270 (1987))。CTLA-4 也為免疫球蛋白(Ig)超 家族的成員；CTLA-4包含單獨(dú)的胞外Ig區(qū)域。研究者報(bào)道在如⑶28的相同染色體區(qū)域(2q33-34) (Lafage-Pochitaloff 等，Immunogenetics, 31 198-201 (1990))對(duì)于 CTLA-4 的 人類對(duì)應(yīng)物(human counterpart 0 的基因克隆和定位(Dariavach 等，Eur. J. Immunol.， 18 1901-1905 (1988))。在所述人類CTLA-4DNA和編碼CD28蛋白的CTLA-4DNA之間的序 列比較揭示了顯著的序列同源性，具有在近膜和胞質(zhì)區(qū)域的最大程度的同源性(Brimet等 (1988)，如上所述；Dariavach等(1988)，如上所述)。CTLA-4由T細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)。其與B7-家族分子(主要是⑶80和⑶86)在抗原呈 遞細(xì)胞上結(jié)合(Chambers等，Ann. Rev Immunol. ,19 :565_594 (2001))。當(dāng)受到觸發(fā)時(shí)，其抑 制T-細(xì)胞增殖和功能。CTLA-4遺傳缺陷的小鼠發(fā)展有淋巴增生癥和自身免疫(Tivol等， Immunity.，3 :541_547 (1995))。在臨床前模型中，CTLA-4阻斷也增強(qiáng)了抗腫瘤免疫(Leach 等，Science, 271 1734-1736 (1996) ；van Elsas 等，J. Exp. Med.，190 :355_366 (1999))。這 些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致用于癌癥免疫療法的阻斷CTLA-4的抗體的開(kāi)發(fā)。經(jīng)單克隆抗體阻斷CTLA-4導(dǎo)致所有T細(xì)胞群體的擴(kuò)大，伴有激活的⑶4+和⑶8+T 細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞破壞(Melero 等，Nat Rev Cancer 2007 ；7 :95_106 ；Wolchok 等，The Oncologist 2008 ；13(suppl.4) :2_9)。認(rèn)為給予抗-CTLA-4抗體導(dǎo)致的抗腫瘤應(yīng)答是由于 在腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比例增加，而不是簡(jiǎn)單地由在外周血液中的 T細(xì)胞群體的改變所導(dǎo)致(Quezada等，J Clin Invest 2006 ； 116 1935-45) 在臨床研究 下的一種所述藥物為易普利姆瑪(ipilimumab)。易普利姆瑪(先前為MDX-010 ；Medarex Inc.)是完全地人類抗-人CTLA-4單克 隆抗體，其阻斷CTLA-4與表達(dá)在抗原呈遞細(xì)胞上的⑶80和⑶86的結(jié)合，從而阻斷這些分 子相互作用所引起的免疫反應(yīng)的消極下調(diào)。在黑素瘤患者的初期研究顯示易普利姆瑪可引 起客觀持久的腫瘤消退(Phan 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100 :8372_8377 (2003))。并 且，血清腫瘤標(biāo)記物的減少也出現(xiàn)在一些卵巢癌或者前列腺癌的患者中(Hodi等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100 :4712_4717 (2003))。最近，已經(jīng)證實(shí)易普利姆瑪在晚期黑素瘤患 者中的抗腫瘤活性(Weber 等，J Clin Oncol 2008 ；26 5950-56 ；Weber, Cancer Immunol. Immunother 2009;58:823-30)。然而，仍然需要鑒定用易普利姆瑪早期免疫激活的標(biāo)記 物。因此，在本領(lǐng)域中需要鑒定可對(duì)抗-CTLA-4療法具有良好應(yīng)答的患者。一種可能的方案為絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)。ALC是標(biāo)準(zhǔn)的、臨床上可接受的 血細(xì)胞參數(shù)，其通常經(jīng)醫(yī)師在治療性處理某種白血球過(guò)多癥和淋巴瘤之前來(lái)測(cè)量。最 近，ALC已經(jīng)與幾種類型的白血球過(guò)多癥和淋巴瘤的臨床病理學(xué)有關(guān)。特別地，Porrata 等已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在淋巴瘤和骨髓瘤患者中ALC后自體移植物(auto-transplant)的恢復(fù) 是復(fù)發(fā)的前兆(Blood，98 :579-585 (2001))。另外，也有一些證據(jù)顯示在診斷時(shí)和在 抗⑶-20靶標(biāo)治療之前ALC可為有效的濾泡性淋巴瘤的預(yù)后(prognostic)標(biāo)記物 (Siddiqui 等，Br. J. Haematology, 134 :596_601 (2006) ；Behl 等，Br. J. Haematology, 137 409-415(2007))。然而，絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)的預(yù)測(cè)值已經(jīng)成為關(guān)于非霍奇金淋巴瘤 討論的最新問(wèn)題(Leukemia, 21 :2227_2230 (2007))。然而，對(duì)于白血球過(guò)多癥的ALC的預(yù)測(cè)值已經(jīng)得到接受。例如，DeAngulo等發(fā)現(xiàn) ALC為急性成髓細(xì)胞性白血病(AML)和急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)的復(fù)發(fā)和存活的 顯著獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子(Cancer, 112(2) :407_415 (2008))，其也被Behl等觀察(Leukemia, 20(1) :29-34(2006))。
最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在診斷時(shí)和/或者在治療后的特定時(shí)間點(diǎn)，低的ALC為對(duì)于許多血 液惡性腫瘤和實(shí)體瘤存活的消極因子，所述的血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤包括彌漫性大B細(xì)胞 淋巴瘤(Cox 等，Leuk Lymphoma 2008 ;49 :1745_51)、高危尤因肉瘤(Ewing sarcoma) (De Angulo等，J Pediatr Hematol Oncol 2007 ;29 :48_52)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病和急性 成髓細(xì)胞性白血病(De Angulo等，Cancer 2008 ;112 :407_15)、多發(fā)性骨髓瘤(Ege等，Br J Haematol 2008 ；141 :792_98)以及源自乳癌的腦轉(zhuǎn)移(Claude 等，Radiother Oncol 2005 ； 76 334-39)。然而，ALC的用途已經(jīng)限于預(yù)測(cè)患者存活，但先前還未顯示為預(yù)測(cè)患者對(duì)特異性治 療的應(yīng)答的指示因子，更何況對(duì)特異性免疫調(diào)節(jié)治療的應(yīng)答。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了在接受針對(duì)非血癌癥諸如黑素瘤的抗-CTLA-4療法的患者中 隨時(shí)間推移的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的改變，其用于預(yù)測(cè)患者實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫療法的良好應(yīng)答的可 能性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而激活T細(xì)胞的療法所具有 的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾乎與給 予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣本的絕 對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有負(fù)斜率的患者具 有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有正斜率，且平均而 言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有較高的正斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所 述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián) 合給藥以實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及抑制CTLA-4的療法 所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾 乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣 本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有負(fù)斜率的 患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有正斜率，且 平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有較高的正斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能 需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它 藥物聯(lián)合給藥以實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接 受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病 癥。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而激活T細(xì)胞的療法所具有 的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾乎與給 予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣本的絕 對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有負(fù)斜率的患者具 有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有正斜率，且平均而 言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有較高的正斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所 述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的 更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及給予抗-CTLA-4抗體 的療法所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之 前、在幾乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的 患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有負(fù) 斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有正斜 率，且平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有較高的正斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者 可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與 其它藥物聯(lián)合給藥以實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上 可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所 述病癥。