專利名稱：產生具有良性身體應答的磨損顆粒的醫(yī)療植入物的制作方法
產生具有良性身體應答的磨損顆粒的醫(yī)療植入物發(fā)明背景發(fā)明領域本發(fā)明總體上涉及醫(yī)療植入物，特別是產生良性身體應答的醫(yī)療植入物。相關技術描述超高分子量的聚乙烯(UHMWPE)是全關節(jié)置換術中最常用的支承材料，是在20世紀 60 年代早期由 John Charnley 引入的(The UHMWPE Handbook，S. Kurtz 編輯，Elsevier， 2004)。自那時起，由于該材料的高韌性和良好的機械性能，已開發(fā)廣泛種類的應用用于全關節(jié)成形術。UHMWPE是僅有的以純凈形式使用并不含添加劑的聚合物之一(ASTM F 648-07)。盡管“常規(guī)的”UHMWPE具有出色的臨床記錄，但植入物系統的最長壽命受限于 UHMWPE 支承表面釋放的磨損顆粒(Willert H. G.，Bertram H.，Buchhorn G. H.，Clin Orthop 258,95,1990).磨損顆粒的負面生物效應被認為是植入物長壽的最重要的限制因素。亞微米大小磨屑釋放到人體組織內，導致慢性炎癥。UHMWPE顆粒引起的持續(xù)炎癥激活炎癥細胞(巨噬細胞)，其刺激骨再吸收細胞(破骨細胞)并最終導致植入物松動。在20世紀70年代，已引入高度交聯的UHMWPE，意在提高材料的耐磨性(Oonishi H. , Kadoya Y. , Masuda S. , Journal of Biomedical Materials Research,58,167, 2001 ；Grobbelaar C. J. , du Plessis Τ. Α. , Marais F. , The Journal of Bone and Joint Surgery, 60-B, 370，1978)。以至高IOOMrad的高劑量用Y照射UHMWPE材料，這與通常接受2. 5-4. OMrad劑量的、滅菌的UHMWPE形成對比。使用高劑量是為了促進材料中的交聯過程從而增加耐磨性。因此，交聯過程導致磨損顆粒減少從而還減少惡性的身體應答反應。 高度交聯的材料的缺點在于仍有自由基存在于材料中，潛在地導致氧化降解。γ射線的能量足夠使聚乙烯鏈的一些碳-碳或碳-氫鍵斷裂，導致自由基的形成。這些基團部分重新結合，但其中一些是長久存活的，并能與存在于或擴散到植入物周圍包裝中的氧氣反應(Costa L.，Jacobson K.，Bracco P.，Brach del Prever. Ε. Μ.， Biomaterials 23，1613,2002)。氧化降解反應導致材料脆變，由此降低材料的機械性能并可導致植入物的斷裂(Kurtz S. Μ.，Hozack W.，Marcolongo Μ.，Turner J.，Rimnac C.， Edidin A.，J Arthroplasty 18，68—78，2003)。早已知曉可在UHMWPE結晶熔化溫度之上或之下通過熱處理猝滅自由基 (S. Kurtz,The UHMWPE Handbook,Elsevier Academic Press, 2004,p. 112) 因此，在 20 世紀90年代，已開發(fā)在照射過程后熱處理(退火或重熔化)從而將增強的磨損和氧化穩(wěn)定性結合的高度交聯的材料，因為在熱處理過程期間殘余的自由基已被猝滅。臨床研究已經確認，盡管高度交聯的UHMWPE的磨損率較低，因而磨損顆粒的體積較小，但骨質溶解并沒有完全消失。在幾項研究中，已描述對于使用高度交聯的 UHMWPE的植入物系統的溶骨區(qū)域或透亮帶(J.A. D' Antonio等，Clinical Orthopaedics and Related Research,441,2005 ；C.A. Engh The Journal of Arthroplasty, 21(6Suppl. 2), 2006 ;G. Digas等，Clinical Orthopaedics and Related Research,417,2003)。 