專利名稱：使用磷酸鈣組合的骨接合劑的脊椎骨最小侵入性治療(mitv)的制作方法
使用磷酸鈣組合的骨接合劑的脊椎骨最小侵入性治療
(MI TV)
背景技術(shù)：
天然存在的骨包含約70 %的礦物質(zhì)(納米級缺鈣羥基磷灰石(calcium deficiency hydroxyapatite))和約30%有機(jī)基質(zhì)(膠原蛋白、蛋白質(zhì)等)。骨質(zhì)疏松是由 于相對骨骼形成的增加的骨破壞(破骨細(xì)胞活性的再吸收)導(dǎo)致的(由于老化或疾病)。 作為正常骨骼功能的一部分，骨再吸收和形成都是在骨骼中連續(xù)發(fā)生的。在該過程期間，成 堆的骨質(zhì)在所謂的重塑(remodeling)過程中被破壞和重構(gòu)。骨質(zhì)疏松癥是一種疾病，其特征在于低骨質(zhì)量導(dǎo)致頻率增加的低能量骨折。已知 骨質(zhì)疏松癥是這樣的病癥，其特征是正常骨質(zhì)密度的降低和骨碎。其完全導(dǎo)致異常多孔的 骨，其比致密物(如磚)更易壓縮(如海綿體)。骨骼的這種疾病使骨質(zhì)脆弱，這導(dǎo)致骨斷 裂(骨折)的風(fēng)險(xiǎn)增加。受骨質(zhì)疏松癥影響的骨可因?yàn)檎Ｇ闆r下不會引起骨折的輕微摔倒或傷害而骨 折。骨折可以以破碎(如髖部骨折)、或塌縮(collapsing)(如脊柱椎骨的壓縮性骨折)的 形式。脊柱、髖部和腕部是常見的骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折區(qū)域，但骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折也 可發(fā)生在幾乎任何骨骼骨區(qū)域。在骨質(zhì)疏松癥中遇到的骨折之中，必須考慮脊椎骨折，這是因?yàn)樗鼈兘?jīng)常發(fā)生 (約16%的絕經(jīng)后女性)并且導(dǎo)致背部疼痛、殘疾和身高減小。作為類似于包含碳而非氧原子的天然存在的焦磷酸鹽的類似物的二膦酸鹽被廣 泛用于骨質(zhì)疏松癥的治療中，從而抑制破骨細(xì)胞骨再吸收。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)二膦酸鹽優(yōu)先結(jié)合到 正在活躍地經(jīng)歷重塑的區(qū)域內(nèi)的骨礦物質(zhì)。在骨中解吸后，只有當(dāng)骨再吸收(被破骨細(xì)胞 吸收)時(shí)才會釋放二膦酸鹽。最常見用二磷酸鹽治療的不良事件是胃腸道功能紊亂，包括 如疼痛、腹瀉和腹部不適。假定用于骨質(zhì)疏松癥的治療通常是長期的，依從和耐受性(無副 作用)是重要的。盡管事實(shí)已經(jīng)表明傳統(tǒng)方法(主要基于作為預(yù)防措施的非外科手術(shù)治 療)在減輕疼痛和矯正脊柱畸形方面是無效的，但是椎體壓縮骨折(vertebral compression fracture，VCF)的最小侵入性治療依然處于欠發(fā)展階段。當(dāng)前，椎體成形術(shù) (vertebroplasty)是在熒光鏡和/或計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)引導(dǎo)下通過經(jīng)皮注射(通過最小 侵入性手術(shù)(MIS))骨頭替代材料(BSM)到椎體中來執(zhí)行的。相關(guān)的治療，椎體后凸成形術(shù) (kyphoplasty)包括在注入BSM之前用可膨脹球囊膨脹脊椎骨。椎體后凸成形術(shù)是用于疼 痛性骨質(zhì)疏松的壓縮骨折的有效治療，然而，應(yīng)告知經(jīng)受椎體后凸成形術(shù)手術(shù)的病人在接 下來的60天有相鄰水平骨折的顯著風(fēng)險(xiǎn)。其關(guān)聯(lián)原因尚不清楚，但可發(fā)生，這是由于接合 劑在一個(gè)椎節(jié)段的增強(qiáng)對鄰近椎節(jié)段施加進(jìn)一步的應(yīng)力。通常，MIS技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)與傳統(tǒng)(開放性)手術(shù)相同的結(jié)果，但具有額外的益處，包 括，例如避免有利于閉合的(微小切口)或局部手術(shù)的開放性侵入性手術(shù)、手術(shù)并發(fā)癥(肌 肉剝離、失血等)減小、(通過軟組織保護(hù))手術(shù)外傷減少并具有較小的術(shù)后痛疼、病人住 院時(shí)間減少以及因此成本的顯著減小、功能恢復(fù)到日常活動的速度增加、較短的康復(fù)時(shí)間