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及給予易普利姆瑪?shù)寞?法所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在 幾乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者 樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有負(fù)斜率 的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有正斜率， 且平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有較高的正斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可 能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其 它藥物聯(lián)合給藥以實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可 接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述 病癥。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及調(diào)節(jié)共刺激通道的療 法所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在 幾乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者 樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有負(fù)斜率 的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有正斜率， 且平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有較高的正斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可 能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其 它藥物聯(lián)合給藥以實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可 接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述 病癥，其中所述病癥為黑素瘤。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而激活T細(xì)胞的療法所具有 的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾乎與給 予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣本的絕 對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的患者具 有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的 良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有 較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及抑制CTLA-4的療法 所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾 乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣 本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的 患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述 治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患 者具有較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng) 力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及給予抗-CTLA-4抗體 的療法所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之 前、在幾乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的 患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正 斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn) 對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng) 答的患者具有較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量 的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及給予易普利姆瑪?shù)寞?法所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在 幾乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者 樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率 的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所 述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的 患者具有較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更 強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及調(diào)節(jié)共刺激通道的療 法所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在 幾乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者 樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率 的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所 述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的 患者具有較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更 強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥，其中 所述病癥為黑素瘤。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及抑制CTLA-4的療法 所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾 乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣 本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的 患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患 者具有較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng) 力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥，其中所 述病癥為黑素瘤。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及給予抗-CTLA-4抗體 的療法所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之 前、在幾乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的 患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正 斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn) 對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng) 答的患者具有較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量 的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥， 其中所述病癥為黑素瘤。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及給予易普利姆瑪?shù)寞?法所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在 幾乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者 樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率 的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所 述治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的 患者具有較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更 強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥，其中 所述病癥為黑素瘤。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及抑制CTLA-4的療法 所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾 乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣 本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的 患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述 治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患 者具有較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng) 力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥，其中所 述病癥為黑素瘤，且其中所述其它藥物選自化學(xué)療法，微管蛋白穩(wěn)定劑；紫杉醇；埃坡霉 素；紫杉烷；達(dá)卡巴嗪；伯爾定(Pamplatin );多西他賽；一種或者多種肽疫苗；MDX-1379 黑素瘤肽疫苗；一種或者多種gpioo肽疫苗；禽痘-PSA-TRIC0M 疫苗；牛痘-PSA-TRIC0M 疫苗；MART-I抗原；沙格司亭；ticilimumab ；和/或者聯(lián)合雄激素消融療法(Combination Androgen Ablative Therapy)。