因此，即使由高度交聯的UHMWPE形成的少量磨損顆粒也能啟動炎癥反應，最終導致骨質溶解。印度醫(yī)學詳細記載了姜黃素(印度香料姜黃的組分)的藥用特性。除了其它有益性質，姜黃素被描述為具有抗氧化劑和抗炎癥性質(UMahestwari等，Life Sciences, 78 (18) ,2006 ；A. Sahu, Acta Biomaterialia，付印文章，2008 ;J. Merell 等，the World Biomaterials Conference (世界生物材料會議)上的演講，Amsterdam 2008 ；The University of Texas MD Anderson Cancer Center,網頁http://www. mdanderson. org/ cbpartments/cimer/)。其它文獻研究描述了不同物質的有益性質一項最近的研究指出，當與膠原基質混合時，槲皮素促進骨形成(R. W. K. Wong等，Journal of Orthopaedic Research, 26 (8), 2008)。另一項研究描述了通過加入二磷酸鹽減少的由腫瘤提取物誘導的骨質溶解(A. Jung 等，Schweiz. Med. Wochenschr.，109(47)，1979。二磷酸鹽的相同效果示于另一項研究(C. S. B. Galasko 等，the Fourth Tripartite Surgical Meeting (第四屆三方手術會議)上提出的論文，Oxford，England，5-7 19797月)中。發(fā)明概述鑒于上述涉及用于醫(yī)療植入物的UHMWPE材料的問題，本發(fā)明的一個目的在于提供一種改善的UHMWPE材料，使得形成克服與先前已知醫(yī)療植入物材料相關的負面生物效應的醫(yī)療植入物。本發(fā)明的目標就是提供一種用于醫(yī)療植入物的材料，特別為人工關節(jié)置換物的形式，其產生顯示良性身體應答特性的磨損顆粒。直到最近，從人工關節(jié)置換物產生的磨損顆粒通常與炎癥、骨質溶解或其他負面身體應答相關。本發(fā)明的一個實施方案描述了一種與天然添加劑混合的材料，其顯示良性身體應答特性，如抗炎癥、抗腫瘤、抗微生物等。因此，本發(fā)明的教導標志著提高醫(yī)療植入物長期生物效應戰(zhàn)略的轉折點。先前提高醫(yī)療植入物長期生物效應的方法集中在提高醫(yī)療植入物材料的耐磨性，以便使炎癥、骨質溶解和其他負面身體應答相關的磨損顆粒的產生最小化。與此相反，本發(fā)明的實施方案提供了用于醫(yī)療植入物的材料，其產生顯示良性身體應答特性的磨損顆粒。在一些實施方案中，該材料也可提高材料的耐磨性。附圖簡述參考附圖，下文詳述了本發(fā)明某些優(yōu)選實施方案(或其的部分)的醫(yī)療植入物，其中

圖1圖示髖模擬器測試的結果；和圖2圖示表明抗炎作用的結果。優(yōu)選實施方案詳述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種或多種選自抗炎物質、抗微生物物質、抗腫瘤物質、抗病毒物質和/或骨刺激物質的物質的用途，其作為用于生產醫(yī)療植入物的UHMWPE 材料的添加劑，用來給予醫(yī)療植入物良性身體應答特性。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現將這些物質用作UHMWPE材料的添加劑，則給予這類材料極大改良的細胞應答特性。在優(yōu)選的實施方案中，添加劑是一種或多種如下物質抗炎物質，其以姜黃素、姜辣素、姜油酮、土木香靈、水楊苷、水楊酸、大麻環(huán)萜酚、黃酮類的形式，特別地以槲皮素、白藜蘆醇和/或楊梅黃酮、單寧、萜類、夏至草素和/或留體抗炎劑的形式，特別是以皮質甾類的形式；和/或抗微生物物質，如基于肽的物質(特別是乳鐵蛋白)或非基于肽的物質(特別是青霉素和/或銀)；和/或抗腫瘤物質如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、姜黃素和/或土木香靈； 和/或抗病毒物質如單寧；和/或骨刺激物質，如基于肽的物質特別地為乳鐵蛋白，和/或非基于肽的物質，特別地為槲皮素和/或二磷酸鹽的形式，和/或生長因子，特別為BMP家族，更特別為BMP-2。