6(幾個(gè)月而非一年)、以及一些美容性微小疤痕而非一個(gè)大疤痕。根據(jù)美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會，估計(jì)每年由于骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致800，000例脊柱 骨折，并且約200，000例經(jīng)手術(shù)治療。脊柱壓縮骨折市場估計(jì)有1. 6億美元(2007年)，由 于隨著病癥護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)持續(xù)增加，潛在可達(dá)到7. 5億美元。2004年，最小侵入性VCF治 療，包括椎體后凸成形術(shù)和經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PV)的全球市場估計(jì)超過2. 5億美元。目前市場上用于椎體成形術(shù)指示的產(chǎn)品是有數(shù)十年歷史、非生物再吸收的、并且 不可重塑的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)接合劑，其注入到椎骨體中用于消除痛疼并增強(qiáng)變 弱的椎骨。PMMA接合劑顯著牢固且不會隨時(shí)間劣化，但其仍不整合到骨中。而且，PMMA的 高壓縮強(qiáng)度可通過對發(fā)生鄰近骨折的鄰近處施加高的非柔性(non-compliant)力而引起 鄰近椎體骨折。2007年，Health Canada發(fā)布了關(guān)于與在椎體成形術(shù)和椎體后凸成形術(shù)中使用 PMMA接合劑相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥的信息。這些并發(fā)癥如下由于可能與PMMA單體釋放(浸 出效應(yīng)(leaching effect))到血管系統(tǒng)中相關(guān)的突然血壓下降導(dǎo)致的死亡、PMMA滲入椎 管導(dǎo)致神經(jīng)缺陷、以及脊髓和/或神經(jīng)根壓迫、通常是鄰近非增強(qiáng)椎骨的新骨折、以及由于 PMMA導(dǎo)致的肺栓塞。與PMMA不同，磷酸鈣接合劑(CPC)在遞送到骨中時(shí)被造骨細(xì)胞作用并被殘余的小 梁骨中破骨細(xì)胞作用并可重塑到骨中。借助其降低的壓縮強(qiáng)度，CPC也引起較小的椎體硬 度。CPC也可整合到小梁骨結(jié)構(gòu)中并可促進(jìn)骨修復(fù)。需要一種可以用于椎體后凸成形術(shù)和椎體成形術(shù)并避免與PMMA接合劑組合物關(guān) 聯(lián)的并發(fā)癥的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的特征在于一種生物相容的、可注射的、自固化的、粘接性、骨粘接和重塑 磷酸鈣(CaP)復(fù)合材料及其用于椎體成形術(shù)(vertebroplasty)增強(qiáng)的方法。在優(yōu)選的實(shí) 施方式中，CaP材料是納米晶磷灰石(NCA)或納米低結(jié)晶磷灰石(NLCA)，其可使用例如低溫 雙分解技術(shù)或高能研磨技術(shù)合成。本發(fā)明的CaP材料也可包括聚合物或其他化學(xué)粘接劑， 如聚乳酸(PLA)和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)單體。與含PMMA的接合劑不同，本發(fā)明的CaP 材料可體內(nèi)重塑并且不包含揮發(fā)性單體，其可“浸出”到病人體內(nèi)。在第一方面，本發(fā)明的特征在于一種通過將可流動骨接合劑(cement)注入到(如 通過16號針頭(needle)或更小針頭，如11號針頭)哺乳動物(如人類或非人類哺乳動物) 的至少一個(gè)椎體(如通過直接注入到椎體或通過在建立空腔后注入到椎體)中，并允許可 流動骨接合劑硬化而用于對椎體進(jìn)行椎體成形術(shù)的方法。可流動骨接合劑包括磷酸鈣材料 (如納米晶磷灰石磷酸鈣，如NCA和NLCA)、射線不透明試劑、和足以產(chǎn)生可流動骨接合劑量 的藥用流體。磷酸鈣可以選自非晶磷酸鈣、低結(jié)晶磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺 鈣羥基磷灰石)、單磷酸鈣、偏磷酸鈣、磷酸七鈣(h印tacalcium phosphate)、磷酸二鈣二水 合物、磷酸四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、以及磷酸三鈣、或它們的混合物。當(dāng)硬化時(shí)，可流動 骨接合劑具有Iitfa或更高的壓縮強(qiáng)度并可體內(nèi)吸收。在一個(gè)實(shí)施方式中，可流動骨接合劑 進(jìn)一步包括至少一種促進(jìn)骨生長或抑制骨再吸收的試劑、去礦化骨基質(zhì)、以及一種或多種 晶體生長抑制劑中的一種或更多種，或使用過氧化苯甲酰粉末、甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、