本發(fā)明提供了用于預(yù)測(cè)患者對(duì)針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及抑制CTLA-4的療法 所具有的良好應(yīng)答的可能性的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾 乎與給予所述治療的相同時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣 本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述 治療的良好應(yīng)答的較低可能性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患 者具有較高的斜率。因此，具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng) 力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥，其中所 述病癥為黑素瘤，且其中所述更強(qiáng)力的給藥方案包括比所述療法的處方劑量高10、20、30、 40、50、60、70、80、90或者95 %的給藥，或者比所述療法的處方劑量高1. 5Χ、2Χ、2· 5Χ、 3Χ、3.5Χ、4Χ、4.5Χ或者5Χ的給藥，且可替換地其中所述的增加的給藥頻率與另一種 藥物組合。本發(fā)明提供了用針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及調(diào)節(jié)共刺激通道的療法來(lái)治療患者 的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾乎與給予所述治療的相同時(shí) 間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及 (ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的患者可按照推薦劑量單獨(dú)給予 所述治療，而具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案， 所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥。本發(fā)明提供了用針對(duì)病癥(包括癌癥)而涉及抑制CTLA-4的療法來(lái)治療患者的 方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾乎與給予所述治療的相同時(shí)間 和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及 ( )計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的 良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能 性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有較高的斜率。因此， 具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案 為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥。本發(fā)明提供了用針對(duì)病癥(包括癌癥)而給予抗-CTLA-4抗體的療法來(lái)治療患者 的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾乎與給予所述治療的相同時(shí) 間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及 ( )計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的 良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能 性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有較高的斜率。因此， 具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案 為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥。本發(fā)明提供了用針對(duì)病癥(包括癌癥)而包括給予易普利姆瑪?shù)寞煼▉?lái)治療患者 的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾乎與給予所述治療的相同時(shí) 間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及 (ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的 良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可能 性。實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者平均而言相對(duì)于未實(shí)現(xiàn)良好應(yīng)答的患者具有較高的斜率。因此， 具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案 為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥，其中所述病癥為黑素瘤。本發(fā)明提供了用針對(duì)病癥(包括癌癥)而包括給予化學(xué)治療方案的療法來(lái)治療患者的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之前、在幾乎與給予所述治療的相同 時(shí)間和/或者在給予所述治療之后隨時(shí)間推移所收集的患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以 及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有正斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療 的良好應(yīng)答的較高可能性，而具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療的良好應(yīng)答的較低可 能性，所述具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所 述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以治療所述病癥，其中所述病癥為黑素瘤 和/或者肺癌。本發(fā)明也涉及用于確定針對(duì)患有病癥(包括癌癥)的個(gè)體的治療策略的試劑盒， 其包括測(cè)量隨時(shí)間推移的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的工具(means)，以及計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞 計(jì)數(shù)的斜率的工具；以及任選地使用說(shuō)明和對(duì)試劑盒結(jié)果的解釋，其中所述治療策略包括 給予治療有效量的共刺激通道調(diào)節(jié)劑，或者其藥用鹽、水合物或者溶劑化物。本發(fā)明也涉及用于確定針對(duì)患有病癥(包括癌癥)的個(gè)體的治療策略的試劑盒， 其包括測(cè)量隨時(shí)間推移的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的工具，以及計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜 率的工具；以及任選地使用說(shuō)明和對(duì)試劑盒結(jié)果的解釋，其中所述治療策略包括給予治療 有效量的CTLA-4抑制劑，或者其藥用鹽、水合物或者溶劑化物。本發(fā)明也涉及用于確定針對(duì)患有病癥(包括癌癥)的個(gè)體的治療策略的試劑盒， 其包括測(cè)量隨時(shí)間推移的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的工具，以及計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜 率的工具；以及任選地使用說(shuō)明和對(duì)試劑盒結(jié)果的解釋，其中所述治療策略包括給予治療 有效量的抗-CTLA-4抗體，或者其藥用鹽、水合物或者溶劑化物。本發(fā)明也涉及用于確定針對(duì)患有病癥(包括癌癥)的個(gè)體的治療策略的試劑盒， 其包括測(cè)量隨時(shí)間推移的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的工具，以及計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜 率的工具；以及任選地使用說(shuō)明和對(duì)試劑盒結(jié)果的解釋，其中所述治療策略包括給予治療 有效量的易普利姆瑪，或者其藥用鹽、水合物或者溶劑化物。


圖1.擬合均值A(chǔ)LC與首次給藥后周數(shù)的關(guān)系曲線擬合均值A(chǔ)LC與首次給藥后周數(shù)的關(guān)系曲線(Fitted mean ALC versus weeks since first dose)按劑量顯示。粗曲線顯示擬合均值。細(xì)曲線為對(duì)于均值的95%置信帶的 邊界范圍。標(biāo)定的給藥日期在0、3、6和9周(虛的垂直線)。包括在研究CA184-007、-008 和-022中的所有患者，除了在實(shí)施例1中記錄的2個(gè)患者(n = 482患者，總計(jì)2715個(gè)數(shù)據(jù) 點(diǎn))。包括在首次給藥之前的4周和首次給藥之后的12周之間的所有時(shí)間點(diǎn)。擴(kuò)展的線性模 型經(jīng)REML擬合，其采用空間指數(shù)患者內(nèi)關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)(spatial exponential within-patient correlation structure)(歐幾里德距離法)和與在給定日期測(cè)量的ALC數(shù)目成反比的患 者內(nèi)變量(within-patient variance)。ALC隨時(shí)間推移的改變使用樣條函數(shù)(spline)以 0為結(jié)點(diǎn)建模在0之前為線性樣條函數(shù)且在0之后為三次樣條函數(shù)。如圖顯示，給藥IOmg/ kg易普利姆瑪?shù)幕颊叩木礎(chǔ)LC斜率大于且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性不同于給藥3. Omg/kg或者 0. 3mg/kg的患者的均值A(chǔ)LC斜率。圖2.對(duì)于研究CA184-007、-008和-022而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估 計(jì)的在首次給藥日期的ALC的關(guān)系圖