在特別優(yōu)選的實施方案中，添加劑為姜黃素。添加劑以寬范圍的量使用。一個優(yōu)選實施方案為，基于醫(yī)療植入物的總重量，使用添加劑的量為0. 0001-5%重量，優(yōu)選為0. 001-1%重量，更優(yōu)選為0. 02-0. 重量。盡管添加劑可用于任一種醫(yī)療植入物，但在人工關節(jié)置換物中格外有價值。當使用添加劑時，這類人工關節(jié)置換物可產生相當數量顯示良性身體應答特性的磨損顆粒。在又一方面，本發(fā)明的實施方案涉及一種UHMWPE材料，用于醫(yī)療植入物，特別是矯形外科關節(jié)置換物，包括如下特性 磨屑具有抗炎性質，使得由炎癥引起的骨質溶解級聯反應減弱。 磨屑具有其他的有益性質，如抗腫瘤、抗微生物(如抗細菌)、抗病毒、抑制骨刺激或骨再吸收性質。 該材料使得生產過程輕松且容易。在燒結之前，將姜黃素粉末或另一抗炎添加劑與UHMWPE粉末混合。照射可在空氣中進行，而不使用復雜的保護性環(huán)境。或者材料無需照射即可使用。 加速老化研究證實(見實施例1)，姜黃素等的加入保護材料免受氧化降解。在又一方面，本發(fā)明涉及一種具有良性身體應答特性的UHMWPE材料，包括UHMWPE 和一種或多種選自抗炎物質、抗微生物物質、抗腫瘤物質、抗病毒物質和/或骨刺激物質的添加劑，所述添加劑作為用于生產醫(yī)療植入物的UHMWPE材料的添加劑，給予醫(yī)療植入物良性身體應答特性。在優(yōu)選的實施方案中，添加劑是抗炎物質，其以姜黃素、姜辣素、姜油酮、土木香靈、水楊苷、水楊酸、大麻環(huán)萜酚、黃酮類的形式，特別地以槲皮素、白藜蘆醇和/或楊梅黃酮、單寧、萜類、夏至草素和/或留體抗炎劑的形式，特別是以皮質留類的形式；和/或抗微生物物質，如基于肽的物質(特別是乳鐵蛋白)或非基于肽的物質(特別是青霉素和/或銀)；和/或抗腫瘤物質如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、姜黃素和/或土木香靈；和/或抗病毒物質如單寧；和/或骨刺激物質，如基于肽的物質特別地為乳鐵蛋白，和/或非基于肽的物質，特別地為槲皮素和/或二磷酸鹽的形式，和/或生長因子，特別為BMP家族，更特別為BMP-2。在特別優(yōu)選的實施方案中，添加劑為姜黃素。在進一步優(yōu)選的實施方案中，基于醫(yī)療植入物的總重量，用于上述的UHMWPE材料的添加劑的量為0. 0001-5%重量，優(yōu)選為0. 001-1%重量，更優(yōu)選為0. 02-0. 重量。本發(fā)明的實施方案還涉及從上述UHMWPE材料形式的預成型體材料制備的醫(yī)療植入物。本說明書全文所使用的術語“預成型體”意指UHMWPE材料的壓實(consolidate) 塊、片或棒，且特別地，指隨后可接受進一步加工，最終可由其獲得醫(yī)療植入物形式的終產物的一種。本發(fā)明實施方案的材料可經照射，但非必須。用Y或電子束輻射照射UHMWPE預成型體將導致交聯密度增加。材料交聯密度的一個等價量度是交聯點間分子量(molecular weight between crosslink)。顯而易見，單個UHMWPE聚合物間的交聯密度越大，交聯點間分子量就越小。優(yōu)選地，用Y或電子束照射的劑量為5-20Mrad，該值的選擇可依所需 UHMWPE材料的最終性質而定。照射劑量的改變將導致交聯點間分子量的差異，且照射劑量的改變意在基于所需最終產物而選擇。又一個優(yōu)選實施方案為上述的醫(yī)療植入物，其中預成型體材料已用劑量為 2-20Mrad，優(yōu)選為4_20Mrad，更優(yōu)選為5_20Mrad且特別優(yōu)選為5_15Mrad的γ或電子束輻射照射。照射劑量精確值的選擇可依所需UHMWPE材料的最終性質而定。照射可在環(huán)境條件下空氣中進行。