7和二甲基-P -甲苯胺中的一種或多種形成。在其它實(shí)施方式中，磷酸鈣材料是使用聚合物 (如聚乳酸)或其它化學(xué)粘合劑(如HEMA)化學(xué)粘合的。在其它實(shí)施方式中，可流動骨接合劑進(jìn)一步包括內(nèi)聚劑(cohesivenessagent)、成 骨劑、或醫(yī)學(xué)試劑。內(nèi)聚劑可以選自由以下組成的組a) 一種或多種聚合物，其選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚(α-羥基 酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共聚物、聚(原碳酸 鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯入聚(對二氧雜環(huán)己酮(polyWioxanones))、聚(磷酸酯)、聚 (L-交酯)(PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯) (PLGA)、聚(L-交酯-共-D，L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥基丁酸 酯(PHB)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(δ-戊內(nèi)酯)、聚(γ-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚 羧酸、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙二醇 酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚(氧化 乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧 化丙烯)嵌段共聚物，聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它們的共聚物。b)具有一種或多種單體的均聚物或共聚物，所述單體選自由丙烯醛鉀(acrolein potassium),(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯、 乙二醇、乙亞胺、氧化乙烯、苯乙烯磺酸酯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷 酮組成的組；C)多酚絡(luò)合劑，其選自沒食子丹寧、鞣花丹寧、塔拉沒食子單寧 (taragallotannins)、Pjfflt^一I寧、M#"^ (proanthocyanidins) λ JL^S (catechin) 兒茶酸、氯原酸、和熊果苷；或d)試劑，所述試劑選自海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠(guar gum)、黃原膠(xantham gum，黃原酸膠)、明膠(gelatin)、幾丁質(zhì)(chitin)、殼聚糖(chitosan)、殼聚糖醋酸 鹽(chitosan acetate)、殼聚糖乳酸鹽(chitosanlactate)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、N，0_羧甲基殼聚糖(N，0-carboxymethyl chitosan)、葡聚糖、纖維蛋白膠 (fibrin glue)、甘油、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉、乳酸、普盧 蘭尼克(pluronic，聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物)、甘油磷酸鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲 (silk)、以及它們的混合物。在本發(fā)明第一方面的其它實(shí)施方式中，成骨劑選自由轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF- β )、 活化素、抑制素、和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)組成的組，而醫(yī)學(xué)試劑選自由抗生素、酶抑制劑、 抗組胺劑、消炎劑、肌肉松弛劑、鎮(zhèn)痙藥(anti-spasmodic)、鎮(zhèn)痛劑、前列腺素、抗抑郁藥、營 養(yǎng)因子、和荷爾蒙組成的組。