對(duì)于研究CA184-007、-008和-022而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估計(jì)的 在首次給藥日期的ALC(截距)的關(guān)系圖按劑量顯示。每個(gè)點(diǎn)為一個(gè)患者。對(duì)于每個(gè)患 者，斜率和截距經(jīng)簡(jiǎn)單的線性回歸估計(jì)。在每個(gè)格子中的實(shí)心水平線給出了在格子中的斜 率的第25、50和75百分位值。包括已知首次給藥日期的所有患者、至少1個(gè)首次給藥后 (post-first-dose)ALC值以及至少2個(gè)在研究第- 和84天(第-4和12周)之間的 ALC值(n = 462)。僅在研究第-28和84天之間的ALC值包括在分析中。如圖顯示，給藥 10mg/kg易普利姆瑪?shù)幕颊叩拿恐蹵LC平均變化(斜率)大于且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性不同于 給藥3. Omg/kg或者0. 3mg/kg的患者的每周ALC平均變化。圖3.僅對(duì)于研究CA184-022而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估計(jì)的在首次 給藥日期的ALC的關(guān)系圖僅對(duì)于研究CA184-022而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估計(jì)的在首次給藥日 期的ALC(截距)的關(guān)系圖按劑量顯示。每個(gè)點(diǎn)為一個(gè)患者。對(duì)于每個(gè)患者，斜率和截距經(jīng) 簡(jiǎn)單的線性回歸估計(jì)。在每個(gè)格子中的實(shí)心水平線給出了在格子中的斜率的第25、50和75 百分位值。包括已知首次給藥日期的所有患者、至少1個(gè)首次給藥后ALC值以及至少2個(gè) 在研究第-28和84天(第-4和12周)之間的ALC值(n = 201)。僅在研究第-28和84 天之間的ALC值包括在分析中。甚至當(dāng)局限于本單一研究時(shí)，ALC斜率和劑量之間的關(guān)聯(lián) 仍然明顯。圖4.對(duì)于研究CA184-007、-008和-022而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估 計(jì)的在首次給藥日期的ALC(按劑量和應(yīng)答類別計(jì))的關(guān)系圖對(duì)于研究CA184-007、-008和-022而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估計(jì)的 在首次給藥日期的ALC (截距)的關(guān)系圖按劑量和應(yīng)答類別顯示。每個(gè)點(diǎn)為一個(gè)患者。對(duì) 于每個(gè)患者，斜率和截距經(jīng)簡(jiǎn)單的線性回歸估計(jì)。在每個(gè)格子中的實(shí)心水平線給出了在格 子中的斜率的第25、50和75百分位值。包括已知首次給藥日期的所有應(yīng)答可估計(jì)的患者、 至少1個(gè)首次給藥后ALC值以及至少2個(gè)在研究第- 和84天(第-4和12周)之間的 ALC值(η = 379)。僅在研究第- 和84天之間的ALC值包括在分析中。如圖顯示，接受 10mg/kg易普利姆瑪?shù)幕颊叩脑谟幸?Benefit)組和無(wú)益(Non-Benefit)組之間的平均斜 率的差異是在統(tǒng)計(jì)學(xué)上非常顯著的。圖5.對(duì)于研究CA184-007、-008和-022而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估 計(jì)的在首次給藥日期的ALC(按劑量和免疫相關(guān)應(yīng)答(irResponse)類型計(jì))的關(guān)系圖對(duì)于研究CA184-007、-008和-022而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估計(jì)的在 首次給藥日期的ALC(截距)的關(guān)系圖按劑量和免疫相關(guān)應(yīng)答類別顯示。每個(gè)點(diǎn)為一個(gè)患 者。對(duì)于每個(gè)患者，斜率和截距經(jīng)簡(jiǎn)單的線性回歸估計(jì)。在每個(gè)格子中的實(shí)心水平線給出 了在格子中的斜率的第25、50和75百分位值。包括已知首次給藥日期的所有應(yīng)答可估計(jì) 的患者、至少1個(gè)首次給藥后ALC值以及至少2個(gè)在研究第- 和84天(第-4和12周) 之間的ALC值(n = 379)。僅在研究第- 和84天之間的ALC值包括在分析中。如圖顯 示，接受10mg/kg易普利姆瑪?shù)幕颊叩脑诿庖呦嚓P(guān)應(yīng)答類別之間的平均斜率的差異是在統(tǒng) 計(jì)學(xué)上非常顯著的。圖6.僅對(duì)于研究CA184-004而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估計(jì)的在首次 給藥日期的ALC(按劑量和應(yīng)答類別計(jì))的關(guān)系圖
僅對(duì)于研究CA184-004而言估計(jì)的每周ALC變化(斜率)與估計(jì)的在首次給藥日 期的ALC(截距)的關(guān)系圖按劑量和應(yīng)答類別顯示。每個(gè)點(diǎn)為一個(gè)患者。對(duì)于每個(gè)患者，斜 率和截距經(jīng)簡(jiǎn)單的線性回歸估計(jì)。在每個(gè)格子中的實(shí)心水平線給出了在格子中的斜率的 第25、50和75百分位值。包括已知首次給藥日期的所有患者、至少1個(gè)首次給藥后ALC值 以及至少2個(gè)在研究第- 和84天(第-4和12周)之間的ALC值(n = 65)。僅在研究 第- 和84天之間的ALC值包括在分析中。在本研究中出現(xiàn)ALC斜率和劑量之間的正關(guān) 聯(lián)以及ALC斜率和應(yīng)答類別之間的正關(guān)聯(lián)，其類似于出現(xiàn)在研究CA184-007、CA184-008和 CA184-022的聯(lián)合分析中的那些。圖7.抗腫瘤應(yīng)答和易普利姆瑪穩(wěn)態(tài)最小濃度(steady-state trough concentration, Cminss)之間的關(guān)系圖在(A)和⑶兩圖中，實(shí)線和陰影區(qū)域表示模型預(yù)測(cè)和90%自助法(bootstrap) CI的中位值(n = 500)。水平框形圖表示在各個(gè)劑量組的Cminss分布框形圖(第25、50 和75百分位值)和須形圖(whisker)(第5和95百分位值)。㈧模型預(yù)測(cè)的90% CI的 BOR的概率(CR或者PR)與Cminss的關(guān)系圖。在Cminss的第5和95百分位值，BOR概率由 4. 9%增加至19. 5%。由預(yù)測(cè)性校驗(yàn)得到的結(jié)果表明在BOR應(yīng)答者的模型預(yù)測(cè)概率和BOR 應(yīng)答者的實(shí)測(cè)比例之間好的一致性(數(shù)據(jù)未顯示)。(B)模型預(yù)測(cè)的90% CI的irCA概率 與Cminss的關(guān)系圖。實(shí)現(xiàn)irCA的概率為大于在Cminss的第25和75百分位值的BOR概率 的兩倍。
具體實(shí)施方案本發(fā)明部分基于由四個(gè)II期臨床試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)，其證實(shí)了在涉及絕對(duì)淋巴細(xì) 胞計(jì)數(shù)(本申請(qǐng)為“ALC”)的測(cè)量中表現(xiàn)有正斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)臨床益處和/或者免疫 相關(guān)應(yīng)答的較高可能性，所述的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為在給予抗-CTLA-4抗體易普利姆瑪 后的時(shí)間的函數(shù)。一般而言，在作為給予易普利姆瑪后的時(shí)間的函數(shù)的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 中表現(xiàn)有負(fù)斜率的患者不能實(shí)現(xiàn)臨床益處。然而，表現(xiàn)有負(fù)斜率的91個(gè)患者中的一個(gè)實(shí)現(xiàn) 了臨床益處。因此，ALC的斜率與對(duì)于接受共刺激通道調(diào)節(jié)劑(諸如易普利姆瑪)的患者的臨 床益處和/或者免疫相關(guān)應(yīng)答正性相關(guān)，且因此有效地作為所述的臨床益處和/或者免疫 相關(guān)應(yīng)答的預(yù)測(cè)性指示因子。此外，ALC的斜率也與對(duì)于接受免疫興奮劑和/或者T-細(xì)胞 激活劑(諸如易普利姆瑪)的患者的臨床益處和/或者免疫相關(guān)應(yīng)答正性相關(guān)，且因此有 效地作為所述的臨床益處和/或者免疫相關(guān)應(yīng)答的預(yù)測(cè)性指示因子。對(duì)于本發(fā)明的目的，短語(yǔ)“正性相關(guān)”是指這樣的一般條件，其中對(duì)于給定患者的 較高的ALC斜率值表明所述患者相對(duì)于具有較低ALC斜率值的患者具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的相 對(duì)較高的可能性。此外，ALC的負(fù)斜率有效地作為鑒別可對(duì)給予共刺激通道調(diào)節(jié)劑(諸如易普利姆 瑪)具有應(yīng)答的較低可能性或者實(shí)現(xiàn)臨床益處和/或者免疫相關(guān)應(yīng)答的較低可能性患者的 預(yù)測(cè)性指示因子。此外，ALC的負(fù)斜率可有效地用于鑒別患者，所述患者可能需要共刺激通 道調(diào)節(jié)劑的更加強(qiáng)力的給藥方案或者其聯(lián)合給藥以實(shí)現(xiàn)對(duì)共刺激通道調(diào)節(jié)劑療法的臨床 益處和/或者免疫相關(guān)應(yīng)答。
ALC斜率(包括正斜率和負(fù)斜率)的測(cè)量也可有效地作為鑒別可對(duì)除了僅共刺激 通道調(diào)節(jié)劑之外的其它類型的療法(包括但不限于例如化學(xué)療法)應(yīng)答的患者的預(yù)測(cè)性指 示因子。ALC斜率作為診斷的用途也有效地用于在其它情況下輔助保健專家開(kāi)發(fā)適于本申 請(qǐng)出現(xiàn)的一種或者多種病癥的特定的治療方案，特別是治療黑素瘤。認(rèn)為本發(fā)明的教導(dǎo)一般而言是ALC斜率和患者對(duì)特殊療法的應(yīng)答之間的首個(gè)關(guān) 聯(lián)，且特別是ALC斜率和患者對(duì)共刺激通道調(diào)節(jié)劑(諸如易普利姆瑪)的應(yīng)答之間的關(guān) 聯(lián)。盡管ALC(但不是斜率)作為預(yù)測(cè)經(jīng)選擇的且有限數(shù)量的癌癥(包括一些血液惡性 腫瘤、ALL、AML、高危尤因肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤和源自乳癌的腦轉(zhuǎn)移)的總體存活率的指示 因子的用途是已知的，但是其尚未用作預(yù)測(cè)患者對(duì)所述病癥的治療性介入(therapeutic intervention)的應(yīng)答的預(yù)測(cè)性指示因子，而是僅用于預(yù)測(cè)存活率。此外，ALC斜率作為患 者對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)答的預(yù)測(cè)性指示因子的用途也未在先前有述。ALC作為預(yù)測(cè)這些癌癥的總體存活率的指示因子的用途似乎已經(jīng)限于測(cè)量在治療 之前的基線ALC，且不涉及測(cè)量作為在治療性介入過(guò)程的時(shí)間的函數(shù)(例如斜率)的ALC， 更何況應(yīng)用斜率值來(lái)進(jìn)行對(duì)患者實(shí)現(xiàn)如在本申請(qǐng)所述的臨床益處(根據(jù)斜率為正或者負(fù) 來(lái)判斷)的可能性的預(yù)測(cè)。在治療性給藥之后的ALC(但不是斜率)的用途已經(jīng)用于預(yù)測(cè) 患者存活率(參見(jiàn) DeAngelo 等，J. Pediatr. Hemat. Oncol.，29 (1) 48-52 (2007) ；DeAngelo 等，Cancer，112(2) :407-415 (2007)，和 Behl 等，Br. J. Haematology，137 :409-415 (2007)), 但ALC的所述應(yīng)用依靠在測(cè)量時(shí)間的值作為閾值(即ALC是否高于或者低于某一數(shù)值限 制)的來(lái)進(jìn)行，也就是說(shuō)ALC隨時(shí)間推移的變化(例如斜率)迄今還未有所描述。本發(fā)明 涉及ALC斜率作為患者對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)性指示因子的用途。對(duì)于本發(fā)明的目的，患者的ALC值可在或者大約在首次治療給藥的當(dāng)天開(kāi)始測(cè) 量，且以常規(guī)頻率繼續(xù)測(cè)量一段時(shí)間，其如在本申請(qǐng)所闡述或者另外如被保健專家所要求 的那樣。患者的ALC也可任選在首次治療性給藥之前測(cè)量。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中， 患者的ALC值可每月一次、每?jī)芍芤淮?