在另一方面，照射也可在真空或保護性環(huán)境下進行，如氮氣或氬氣氣氛。在另一方面，本發(fā)明實施方案的預成型體材料也可不經照射或用非常小的照射劑量照射而使用。因此，在本發(fā)明的另一個實施方案中，材料未經Y或電子束輻照照射，或用小于 2Mrad劑量的、或電子束輻照照射。 又一個優(yōu)選實施方案為醫(yī)療植入物，其中預成型體材料已在空氣中照射。在又一個優(yōu)選實施方案中，預成型體材料照射后未經退火或進一步加熱。優(yōu)選地，本發(fā)明該實施方案的醫(yī)療植入物為人造關節(jié)置換物。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療炎癥疾病、微生物疾病、腫瘤疾病、病毒疾病和/或骨降解疾病的上述醫(yī)療植入物。優(yōu)選地，添加劑為姜黃素且醫(yī)療植入物用于治療炎癥疾病。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種制造具有良性身體應答特性的UHMWPE材料的方法，包括如下步驟將含有UHMWPE的材料與一定量的選自抗炎物質、抗微生物物質、抗腫瘤物質、抗病毒物質和/或骨刺激物質的添加劑混合，通過施加超過UHMWPE熔點的溫度將混合物模制產生預成型體。在本發(fā)明的另一實施方案中，選自抗炎物質、抗微生物物質、抗腫瘤物質、抗病毒物質和/或骨刺激物質的添加劑可通過擴散摻入預成型體或最終植入物。擴散可通過直接將預成型體或最終植入物浸入純的添加劑或添加劑在適當溶劑中的溶液而進行。添加劑也可借助超臨界氣體，例如但不限于超臨界二氧化碳，摻入預成型體或最終植入物。在上述優(yōu)選實施方案中，添加劑是一種或多種以下物質抗炎物質，其以姜黃素、 姜辣素、姜油酮、土木香靈、水楊苷、水楊酸、大麻環(huán)萜酚、黃酮類的形式，特別地以槲皮素、 白藜蘆醇和/或楊梅黃酮、單寧、萜類、夏至草素和/或留體抗炎劑的形式，特別是以皮質甾類的形式；和/或抗微生物物質，如基于肽的物質(特別是乳鐵蛋白)或非基于肽的物質 (特別是青霉素和/或銀)；和/或抗腫瘤物質如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、姜黃素和/或土木香靈；和/或抗病毒物質如單寧；和/或骨刺激物質，如基于肽的物質特別地為乳鐵蛋白， 和/或非基于肽的物質，特別地為槲皮素和/或二磷酸鹽的形式，和/或生長因子，特別為 BMP家族，更特別為BMP-2。本發(fā)明一些實施方案的UHMWPE的形成通常始于將添加劑與UHMWPE粉末混合。在下文描述的實施例中，UHMWPE粉末為Ticona⑶R 1020醫(yī)用級UHMWPE。此類粉末是公知的且可通過市售獲得。當然，也可用任何其他的UHMWPE粉末(如Ticona⑶R 1050、DSM UH210、Basell 1900、高純度UHMWPE粉末)。優(yōu)選地，在添加劑和UHMWPE粉末混合過程期間，獲得完全均一的混合物。一旦添加劑和UHMWPE粉末已混合，就在超過UHMWPE粉末熔點的溫度將它們模制成預成型體。在此階段，對溫度進一步的詳述對于模制步驟不是特別關鍵。本領域公知，升高溫度會導致材料更快速模制成預成型體。 通常地，添加劑材料和UHMWPE粉末的模制在超過UHMWPE粉末熔點的溫度，但還優(yōu)選為低于添加劑材料的降解溫度。顯而易見，溫度影響大多數化合物，這的確同樣適用于添加劑材料。盡管非必需，但優(yōu)選將模制步驟的溫度保持在添加劑材料的降解溫度之下，因為這導致改善的最終產物。在本發(fā)明的一個實施方案中，UHMWPE粉末的模制在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)中完成。通常地，生產預成型體的模制步驟通過片、板或棒的壓模進行。在本發(fā)明的另一個實施方案中，模制步驟也可通過直接壓模最終植入物或接近最終植入物進行，模制后僅需較少機械加工或通過其他方式直接生產最終或接近最終植入物。