在本發(fā)明第一方面的又一個(gè)實(shí)施方式中，藥用流體選自水、鹽水、磷酸緩沖液、生 物流體，特別是血液或包括血液組分的流體、和甘油。所述方法也包括將可流動骨接合劑注 入到兩個(gè)或多個(gè)椎體中。此外，椎體可以是骨折的或骨質(zhì)疏松骨。在其他實(shí)施方式中，磷酸 鈣材料具有在30-80nm (如30-50nm)范圍內(nèi)的晶體或相對羥基磷灰石具有小于60 % (優(yōu)選 小于50%、并且更優(yōu)選小于40%)的結(jié)晶度指數(shù)值。在其他實(shí)施方式中，所述方法涉及一種最小侵入性手術(shù)，其需要形成一個(gè)或多個(gè) 微小(小于2英寸，更優(yōu)選小于1英寸)切口，該切口允許插入注射器針頭通過切口至椎體
8部位?？闪鲃庸墙雍蟿┛赏ㄟ^注射器給予，這消除了對進(jìn)入患者身體的較大進(jìn)入口的需要。 所述方法減小外科并發(fā)癥(如，肌肉剝離、失血等)、減小手術(shù)創(chuàng)傷(如通過保護(hù)軟組織)以 及術(shù)后痛疼、減少病人住院時(shí)間、增加功能恢復(fù)速度以及減少康復(fù)時(shí)間(如，幾個(gè)月而非一 年或更久)、以及留下少數(shù)微小疤痕而非大疤痕。本發(fā)明的第二方面的特征在于一種可流動骨接合劑，其包括磷酸鈣材料(如納米 晶磷灰石(NCA)或納米低結(jié)晶磷灰石(NLCA)，其可使用例如低溫雙分解技術(shù)或高能研磨技 術(shù)來合成)和藥用流體(如水、鹽水、磷酸緩沖液、生物流體，特別是血液或包括血液組分的 流體、和甘油)，其中所述可流動骨接合劑是可注射的(如通過具有至少16號或更小(如 11號或更小針頭))尺寸的針，并且在37°C下在少于1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)硬化，且在硬化后，具 有Iitfa或更高的壓縮強(qiáng)度，并可體內(nèi)再吸收。在一個(gè)實(shí)施方式中，可流動骨接合劑包括射 線不透過試劑或補(bǔ)充劑(如內(nèi)聚劑、成骨劑、和醫(yī)學(xué)試劑)。在其他實(shí)施方式中，磷酸鈣材料 使用聚合物(如，聚乳酸)或其他化學(xué)粘合劑(如，HEMA)進(jìn)行化學(xué)粘合。在其他實(shí)施方式 中，磷酸鈣選自非晶磷酸鈣、低結(jié)晶度磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺鈣羥基磷灰 石)、單磷酸鈣、偏磷酸鈣、磷酸七鈣(h印tacalciumphosphate)、磷酸二鈣二水合物、磷酸 四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、以及磷酸三鈣、或它們的混合物。在其他實(shí)施方式中，可流動骨 接合劑包括孔形成試劑，如起泡劑(或稱泡騰劑)，至少一種促進(jìn)骨生長或抑制骨再吸收的 試劑，去礦化骨基質(zhì)，或一種或多個(gè)晶體生長抑制劑，或通過利用過氧化苯甲酰粉末或甲基 丙烯酸羥乙酯(HEMA)、和二甲基-P -甲苯胺而形成。在本發(fā)明第二方面的又一個(gè)實(shí)施方式中，磷酸鈣具有在30-80nm(如30_50歷)范 圍內(nèi)的晶體或相對羥基磷灰石具有小于60% (優(yōu)選小于50%、且更優(yōu)選小于40%)的結(jié)晶 度指數(shù)值。本發(fā)明第三方面的特征在于一種包括本發(fā)明第二方面的可流動骨接合劑和用于 遞送該可流動骨接合劑的注射器的試劑盒。本發(fā)明第四方面的特征在于一種利用低溫雙分解技術(shù)或高能研磨技術(shù)來制造納 米晶磷灰石(NCA)和納米低結(jié)晶度磷灰石(NLCA)的CaP材料，并添加內(nèi)聚劑或用聚合物 (如聚乳酸)或，如HEMA化學(xué)鍵合CaP材料，從而形成可流動骨接合劑的方法，該骨接合劑 能夠在37°C下在少于2小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選少于1小時(shí)，更優(yōu)選少于30分鐘，并且最優(yōu)選在10到 30分鐘之間硬化，并且在硬化前可用16號或更小針頭(如11號針頭)注入。一旦硬化，材 料就具有ImPa或更高的壓縮強(qiáng)度(如，在約IMPa到約150MPa的范圍內(nèi)(如2，10，20，30， 40，50，60，70，80，90，100，或 120MPa 或更高)的壓縮強(qiáng)度)。