、每周一次、每周?nèi)測(cè)量，或者甚至可以按照每日一 次的頻率測(cè)量(在本申請(qǐng)是指“ALC測(cè)量頻率”)。在給定的時(shí)間間隔(在本申請(qǐng)是指“ALC 斜率間隔”)之后，然后可使用位于ALC斜率間隔內(nèi)的兩個(gè)或者多個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)算斜率以用于 對(duì)個(gè)體患者的治療應(yīng)答進(jìn)行預(yù)測(cè)性預(yù)測(cè)。ALC斜率間隔的長(zhǎng)度可部分按照ALC測(cè)量頻率而定，一般而言較短的頻率允許較 短的間隔。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為M周。在本發(fā)明的另一種實(shí) 施方案中，ALC斜率間隔可約為20周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約 為18周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為15周。在本發(fā)明的另一種 實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為12周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可 約為11周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為10周。在本發(fā)明的另一 種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為9周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可 約為8周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為7周。在本發(fā)明的另一種 實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為6周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約 為5周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為4周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施 方案中，ALC斜率間隔可約為3周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為2周。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率間隔可約為1周。在所述上下文中，術(shù)語(yǔ)“約” 應(yīng)理解為是指多于或者少于所述的ALC斜率間隔的士 1、2、3、4、5、6或者7天。在一種實(shí)施方案中，指定斜率為正或者負(fù)可在已經(jīng)計(jì)算出對(duì)于相關(guān)的ALC斜率間 隔的ALC斜率之后進(jìn)行，所述的計(jì)算依據(jù)斜率值是否高于或者低于閾值變化率(在本申請(qǐng) 是指“ALC斜率閾值”)而定。對(duì)于本發(fā)明的目的，指定斜率為正的ALC斜率閾值為零。例 如，如果在給定ALC斜率間隔內(nèi)的給定患者的斜率為零，或者如果斜率大于零，那么患者將 被指定為具有正斜率。同樣地，如果在給定ALC斜率間隔內(nèi)的給定患者的斜率小于零，那么 患者將被指定為具有負(fù)斜率。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0。在本發(fā) 明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0.001。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC 斜率閾值可約為0. 005。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 01。在本 發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0.015。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC 斜率閾值可約為0. 020。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 025。在本 發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 030。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC 斜率閾值可約為0. 035。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 040。在本 發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 045。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC 斜率閾值可約為0. 050。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 055。在本 發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 060。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC 斜率閾值可約為0. 065。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 070。在本 發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 075。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC 斜率閾值可約為0.080。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0.085。在 本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0.090。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中， ALC斜率閾值可約為0.095。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 10。在 本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，ALC斜率閾值可約為0. 15。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中， ALC斜率閾值可約為0.2。在所述的上下文中，術(shù)語(yǔ)“約”應(yīng)理解為所述的ALC斜率閾值的 均值 士 0. 001、士 0. 002、士 0. 003、士 0. 004、士 0. 005、士 0. 006、士 0. 007、士 0. 008、士 0. 009、 士0. 01、士0. 015、士0. 02、士0. 025 或者 士0. 03。在另一種實(shí)施方案中，對(duì)臨床益處的可能性的評(píng)估可依照作為連續(xù)測(cè)量的ALC斜 率，而不參照ALC斜率閾值，但是使用斜率的正值或者負(fù)值的量度。例如，具有較高ALC斜 率值的患者相比于具有較低ALC斜率值的患者一般而言可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的相應(yīng)較高 的可能性。因此，具有約為2. 0的ALC斜率值的患者相比于具有約為1. 80的ALC斜率值的 患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為1. 60的ALC斜率值的患者可具有 實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為1.40的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床 益處的較高可能性；相比于具有約為1. 20的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高 可能性；相比于具有約為1. 0的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相 比于具有約為0. 80的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約 為0. 60的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為0. 40的 ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為0. 20的ALC斜率值 的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為0. 0的ALC斜率值的患者可具 有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為-0. 02的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為-0. 04的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的 較高可能性；相比于具有約為-0. 06的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能 性；相比于具有約為-0. 08的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比 于具有約為-0. 1的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約 為-0. 2的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為-0. 4的 ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為-0. 6的ALC斜率值 的患者可具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為-0.8的ALC斜率值的患者可 具有實(shí)現(xiàn)臨床益處的較高可能性；相比于具有約為-1. 00的ALC斜率值的患者可具有實(shí)現(xiàn) 臨床益處的較高可能性。在所述的上下文中，術(shù)語(yǔ)“約”應(yīng)理解為所述ALC斜率值的均值 士 0. 01、士 0. 02、士 0. 03、士 0. 04、士 0. 05、士 0. 06、士 0. 07、士 0. 08、士 0. 09、士 0. 1、士0. 15、 士 0. 2、士 0. 25、士 0. 3、士 0. 35、士 0. 4、士 0. 45 或者 士 0. 5。本發(fā)明預(yù)期任意給定的患者對(duì)治療的應(yīng)答是復(fù)雜的，且可能由許多因素決定，包 括但不限于患者遺傳背景、飲食、生活方式，或者甚至可由混雜的患者病癥的存在或者缺失 (諸如在給予治療的同時(shí)出現(xiàn)其它病癥，或者可在治療性給藥的過(guò)程中出現(xiàn)其它病癥等) 來(lái)決定。所述因素可遮蔽(obscure)或者延緩真實(shí)的ALC正斜率的出現(xiàn)，也就是說(shuō)所述因 素的出現(xiàn)可導(dǎo)致斜率值為0或者甚至為在ALC斜率間隔內(nèi)稍微偏負(fù)，否則在缺乏所述因素 時(shí)斜率值將為正。因此，對(duì)于本發(fā)明的目的，ALC正斜率的定義也可包括為0或者約為0的 斜率，或者為負(fù)的但在約為0的士 10%、士5%或者士 之內(nèi)的斜率。此外，在ALC測(cè)量頻率很低的情況下，或者當(dāng)保健專家認(rèn)識(shí)到混雜的患者因素或 者狀況可影響ALC值以至于使用一個(gè)或者多個(gè)位于ALC斜率間隔內(nèi)的ALC值可能是不理想 的時(shí)候，有限數(shù)量的ALC值可用于計(jì)算在適用的ALC斜率間隔時(shí)的ALC斜率。