在又一方面，也可通過柱塞擠出UHMWPE粉末共混物生產預成型體。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的方法還包括用劑量為2-20Mrad的、或電子束輻射照射預成型體的進一步步驟。照射可在環(huán)境條件下空氣中進行。在另一方面，照射也可以在真空或保護性環(huán)境下進行，如氮氣或氬氣氣氛。在備選實施方案中，本發(fā)明的方法包括用小于2Mrad劑量的、或電子束輻射照射預成型體的進一步步驟。優(yōu)選地，對預成型體不進行退火或進一步的加熱。本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中的方法還包括下列步驟中的一個或多個將預成型體成形為植入物；包裝該植入物并以2-4Mrad的、照射滅菌或將植入物暴露于環(huán)氧乙烷或氣體等離子體而滅菌。通過任一已知標準方法完成從預成型體獲得終產物，最通常地為通過去除或機械加工預成型體不需要的部分從而得到最終成形產物來完成。預成型體可經過如ISO 5834-2 標準提到的應力-消除退火過程。在又一實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療動物和人中炎癥疾病、微生物感染、腫瘤疾病、病毒感染和/或骨降解疾病的方法，其特征為給予上述的醫(yī)療植入物。參見本發(fā)明書結尾提供的比較實施例，其展示了本發(fā)明實施方案材料的幾個實例。在這些比較實施例中，所顯示樣品不含添加劑材料或以姜黃素作為添加劑材料。參見實施例1(特別是其中表1)顯示的數據，呈現了各種照射劑量下含和不含姜黃素樣品的自由基含量，老化后最大氧化指數(最大01)，老化后體積氧化指數(體積01) 及交聯點間分子量Mc的比較?？煽闯?，包含添加劑材料姜黃素的UHMWPE樣品與接受相同劑量Y照射(但未提供本發(fā)明實施方案的添加劑材料)的UHMWPE材料具有相當的自由基含量和交聯點間分子量M。。然而，人工老化后最大和體積氧化指數有很大差異。人工老化按 ASTM F 2003中所述的在70°C下在fetm氧壓的氧氣瓶中進行14天。很明顯的是，與不含姜黃素的UHMWPE樣品相比，含姜黃素的UHMWPE樣品的老化后最大和體積氧化指數顯著更低。 這種升高的氧化指數是非所需的，因為它意味著在儲存和作為植入物使用期間，UHMWPE預成型體將更容易氧化，這將導致材料脆變以及顯著的并發(fā)癥，如植入物增加的磨損或失效。材料的眾多機械性能如實施例2所示，并呈現在表2中。從該表可看出，本發(fā)明實施方案的材料的屈服應力、拉伸強度、斷裂伸長率和charpy沖擊強度與不具有添加劑的標準材料相比較。該實施例和其中的結果清楚地表明，以這種量加入添加劑材料對具有添加劑的 UHMWPE材料的最終機械性能沒有任何顯著的不利影響。因此，與不含添加劑的材料相比，本發(fā)明實施方案的材料不僅表現出氧化性能改善，而且提供添加劑沒有顯著影響最終機械性能。再者，由于顯示該材料保持其完整性，并且作為植入物仍有用，因此當該材料用作植入物時，這是具有顯著優(yōu)勢的。根據實施例3，兩種材料的髖模擬器測試是針對^mm的陶瓷球在AMTI髖模擬器上進行的，該模擬器以頻率為1. 2Hz再現人步態(tài)周期，并將新生小牛血清(蛋白濃度為30g/l) 作為潤滑劑。通過每0.5mio循環(huán)稱重髖白杯(acetabular cup)確定重量分析磨損，并用浸濕對照杯(soak control cup)校正所得結果。這兩個樣品為，用14Mrad照射的含有0. 1 %重量姜黃素的UHMWPE材料(本發(fā)明實施方案的樣品)，和Y-滅菌PE樣品(比較)。從圖1提供的數據可以看出，在髖模擬器中，當與用于比較的Y -滅菌PE材料相比，本發(fā)明該實施方案的UHMWPE材料所顯示的重量分析磨損更低。根據所有已完成實驗的結果，可確定UHMWPE材料(其磨屑具有抗炎應答)的如下特性 本發(fā)明的材料可為UHMWPE樹脂粉末和一種或多種抗炎劑的混合物。 抗炎劑可為，但不限于，姜黃素。 