如這里使用的，術(shù)語“約”意味著所引用值的士 10%。如這里使用的，“生物相容”物質(zhì)是在受體中并不產(chǎn)生不可接受或不期望的生理反 應(yīng)，如免疫反應(yīng)的物質(zhì)。如這里所用并用于本發(fā)明的CaP復(fù)合材料，術(shù)語“內(nèi)聚性”是指CaP復(fù)合材料 保持其形狀而不損失質(zhì)量的能力。如果高于90%的初始質(zhì)量和體積在含水環(huán)境中溫育 (incubation)至少10分鐘后保持其初始形狀尺寸就可認(rèn)為復(fù)合材料是內(nèi)聚性的。“生物再吸收”是指能夠通過身體體內(nèi)降解或代謝和通過身體經(jīng)由正常的排泄途 徑(excretory route)再吸收和/或消除。這樣的代謝或分解產(chǎn)物對身體應(yīng)當(dāng)基本上無毒 性。
如這里使用的，“內(nèi)聚劑”是指這樣的添加劑，當(dāng)包括在本發(fā)明的CaP復(fù)合材料中 時(shí)，其改善CaP復(fù)合材料保持其內(nèi)聚性的能力。優(yōu)選的內(nèi)聚劑包括選自多糖、核酸、碳水化 合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚(α-羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、 聚酸酐亞胺共聚物(或稱聚(酸酐-共-亞胺))、聚(原碳酸鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯)、 聚(對二氧雜環(huán)己酮(polyWioxanones))、聚(磷酸酯)、聚(L-交酯)(PLLA)、聚(D，L_交 酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D, L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己內(nèi)酯)、 聚(3-戊內(nèi)酯)、聚(￥-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、 聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、 聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧化丙烯)嵌段共聚物， 聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它們的共聚物的聚合物。優(yōu)選的內(nèi)聚劑也包括 海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)(chitin)、殼聚糖(chitosan)、殼聚糖醋 酸鹽(chitosan acetate)、殼聚糖乳酸鹽(chitosanlactate)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、N，0_ 羧甲基殼聚糖(N，O-carboxymethyl chitosan)、葡聚糖(如 α-環(huán)糊精、 β -環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、或葡聚糖硫酸鈉(sodium dextran sulfate))、纖維蛋白膠(fibrin glue)、甘油、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、或羥乙基纖維素)、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉(如羥乙基淀粉或可溶淀粉)、乳酸、普盧 蘭尼克(Pluronic)、甘油磷酸鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲(silk)、以及它們的混合物。