將患者的ALC斜率轉(zhuǎn)化為預(yù)測(cè)患者應(yīng)答的概率可由許多因素決定，包括但不限于 患者的健康狀況、所治療的患者的病癥、給予患者的療法、所給予的療法的劑量、給藥方案 的頻率或者任何其它保健專家可考慮在內(nèi)的因素。但是，較大的ALC斜率值可轉(zhuǎn)化為預(yù)測(cè) 患者實(shí)現(xiàn)臨床益處的可能性(probability)增加的概率；而較小的ALC斜率值可轉(zhuǎn)化為預(yù) 測(cè)患者實(shí)現(xiàn)臨床益處的可能性減小的概率。本發(fā)明預(yù)期本發(fā)明可在許多不同方式下進(jìn)行。例如，在一種方式中，本發(fā)明預(yù)期診 斷方法中的至少一步或者多步可由計(jì)算機(jī)完成。例如，計(jì)算任選在ALC斜率間隔內(nèi)的患者 的ALC斜率可由計(jì)算機(jī)完成。另外，確定ALC斜率是正還是負(fù)，以及任選地確定斜率是高于 ALC斜率閾值還是低于ALC斜率閾值，可由計(jì)算機(jī)完成。另外，將ALC斜率任選地與ALC斜 率閾值結(jié)合轉(zhuǎn)化為患者實(shí)現(xiàn)治療的臨床益處的概率，可由計(jì)算機(jī)完成。計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)領(lǐng) 域的技術(shù)人員可容易地設(shè)計(jì)按算法執(zhí)行本發(fā)明步驟的軟件。進(jìn)行本發(fā)明的一種方式的計(jì)算機(jī)可包括CPU、ROM、接收和輸出指令和應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn) I/O、進(jìn)行本發(fā)明特殊步驟的算法、操作系統(tǒng)軟件等。計(jì)算機(jī)也可包括將I/O信息輸送至用 戶的顯示工具(例如監(jiān)視器、IXD、CRT等)，且也可包括允許用戶交互作用的輸入工具(例 如鍵盤、鼠標(biāo)、軌跡球(tracliball)、觸摸墊(touch pad)等)。短語(yǔ)“臨床益處”或者“益處”是指患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答、部分應(yīng)答、穩(wěn)定疾病或者其 它本申請(qǐng)所述的情況。短語(yǔ)“絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)”是指如下計(jì)算的在患者樣本中的淋巴細(xì)胞數(shù)量在患者樣本中的淋巴細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的百分?jǐn)?shù)乘以白細(xì)胞總數(shù)以得到“絕對(duì)”淋巴細(xì)胞 計(jì)數(shù)。在任意給定的樣本中的淋巴細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量和/或者百分?jǐn)?shù)可使用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器 (hemocytometer)、流式細(xì)胞儀或者其它本領(lǐng)域已知的方法來(lái)確定。短語(yǔ)“正斜率”或者“ALC正斜率”是指導(dǎo)致值為零或者為正值(大于0的值)的 垂直直線上升或者下降(Y-軸)的單位數(shù)目相對(duì)于由左至右水平直線移動(dòng)(X-軸)的單位 數(shù)目的比值，其中Y-軸值是指患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，且X-軸值是指時(shí)間點(diǎn)。斜率 計(jì)算需要至少兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的ALC測(cè)量。點(diǎn)可包括在給予共刺激通道調(diào)節(jié)劑之前、在給予共 刺激通道調(diào)節(jié)劑時(shí)和/或者在給予共刺激通道調(diào)節(jié)劑之后的ALC值的點(diǎn)，盡管優(yōu)選地將包 括首次給藥開(kāi)始時(shí)或者約在首次給藥時(shí)的點(diǎn)以及在給藥后間隔時(shí)間內(nèi)持續(xù)的點(diǎn)。短語(yǔ)“負(fù)斜率”或者“ALC負(fù)斜率”是指導(dǎo)致值為負(fù)值(小于0的值)的垂直直線 上升或者下降的單位數(shù)目相對(duì)于由左至右水平直線移動(dòng)的單位數(shù)目的比值，其中Y-軸值 是指患者樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，且X-軸值是指時(shí)間點(diǎn)。點(diǎn)可包括在給予共刺激通道調(diào) 節(jié)劑之前、在給予共刺激通道調(diào)節(jié)劑時(shí)和/或者在給予共刺激通道調(diào)節(jié)劑之后的ALC值的 點(diǎn)，盡管優(yōu)選地將包括首次給藥開(kāi)始時(shí)或者約在首次給藥時(shí)的點(diǎn)以及在給藥后間隔時(shí)間內(nèi) 持續(xù)的點(diǎn)。一般而言，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解如何使用本領(lǐng)域已知的方法計(jì)算任意給定的 直線的斜率。在最簡(jiǎn)單的形式兩點(diǎn)法中，ALC斜率可根據(jù)下式計(jì)算m = ~-~
X1 - X2其中yi表示沿笛卡爾坐標(biāo)(Cartesian coordinate)的第一個(gè)點(diǎn)的Y-軸值，y2表 示沿笛卡爾坐標(biāo)的第二個(gè)點(diǎn)的Y-軸值，X1表示沿笛卡爾坐標(biāo)的第一個(gè)點(diǎn)的X-軸值，χ2表 示沿笛卡爾坐標(biāo)的第二個(gè)點(diǎn)的X-軸值。對(duì)任意給定的含有多于兩個(gè)單獨(dú)點(diǎn)的直線的斜率 的計(jì)算在數(shù)學(xué)和基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。短語(yǔ)“共刺激通道調(diào)節(jié)劑”通常是指免疫興奮劑或者T-細(xì)胞激活劑，且也涵蓋具 有下列能力的任意制劑能夠破壞〔擬8抗原與其同源配體結(jié)合、抑制CTLA-4與其同源配體 結(jié)合、經(jīng)共刺激通道增加T細(xì)胞應(yīng)答的能力、能夠破壞B7與⑶觀和/或者CTLA-4結(jié)合的能 力、能夠破壞B7激活共刺激通道的能力、能夠破壞⑶80與⑶觀和/或者CTLA-4結(jié)合的能 力、能夠破壞⑶80激活共刺激通道的能力、能夠破壞⑶86與⑶觀和/或者CTLA-4結(jié)合的 能力、能夠破壞CD86激活共刺激通道的能力以及能夠破壞共刺激通道(一般是使該通道不 被激活)。在其它抗-CTLA-4拮抗劑中，這當(dāng)然包括在共刺激通道的其它成員中⑶觀、⑶80、 ⑶86、CTLA-4的小分子抑制劑；在共刺激通道的其它成員中指向⑶觀、⑶80、⑶86、CTLA-4 的抗體；在共刺激通道的其它成員中靶向(directed against)Q^8、CD80、CD86、CTLA-4的 反義分子；在共刺激通道的其它成員中靶向⑶觀、⑶80、⑶86、CTLA-4的adnectin ；在共刺 激通道的其它成員中⑶觀、⑶80、⑶86、CTLA-4的RNAi抑制劑(單鏈和雙鏈的)。在本發(fā)明的方法中使用的適當(dāng)?shù)目?CTLA-4拮抗劑包括但不限于抗-CTLA-4抗 體、人抗-CTLA-4抗體、小鼠抗-CTLA-4抗體、哺乳動(dòng)物抗-CTLA-4抗體、人源化抗-CTLA-4 抗體、單克隆抗-CTLA-4抗體、多克隆抗-CTLA-4抗體、嵌合體抗-CTLA-4抗體、MDX-010 (易 普利姆瑪)、tremeIimumab、抗-CD28 抗體、抗-CTLA_4adnectin、抗-CTLA-4 區(qū)域抗體、單 鏈抗-CTLA-4片段、重鏈抗-CTLA-4片段、輕鏈抗-CTLA-4片段、共刺激通道調(diào)節(jié)劑、在PCT申請(qǐng)W02001/014424中披露的抗體、在PCT申請(qǐng)W02004/035607中披露的抗體、在美國(guó)公 開(kāi)申請(qǐng)US2005/0201994中披露的抗體以及在已授權(quán)的歐洲專利EP1212422B1中披露的抗 體。額外的CTLA-4抗體在下述公開(kāi)中有述美國(guó)專禾U 5，811，097,5, 855，887,6, 051，227 和 6，984，720 ；PCT 公開(kāi) WO 01/14424 和 WO 00/37504 ；以及美國(guó)公開(kāi) 2002/0039581 和 2002/086014。可在本發(fā)明的方法中使用的其它抗-CTLA-4抗體包括例如在如下出版物中 披露的那些:W0 98/42752 ；美國(guó)專利 6，682，736 和 6，207, 156 ；Hurwitz 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 (17) :10067-10071(1998) ；Camacho 等，J. Clin. Oncology, 22 (145)摘要 號(hào) 2505Q004)(抗體 CP-675206) ；Mokyr 等，Cancer Res，58 :5301-5304 (1998)、美國(guó)專利 5，977，318、美國(guó)專利6，682，736、美國(guó)專利7，109，003和美國(guó)專利7，132，281。這些文獻(xiàn) 各自均明確地引入本申請(qǐng)作為參考以描述CTLA-4抗體。優(yōu)選的臨床CTLA-4抗體為在WO 01/14424中披露的人單克隆抗體IODl (也稱為MDX-010和易普利姆瑪，并且由Medarex， Inc. , Bloomsbury, NJ 得至Ij )?，F(xiàn)有技術(shù)中公知的是，易普利姆瑪是指抗-CTLA-4抗體，而且是源于轉(zhuǎn)基因鼠的 全人IgG1抗體，所述轉(zhuǎn)基因鼠具有編碼重鏈和輕鏈以產(chǎn)生功能性人類譜(r印ertoire)的 人基因。易普利姆瑪還可以其CAS登記號(hào)477202-00-9稱呼，并且以抗體IODI公開(kāi)于PCT 公開(kāi)文本W(wǎng)001/144M中，以任何目的，將該公開(kāi)文本整體地引入本申請(qǐng)作為參考。具體地， 易普利姆瑪描述的是人單克隆抗體或者其抗原結(jié)合部分(特別是與CTLA4的結(jié)合部分)， ^ SlilnT^IS (light chain variable region)禾口(heavy chain variable region)，輕鏈可變區(qū)由SEQ ID NO :5組成，重鏈可變區(qū)由SEQ ID NO :6組成。易普利姆瑪 的藥物組合物包括全部的藥用組合物，其包含易普利姆瑪以及一種或者多種稀釋劑、載體 和/或者賦形劑。包含易普利姆瑪?shù)乃幬锝M合物的實(shí)例提供于PCT公開(kāi)文本W(wǎng)02007/67959 中。易普利姆瑪可通過(guò)靜脈內(nèi)注射(I. V.)給藥。易普利姆瑪?shù)妮p鏈可變區(qū)EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSG TDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO 1)易普利姆瑪?shù)闹劓溈勺儏^(qū)QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGffLGPFDYffGQGTLVTVSS(SEQ ID NO 2)如在本申請(qǐng)的其它地方所述，ALC斜率可用作患者對(duì)給予一種或者多種 抗-CTLA-4拮抗劑的應(yīng)答的預(yù)測(cè)性指示因子，除了本申請(qǐng)披露的抗增殖劑之外或者與其結(jié) 合，所述抗-CTLA-4拮抗劑也可以單獨(dú)給藥或者與肽抗原(例如gplOO)聯(lián)合給藥。肽抗原 的非限制性實(shí)例是gplOO肽，其包含或者由選自下列的序列組成IMDQVPFSV(SEQ ID NO 3)和YLEPGPVTV(SEQ ID NO :4)。這種肽可以口服給藥，或者優(yōu)選以Img乳化于不完全弗羅 因德佐劑(incomplete Freund adjuvant，IFA)中皮下注射到一肢中，并且可以在另一肢中 注射乳化于IFA中的Img相同的肽或者不同的肽。