抗炎劑可在燒結預成型體前與UHMWPE粉末混合。 由本發(fā)明實施方案材料制成的矯形外科植入物支承部件可產生具有抗炎特性的磨屑，使得炎癥導致的骨質溶解級聯反應減少。與現有技術相比，本發(fā)明實施方案的優(yōu)點包括磨損顆粒的釋放，所述磨損顆粒由矯形外科植入物釋放，包含良性身體應答特性，具體為抗炎性質。迄今，骨質溶解的減少主要是通過使用高度交聯的UHMWPE降低磨損顆粒數目實現的。本發(fā)明的實施方案描述了主要通過抗炎磨損顆粒的溶骨性骨再吸收的減少。此外，可(但非必須)通過Y或電子束輻射的方式使UHMWPE交聯從而減少磨損顆粒數目。因此，不僅通過顆粒數目的減少而且通過顆粒本身的抗炎性質而減少炎癥導致的骨質溶解級聯反應。比較實施例Y-滅菌的UHMWPE在惰性氣體氣氛下壓模成片(⑶R 1020，Quadrant，Germany)、 機械加工、包裝并用劑量為3Mrad的、滅菌。通過將UHMWPE樹脂粉末與0. 03-0. 重量姜黃素混合生成姜黃素混合樣品，壓模成塊，在空氣中用7-14Mrad的、輻射，機械加工成所需形狀。沒有施加輻射后的熱處理。用這些材料進行如下測試
實施例實施例1
自由基含量，氧化指數和交聯點間分子量。表權利要求
1.一種或多種選自抗炎物質、抗微生物物質、抗腫瘤物質、抗病毒物質和/或骨刺激物質的物質的用途，其作為用于生產醫(yī)療植入物的UHMWPE材料的添加劑，給予醫(yī)療植入物良性身體應答特性。
2.權利要求1的用途，其中所述添加劑是以下物質中的一種或多種-抗炎物質，其為姜黃素、姜辣素、姜油酮、土木香靈、水楊苷、水楊酸、大麻環(huán)萜酚、黃酮類的形式，特別地為槲皮素、白藜蘆醇和/或楊梅黃酮、單寧、萜類、夏至草素和/或留體抗炎劑的形式，特別地為皮質留類的形式，和/或-抗微生物物質，如基于肽的抗微生物物質，特別地為乳鐵蛋白，或非基于肽的抗微生物物質，特別地為青霉素和/或銀，和/或-抗腫瘤物質，如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、姜黃素和/或土木香靈，和/或-抗病毒物質如單寧，和/或-骨刺激物質，如基于肽的物質，特別地為乳鐵蛋白，和/或非基于肽的物質，特別地以槲皮素和/或二磷酸鹽的形式，和/或生長因子，特別地為BMP家族。
3.權利要求1或2的用途，其中所述添加劑為姜黃素。
4.前述權利要求中任一項的用途，其中，基于所述醫(yī)療植入物的總重量，所述添加劑以 0. 0001-5%重量的量使用。
5.權利要求4的用途，其中，基于所述醫(yī)療植入物的總重量，所述添加劑以0.001-1%重量的量使用。
6.前述權利要求中任一項的用途，其中所述醫(yī)療植入物為人造關節(jié)置換物。
7.具有良性身體應答特性的UHMWPE材料，其包括UHMWPE和一種或多種選自抗炎物質、 抗微生物物質、抗腫瘤物質、抗病毒物質和/或骨刺激物質的添加劑。
8.權利要求7的UHMWPE材料，其中添加劑是以下物質中的一種或多種-抗炎物質，其為姜黃素、姜辣素、姜油酮、土木香靈、水楊苷、水楊酸、大麻環(huán)萜酚、黃酮類的形式，特別地為槲皮素、白藜蘆醇和/或楊梅黃酮、單寧、萜類、夏至草素或留體抗炎劑的形式，特別地為皮質留類的形式，和/或-抗微生物物質，如基于肽的抗微生物物質，特別地為乳鐵蛋白，或非基于肽的抗微生物物質，特別地為青霉素和/或銀，和/或-抗腫瘤物質，如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、姜黃素和/或土木香靈，和/或-抗病毒物質如單寧，和/或-骨刺激物質，如基于肽的物質，特別地為乳鐵蛋白，和/或非基于肽的物質，特別地以槲皮素和/或二磷酸鹽的形式，和/或生長因子，特別地為BMP家族。
9.權利要求8的UHMWPE材料，其中所述添加劑為姜黃素。
10.權利要求7-9中任一項的UHMWPE材料，其中，基于所述醫(yī)療植入物的總重量，所述添加劑以0. 0001-5%重量的量使用。
11.權利要求10的UHMWPE材料，其中，基于所述醫(yī)療植入物的總重量，所述添加劑以 0. 001-1%重量的量使用。