參照以下附圖來描述本發(fā)明，這些附圖是用于說明目的給出的，并且不用于限制 本發(fā)明。圖1是示出了將本發(fā)明的磷酸鈣材料(包含射線不透過試劑；底針(bottom needle))注入到人體的椎體中的X射線圖像。圖2是其示出了在注射后使磷酸鈣材料分散到椎體內(nèi)(底針)的X射線圖像。圖3是示出了在將磷酸鈣材料注入到人體椎骨中期間的外視圖的照片。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的特征在于一種生物相容、可注射、自固化、內(nèi)粘性、骨頭粘合和重塑的磷 酸鈣復(fù)合(CaP-Comp)材料，并且其可用于椎體成形術(shù)增強(qiáng)和椎體后凸成形術(shù)。本發(fā)明的特征在于通過在粘接劑(如聚合物)和CaP材料之間建立化學(xué)鍵而提 供幾種CaP配方。CaP成分不僅與粘接劑物理混合，而且還化學(xué)鍵合，如通過利用低溫雙分 解濕化學(xué)工藝(參見例如美國專利No. 5，783，217，其以引用方式并入本文)、高能研磨工 藝(參見例如美國專利No. 7，318，841和6，840，961，其均以引用方式并入本文)、或這兩種 工藝。在一個(gè)實(shí)施方式中，CaP材料是作為納米晶體磷灰石(NCA)或納米低結(jié)晶度磷灰石 (NLCA)配制的。這些磷灰石例如通過利用上述低溫雙分解技術(shù)來合成。本發(fā)明的CaP復(fù)合材料也可利用一種或多個(gè)聚合物來制備，包括聚乳酸(PLA)，其 通過物理固定與CaP聚合。
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本發(fā)明的CaP復(fù)合材料也可利用一種或多種聚合物，包括例如甲基丙烯酸羥乙酯 (HEMA)單體來制備，其用于利用化學(xué)鍵聚合CaP(CaP共聚合(共價(jià)鍵合))?；瘜W(xué)鍵可通過 磷酸根離子形成，其可部分取代磷灰石的羥基離子。與PMMA接合劑不同，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可重塑為骨。而且，本發(fā)明的CaP復(fù) 合材料并不包含揮發(fā)性單體，其可在應(yīng)用于接枝部位(如在椎體成形術(shù)或椎體后凸成形術(shù) 應(yīng)用中)后從復(fù)合材料中“浸出”，且因此本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可顯著減少在PMMA應(yīng)用中 觀察到的顯著副作用的可能性。而且，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可配制用于注射(可注入)，可配制為可成形材料 (formable material)，其可在植入前或在植入部位成型為期望的形狀(如可成形)，并且 是生物可降解的。而且，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可用于治療應(yīng)用(如治療椎骨壓縮骨折)或 用于預(yù)防應(yīng)用(如骨頭增強(qiáng)，如骨質(zhì)疏松性骨頭(如椎骨))。例如，將本發(fā)明的CaP復(fù)合材 料經(jīng)皮注入到骨質(zhì)疏松椎體內(nèi)可基本上增加其骨折強(qiáng)度和硬度。而且，將本發(fā)明的CaP復(fù) 合材料注入到椎體壓縮骨折中可部分恢復(fù)椎骨高度并顯著防止進(jìn)一步的椎骨萎陷，同時(shí)避 免與使用PMMA相關(guān)的潛在問題。本發(fā)明的CaP復(fù)合材料也可用于增強(qiáng)椎弓根螺釘植入到骨質(zhì)疏松人體椎骨中。相 對于其他固定組合物，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料為拔出(pullout)和循環(huán)加載(loading)提 供椎弓根螺釘在骨質(zhì)疏松人體椎骨中的改善的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料包括生物相容內(nèi)聚劑。在優(yōu)選的實(shí)施 方式中，內(nèi)聚劑包括一種或多個(gè)聚合物，所述聚合物選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、 多肽、聚(α-羥基酸入聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共 聚物、聚(原碳酸鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯)、聚(對二氧雜環(huán)己酮(polyWioxanones))、 聚(磷酸酯)、聚(L-交酯)(PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交 酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D，L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳 酸酯)、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(3-戊內(nèi)酯)、聚(^-丁內(nèi)酯)、聚(己 內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞 胺)、聚富馬酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、 聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚 (氧化乙烯)-共聚(氧化丙烯)嵌段共聚物，聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它 們的共聚物。