對(duì)于本發(fā)明可用于預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法和/或者共刺激通道調(diào)節(jié)(例如經(jīng)給予易 普利姆瑪)的應(yīng)答的病癥包括但不限于黑素瘤、原發(fā)性黑素瘤、不能切除的III或者IV期 惡性黑素瘤、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌和前列腺癌。對(duì)于本發(fā)明可用于預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法和/或者共刺激通道調(diào)節(jié)(例如經(jīng)給予易普利姆瑪)的應(yīng)答的額外的病癥包括但不限于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胃腸癌、腎癌、卵巢癌、肝 癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、甲狀腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胰腺癌、多形性惡性膠質(zhì)瘤 (glioblastoma multiforme)、子宮頸癌、胃癌(stomach cancer)、膀胱癌、肝細(xì)胞瘤、乳 癌、結(jié)腸癌和頭頸癌、胃癌(gastric cancer)、生殖細(xì)胞瘤、骨癌、骨腫瘤、成人骨惡性纖維 組織細(xì)胞瘤；兒童骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、肉瘤、小兒肉瘤、鼻竇自然殺傷細(xì)胞(sinonasal natural killer)、贅生物、漿細(xì)胞贅生物；骨髓增殖異常綜合癥；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；睪丸生殖 細(xì)胞瘤、眼內(nèi)黑素瘤、骨髓增殖異常綜合癥；骨髓增殖異常/骨髓增殖性疾病、滑膜肉瘤、 慢性髓細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性成淋巴細(xì)胞性白血 病(Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia， Ph+ALL)、多 發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、肥大細(xì)胞增殖病及與肥大細(xì)胞增 殖病有關(guān)的任何癥狀、以及它們的任何轉(zhuǎn)移。另外、病癥包括色素性蕁麻疹、肥大細(xì)胞增殖 病諸如彌漫性肥大細(xì)胞增殖病、人類孤立性肥大細(xì)胞瘤、以及狗肥大細(xì)胞瘤和一些罕見(jiàn)的 亞型如大皰型、紅皮病型和細(xì)血管擴(kuò)張型肥大細(xì)胞增殖病(bullous，erythrodermic and teleangiectatic mastocytosis)、與血液病有關(guān)的肥大細(xì)胞增殖病，諸如骨髓增殖性或骨 髓增殖異常綜合癥、或者急性白血病、與肥大細(xì)胞增殖病有關(guān)的骨髓增殖性病癥、肥大細(xì)胞 白血病或者其它癌癥。病癥范圍內(nèi)的其它癌癥也包括但不限于癌瘤，包括膀胱癌、尿路上 皮癌(urothelial carcinoma)、乳房、結(jié)腸、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、宮頸、甲狀腺、睪丸 (尤其是睪丸精原細(xì)胞瘤)和皮膚的癌瘤；包括鱗狀細(xì)胞癌；胃腸道間質(zhì)瘤(“GIST”)；淋 巴譜系的造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì) 胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、毛樣細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤 (Burketts lymphoma)；骨髓譜系的造血性腫瘤，包括急性和慢性髓細(xì)胞性白血病和前髓細(xì) 胞性白血??；間質(zhì)源腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤(rhabdomyoscarcoma)；其它腫瘤， 包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌(tetratocarcinoma)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；中樞 和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；間質(zhì)源 腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；以及其它腫瘤，包括黑素瘤、著色性干皮病、角 化棘皮瘤、精原細(xì)胞瘤、甲狀腺濾泡癌、畸胎癌、化療難治的非精原細(xì)胞瘤型生殖細(xì)胞瘤和 卡波西肉瘤(Kaposi，s sarcoma)，及其任意轉(zhuǎn)移。如在本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“處置”和“療法”是指治愈性療法、預(yù)測(cè)性療法、 預(yù)防性療法和緩解疾病療法。如在本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“更強(qiáng)力的給藥方案”或者“增加的給藥頻率方案”是指這 樣的給藥方案，其必然超出共刺激通道調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選地易普利姆瑪)的基礎(chǔ)的和/或者處 方規(guī)定的給藥方案，這是由于增加的給藥頻率(約一周一次、一周兩次、一日一次、一日兩 次等)、增加的或者升高的劑量(約 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、對(duì)、25、 ^、27J8、29、30、35、40mg/ml)，或者是由于可導(dǎo)致所述共刺激通道調(diào)節(jié)劑的增加的生物可 利用水平的給藥途徑?？衫斫獾氖潜景l(fā)明不限于特定的方法、試劑、化合物、組合物或者生物系統(tǒng)，它們 當(dāng)然可以改變。也可理解的是本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定方面的目的，且不意在限 制。如在本說(shuō)明書和附加的權(quán)利要求中所使用，除非上下文明確地另作說(shuō)明，否則單數(shù)形式 的“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，提及“肽”包括兩種或者多種肽的組合等。
當(dāng)涉及可測(cè)量的值(諸如數(shù)量、持續(xù)時(shí)間等)時(shí)，如在本申請(qǐng)使用的“約”意在 涵蓋距離特定值士20%或者士 10%的變量，優(yōu)選地士5%或者士 1%，或者距離特定值如 士 0. —樣小的變量，這樣的變量適于進(jìn)行所披露的方法。治療方案可在確定患者在給予共刺激通道調(diào)節(jié)劑(諸如易普利姆瑪)或者其它 本申請(qǐng)所述的療法(諸如化學(xué)療法)之后表現(xiàn)正的還是負(fù)的ALC斜率的基礎(chǔ)上建立。如 果在所述患者樣本中檢測(cè)到正的或者負(fù)的ALC斜率，那么治療方案可適當(dāng)?shù)禺a(chǎn)生。例如， ALC正斜率的出現(xiàn)可表明所述患者具有實(shí)現(xiàn)臨床益處和/或者對(duì)所述共刺激通道調(diào)節(jié)劑療 法的免疫相關(guān)應(yīng)答的增加的可能性，且因此認(rèn)為繼續(xù)進(jìn)行規(guī)定的治療方案是合理的?？商?換地，如果檢測(cè)到ALC負(fù)斜率，那么可表明所述患者具有實(shí)現(xiàn)臨床益處和/或者對(duì)所述共刺 激通道調(diào)節(jié)劑療法的免疫相關(guān)應(yīng)答的降低的可能性，且因此可建議應(yīng)給予較高劑量的共刺 激通道調(diào)節(jié)劑療法或者認(rèn)為更強(qiáng)力的給藥方案或者聯(lián)合治療是合理的。在一方面，增加劑 量水平的共刺激通道調(diào)節(jié)劑(諸如易普利姆瑪)可為對(duì)于特定適應(yīng)癥或者個(gè)體的典型的共 刺激通道調(diào)節(jié)劑劑量(例如約0. 3mg/kg、約:3mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、 約 25mg/kg、約 30mg/kg)高約 10、20、30、40、50、60、70、80、90 或者 95 %，或者對(duì)于特定適應(yīng) 癥或者個(gè)體的典型的共刺激通道調(diào)節(jié)劑劑量高1.5X、2X、2. 5X、3X、3. 5X、4X、4. 5X、 5X、6X、7X、8X、9X或者IOX的共刺激通道調(diào)節(jié)劑。治療有效量的共刺激通道調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選地易普利姆瑪)，如果其為例如小分子調(diào) 節(jié)劑，則可口服給藥，或者優(yōu)選地注射給予患者。所用的實(shí)際劑量可按照患者的需求和待治 療病癥的嚴(yán)重度(包括考慮到ALC斜率)而改變。對(duì)于特殊情況的適當(dāng)起始劑量的確定在 本領(lǐng)域的范圍內(nèi)，盡管治療方案的指定將受益于對(duì)ALC斜率的考慮。盡管如此，應(yīng)理解的是 對(duì)于任意特定患者的特殊劑量水平和給藥頻率可以改變且將由各種因素決定，包括所用的 特殊化合物的活性、所述化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)長(zhǎng)、患者的物種、年齡、體重、一般健 康狀況、性別和飲食、給藥方式和時(shí)間、排泄速率、藥物組合以及具體癥狀的嚴(yán)重度。對(duì)于該 治療的優(yōu)選的患者包括動(dòng)物，最優(yōu)選的是哺乳動(dòng)物類諸如人類，以及家畜諸如狗、貓等，癌 癥患者。如在本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“組合(combination和combinations)，，是指共刺激通 道調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選的是激動(dòng)劑)與其它共刺激通道調(diào)節(jié)劑的組合，所述的其它共刺激通道調(diào) 節(jié)劑優(yōu)選的是激動(dòng)劑(即免疫興奮劑)、PROVENGE 、微管蛋白穩(wěn)定劑(例如紫杉醇、 埃坡霉素、紫杉烷等)、貝伐單抗、IXEMPRA 、達(dá)卡巴嗪、伯爾定、多西他賽、一種或者多種肽 疫苗、MDX-1379黑素瘤肽疫苗、一種或者多種gplOO肽疫苗、禽痘-PSA-TRIC0M 疫苗、牛 痘-PSA-TRIC0M 疫苗、MART-I抗原、沙格司亭、ticiIimumab、聯(lián)合雄激素消融療法；易普 利姆瑪和其它共刺激通道調(diào)節(jié)劑的組合；易普利姆瑪和微管蛋白穩(wěn)定劑(例如紫杉醇、埃 坡霉素、紫杉烷等)的組合；易普利姆瑪和IXEMPRA 的組合、易普利姆瑪與達(dá)卡巴嗪的組 合、易普利姆瑪與伯爾定的組合、易普利姆瑪與多西他賽的組合、易普利姆瑪與一種或者多 種肽疫苗的組合、易普利姆瑪與MDX-1379黑素瘤肽疫苗的組合、易普利姆瑪與一種或者多 種gplOO肽疫苗的組合、易普利姆瑪與禽痘-PSA-TRIC0M 疫苗的組合、易普利姆瑪與牛 痘-PSA-TRIC0M 疫苗的組合、易普利姆瑪與MART-I抗原的組合、易普利姆瑪與沙格司亭的 組合、易普利姆瑪與ticilimumab的組合和/或者易普利姆瑪與聯(lián)合雄激素消融療法的組 合。本發(fā)明的組合還可以與已知的因其對(duì)待治療病癥的特殊作用而選取的其它療法共同使用。該組合可提供給在ALC斜率間隔期間表現(xiàn)有ALC負(fù)斜率的患者治療選擇。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，共刺激通道調(diào)節(jié)劑和至少一種其它藥物之間的組 合可包括一種或者多種下述組合易普利姆瑪與紫杉酚(taxol)和伯爾定(同時(shí)給藥)；易 普利姆瑪與紫杉醇和伯爾定(先后給藥)；易普利姆瑪與達(dá)卡巴嗪；易普利姆瑪與貝伐單 抗；易普利姆瑪與布地奈德；易普利姆瑪與CD137抑制劑；以及易普利姆瑪與類固醇(皮質(zhì) 類固醇等)。