12.從預成型體材料制備的醫(yī)療植入物，所述預成型體材料為如上權利要求7-11中任一項的UHMWPE材料的形式。
13.權利要求12的醫(yī)療植入物，其中所述預成型體材料經2-20Mrad劑量的、或電子束輻照照射。
14.權利要求12的醫(yī)療植入物，其中所述預成型體材料未經γ或電子束輻照照射，或所述預成型體材料經小于2Mrad劑量的、或電子束輻照照射。
15.權利要求13或14的醫(yī)療植入物，其中所述預成型體材料在空氣中照射。
16.權利要求13-15的醫(yī)療植入物，其中所述預成型體材料在照射后未經退火或進一步加熱。
17.權利要求12-16中任一項的醫(yī)療植入物，其中所述醫(yī)療植入物為人造關節(jié)置換物。
18.權利要求12-17中任一項的醫(yī)療植入物，其用于治療炎癥疾病、微生物疾病、腫瘤疾病、病毒疾病和/或骨降解疾病。
19.權利要求18的醫(yī)療植入物，其中所述添加劑為姜黃素，所述醫(yī)療植入物用于治療炎癥疾病。
20.制造具有良性身體應答特性的UHMWPE材料的方法，其包括如下步驟-將含有UHMWPE的材料與一定量的一種或多種選自抗炎物質、抗微生物物質、抗腫瘤物質、抗病毒物質和/或骨刺激物質的添加劑混合，或-通過施加超過UHMWPE熔點的溫度將混合物模制產生預成型體，并任選地從所述預成型體形成醫(yī)療植入物；或備選地包括如下步驟-提供含有UHMWPE的材料，并通過施加超過UHMWPE熔點的溫度將其模制產生預成型體，并任選地從所述預成型體形成醫(yī)療植入物；-通過擴散將添加劑摻入所述預成型體或所述醫(yī)療植入物，其中所述擴散通過以下進行a)直接將所述預成型體或醫(yī)療植入物浸入純的添加劑或添加劑在適當溶劑中的溶液，或b)借助一種或多種超臨界氣體，特別為超臨界二氧化碳，將所述添加劑摻入所述預成型體或醫(yī)療植入物。
21.權利要求20的方法，其中添加劑是以下物質中的一種或多種-抗炎物質，其為姜黃素、姜辣素、姜油酮、土木香靈、水楊苷、水楊酸、大麻環(huán)萜酚、黃酮類的形式，特別地為槲皮素、白藜蘆醇和/或楊梅黃酮、單寧、萜類、夏至草素或留體抗炎劑的形式，特別地為皮質留類的形式，和/或-抗微生物物質，如基于肽的物質，特別地為乳鐵蛋白，或非基于肽的物質，特別地為青霉素和/或銀，和/或-抗腫瘤物質，如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、姜黃素和/或土木香靈，和/或 -抗病毒物質如單寧，和/或-骨刺激物質，如基于肽的物質，特別地為乳鐵蛋白，和/或非基于肽的物質，特別地以槲皮素和/或二磷酸鹽的形式，和/或生長因子，特別地為BMP家族。
22.權利要求20或21的方法，其包括用2-20Mrad劑量的γ或電子束輻射照射所述預成型體的進一步步驟。
23.權利要求20或21的方法，其包括用小于2Mrad劑量的、或電子束輻射照射所述預成型體的進一步步驟。
24.權利要求20-23中的任一項的方法，其中所述預成型體未經退火或進一步加熱。
25.權利要求20-24中的任一項的方法，其進一步包括下述步驟的一個或多個 -將所述預成型體成形為植入物；和-包裝所述植入物，并用2-4Mrad的、照射滅菌或將所述植入物暴露于環(huán)氧乙烷或氣體等離子體而滅菌。
26.用于治療動物和人中的炎癥疾病、微生物感染、腫瘤疾病、病毒感染和/或骨降解疾病的方法，其特征為，給予權利要求10-17的醫(yī)療植入物。
全文摘要
本發(fā)明涉及選自抗炎物質、抗微生物物質、抗腫瘤物質、抗病毒物質和/或骨刺激物質的物質的用途，其作為用于生產醫(yī)療植入物的UHMWPE材料的添加劑，用來給予醫(yī)療植入物良性身體應答特性。
文檔編號A61L27/16GK102405066SQ200980158917
公開日2012年4月4日 申請日期2009年2月19日 優(yōu)先權日2009年2月19日
發(fā)明者L·布魯納, R·托馬西尼, S·賈尼, Y·迪里克斯 申請人:史密夫和內修整形外科股份公司