ALC斜率可有效地作為患者對(duì)下述給藥的應(yīng)答的預(yù)測(cè)性指示因子其它共刺激通 道調(diào)節(jié)劑單獨(dú)給藥、或者共刺激通道調(diào)節(jié)劑與其它在本申請(qǐng)所述的其它共刺激通道調(diào)節(jié) 劑聯(lián)合給藥、或者與在本申請(qǐng)所述的其它化合物聯(lián)合給藥，其包括但不限于agatolimod、 belatac印t、blinatumomab、CD40 配體、抗-B7-1 抗體、抗-B7-2 抗體、抗-B7-H4 抗體、 AG似63、eritoran、抗-CD137 單克隆抗體、抗-0X40 抗體、ISF-1M 和 SGN-70。各種化學(xué)療法在本領(lǐng)域中已知，其中部分在本申請(qǐng)中有述。一種類型的化療劑 稱作金屬配位絡(luò)合物。據(jù)信，該類型的化療劑主導(dǎo)性地在細(xì)胞核內(nèi)形成鏈間DNA交聯(lián) (inter-strand DNA cross links)，從而阻止細(xì)胞復(fù)制。結(jié)果，腫瘤生長(zhǎng)開(kāi)始受到阻遏，然 后逆轉(zhuǎn)。另一類型的化療劑稱作烷化劑。該類化合物通過(guò)將異質(zhì)組分或者分子嵌入到分化 的癌細(xì)胞的DNA中而發(fā)揮作用。正是這種異質(zhì)部分，破壞了癌細(xì)胞的正常功能，并且阻止了 癌細(xì)胞的增殖。又一類型的化療劑是抗腫瘤藥物。該類型的藥物阻止、殺死或者阻斷癌細(xì) 胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。另一類抗癌劑包括非類固醇的芳香酶抑制劑(nonsteroidal aromastase inhibitors)、雙功能烷化劑等。與化學(xué)療法組合的免疫療法是一種治療癌癥的新方法，其同時(shí)具有下列藥物 的效果，即直接攻擊腫瘤細(xì)胞使其壞死或者凋亡的藥物和調(diào)節(jié)宿主對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答 的藥物。化療劑可通過(guò)產(chǎn)生腫瘤抗原(以創(chuàng)建“多價(jià)”腫瘤細(xì)胞疫苗的傳遞抗原的細(xì)胞 (antigen-presenting cell)形式呈現(xiàn))和破壞腫瘤構(gòu)造(tumor architecture)的方式增 強(qiáng)免疫療法的效果，進(jìn)而促進(jìn)免疫治療劑的滲透和免疫人群的擴(kuò)大。ALC斜率可有效地作為患者對(duì)微管穩(wěn)定劑(諸如伊沙匹隆(Ixempra )和紫杉醇 (Taxol ))的應(yīng)答的預(yù)測(cè)性指示因子，所述的微管穩(wěn)定劑通常用于治療多種類型的癌癥并 代表與CTLA-4阻斷組合的理想的一類藥物。短語(yǔ)“微管蛋白調(diào)節(jié)劑”意指或者穩(wěn)定微管蛋白或者使微管蛋白合成和/或者聚 合不穩(wěn)定的藥物。一種微管蛋白調(diào)節(jié)劑為紫杉醇(作為Taxol 出售)，已知其導(dǎo)致有絲分裂異常和 抑制，并促進(jìn)微管裝配成鈣穩(wěn)定的聚集結(jié)構(gòu)進(jìn)而抑制細(xì)胞復(fù)制。埃博霉素模擬Taxol 的生物效應(yīng)(Bollag等，Cancer Res. ,55 2325-2333(1995))，并在競(jìng)爭(zhēng)研究中充當(dāng)結(jié)合到微管上的Taxol 的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑， 然而，埃博霉素較Taxol 的重大優(yōu)勢(shì)在于，埃博霉素對(duì)于多藥耐藥細(xì)胞系(multiple drug-resistant cell line)具有比Taxol 更低的功效降低(Bollag等(1995))。而且，埃 博霉素通過(guò)P-糖蛋白自細(xì)胞輸出的效率也比Taxol 低很多(Gerth等(1996))。埃博霉素 的額外的實(shí)例由提交于2009年1月7日的共同擁有的PCT申請(qǐng)PCT/US2009/03(^91提供， 出于所有目的將其全部?jī)?nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考。
伊沙匹隆是帕土匹龍(patupilone)的半合成內(nèi)酰胺類似物，其結(jié)合在微管蛋白 上并促進(jìn)微管蛋白聚合和微管穩(wěn)定化，進(jìn)而將細(xì)胞抑留在細(xì)胞周期的G2/M階段并引起腫 瘤細(xì)胞凋亡。在與免疫療法結(jié)合中有效的額外的微管調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于別秋水仙堿 (allocolchicine) (NSC 406042)、軟海綿素 B (NSC 609395)、秋水仙堿(NSC 757)、秋水仙 堿衍生物(例如NSC 33410)、多拉司他汀10 (NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、根霉素 (NSC 332598)、紫杉醇(Taxol ,NSC 125973)、Taxol 衍生物(例如，衍生物(例如，NSC 608832)、硫代秋水仙堿NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸長(zhǎng)春花堿(NSC 4984 、硫酸長(zhǎng)春新堿(NSC 67574)、天然和合成的埃博霉素，包括但不限于埃博霉素A、 埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、脫氧埃博霉素A、脫氧埃博霉素B、[1S-[1R*，3R* (E)， 7R*，IOS*, IlR*, 12R*，16S*]]-7-11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基_3-[1_ 甲基-2-(2-甲 基-噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14. 1.0]十七烷-5，9-二酮(披露 于 2001 年 7 月 17 日出版的美國(guó)專利 6262094)、[1S_[1R*，3R* (E)，7R*，10S*，11R*，12R*， 16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8,8,10,12, 16-五甲基-4-17- 二氧雜二環(huán)[14. 1. 0]-十七烷-5，9- 二酮(公開(kāi)于2000年2月17日 提交的USSN 09/506481及其中的實(shí)施例7和8中)和它們的衍生物；以及其它微管破壞 劑。額外的抗腫瘤藥劑包括 discodermolide (參見(jiàn) krvice，Science, 274 :2009 (1996))、 雌氮芥、噻氨酯噠唑、MAP4等。這類藥物的實(shí)例還可見(jiàn)于科學(xué)和專利文獻(xiàn)，例如參見(jiàn) Bulinski, J. Cell Sci. ,110 :3055-3064(1997) ；Panda, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,94 10560-10564(1997) ；Muhlradt, Cancer Res. ,57 :3344-3346(1997) ；Nicolaou, Nature, 387 :268-272(1997) ；Vasquez, Mol.Biol. Cell.，8 :973-985(1997) ；Panda, J.Biol. Chem.， 271 :29807-29812(1996)。下表闡述了在本發(fā)明的方法中使用的優(yōu)選的治療組合以及示例性劑量。
權(quán)利要求
1.用于預(yù)測(cè)癌癥患者對(duì)用共刺激通道調(diào)節(jié)劑的治療具有良好應(yīng)答的可能性的方法，其 包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之后以及任選在給予所述治療之前隨時(shí)間推移所收集的患者 樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及(ii)計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有負(fù)斜率的患者具有實(shí)現(xiàn)對(duì)所述治療 的良好應(yīng)答的較低可能性。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥為實(shí)體瘤。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的癌癥選自黑素瘤、前列腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌和 小細(xì)胞肺癌。
4.權(quán)利要求1、2或者3的方法，其中共刺激通道調(diào)節(jié)劑為CTLA-4拮抗劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中CTLA-4拮抗劑選自易普利姆瑪和tremelimumab。
6.用共刺激通道調(diào)節(jié)劑療法治療患有癌癥的個(gè)體的方法，其包括以下步驟(i)測(cè)量在給予所述治療之后以及任選在給予所述治療之前隨時(shí)間推移所收集的患者 樣本的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；以及( )計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率，其中具有負(fù)斜率的患者可能需要所述治療的 治療上可接受量的更強(qiáng)力給藥方案，所述給藥方案為單獨(dú)給藥或者與其它藥物聯(lián)合給藥以 治療所述癌癥。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述癌癥為實(shí)體瘤。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述癌癥選自黑素瘤、前列腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌和小 細(xì)胞肺癌。
9.權(quán)利要求6、7或者8的方法，其中共刺激通道調(diào)節(jié)劑為CTLA-4拮抗劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中CTLA-4拮抗劑選自易普利姆瑪和tremelimumab。
11.權(quán)利要求10的方法，其中對(duì)所述共刺激通道調(diào)節(jié)劑的推薦劑量為每三周一次給藥 約0. 1至15mg/kg的劑量，且其中所述更強(qiáng)力的給藥方案為每三周一次給藥比推薦劑量高 的劑量或者比約10mg/kg高的劑量。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述其它藥物選自微管蛋白穩(wěn)定劑、第二共刺激通道調(diào) 節(jié)劑、紫杉烷、紫杉醇、埃坡霉素、IXEMPRA 、PROVENGE 、貝伐單抗、達(dá)卡巴嗪、伯爾定； 布地奈德；⑶137抑制劑；和類固醇。
13.用于確定針對(duì)癌癥個(gè)體的治療策略的試劑盒，其包括(i)測(cè)量隨時(shí)間推移的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的工具，以及( )計(jì)算所述絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的斜率的工具；以及任選地使用說(shuō)明和對(duì)試劑盒結(jié) 果的解釋，其中所述治療策略包括給予治療有效量的共刺激通道調(diào)節(jié)劑。
14.權(quán)利要求13的試劑盒，其中所述治療方案包括給予治療有效量的治療藥物，所述 藥物選自易普利姆瑪和tremelimumab。
全文摘要
本申請(qǐng)所述的發(fā)明涉及用于預(yù)測(cè)患者對(duì)給予藥用量的免疫系統(tǒng)(例如T-細(xì)胞)激活劑具有良好應(yīng)答的可能性的診斷和治療方法以及組合物。
文檔編號(hào)A61K39/395GK102105787SQ200980129311
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者戴維.M.伯曼, 斯科特.D.查薩洛 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司