內(nèi)聚劑也可以是聚(氨基酸)，特別是聚脯氨酸、聚(L-精氨酸)、聚(L-賴氨 酸)、聚肌氨酸、聚(L-羥基脯氨酸)、聚(谷氨酸)、聚(S-羧甲基-L-半胱氨酸)(poly (S -carboxymethyl-L-cysteine))、和聚(天冬氨酸)；包括一種或多個(gè)單體的均聚物或共聚 物，所述單體選自丙烯醛鉀、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯 (如羥基甲基丙烯酸酯(HEMA)、丙烯腈、乙烯、乙二醇、乙亞胺、氧化乙烯、磺化苯乙烯、乙酸 乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷酮)；或多酚絡(luò)合劑(如選自沒食子丹寧、鞣花 丹寧、塔拉沒食子單寧(taragallotarmins)、咖啡單寧、原花色素、兒茶素、表兒茶酸、氯原 酸、和熊果苷的試劑)。優(yōu)選的內(nèi)聚劑也包括海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)、殼聚糖、 殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、硫酸軟骨素、N，0-羧甲基殼聚糖(N，0-carboxymethyl chitosan)、葡聚糖(如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精、或葡聚糖硫酸鈉(sodium
11dextran sulfate))、纖維蛋白膠、甘油、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素(如甲基纖維素、羧 甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羥乙基纖維素)、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉(如羥乙基淀 粉或可溶淀粉)、乳酸、普盧蘭尼克(pluronic)、甘油磷酸鈉(sodiumglycerophosphate)、 膠原、糖原、角蛋白、絲(silk)、以及它們的混合物。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明 的組合物中存在的生物相容內(nèi)聚劑的量在約0. 5wt %到約20wt %的范圍內(nèi)(如，少于約 20wt%，優(yōu)選少于約IOwt%，更優(yōu)選少于約5wt%，并且最優(yōu)選少于約)。此外，CaP復(fù)合材料也可包括生理可接受流體，當(dāng)該生理可接受流體被加入到該組 合物的干燥組分中時(shí)，其產(chǎn)生自硬化漿糊(paste)或膩?zhàn)?putty)(如，該漿糊或膩?zhàn)釉诩s 10分鐘到約2小時(shí)內(nèi)硬化，優(yōu)選在約10分鐘到約1小時(shí)內(nèi)，并且更優(yōu)選在約10分鐘到約30 分鐘內(nèi))。在本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式中，合適的生理可接受流體包括但不限于水、鹽水、甘 油、和磷酸鹽緩沖液。在其他實(shí)施方式中，該流體可以是生物流體，例如，與活體相關(guān)的任何 處理的或未處理的流體(包括懸浮液)，特別是血液，包括全血、溫血或冷血、以及存儲的或 新鮮血液；處理的血液，如用至少一種生理溶液稀釋的血液，包括但不限于鹽水、營養(yǎng)素、和 /或抗凝溶液；血液組分，如血小板濃縮液(PC)、分離的血小板(apheresed platelet)、富 血小板血漿(PRP)、貧血小板血漿(PPP)、無血小板血漿、血漿、血清、新鮮冷凍血漿(FFP)、 由血漿獲得的組分、壓積的紅細(xì)胞(PRC)、血沉棕黃層(BC)；來自血液或血液組分或來自骨 髓的血液產(chǎn)品；從血漿分離并再懸浮在生理流體中的紅細(xì)胞；以及從血漿分離并再懸浮在 生理流體中的血小板。本發(fā)明的CaP復(fù)合材料一旦水合以形成漿糊或膩?zhàn)?，就展示出流動特性，其允許 它們?nèi)菀椎刈⑷?。改變流體的量可加入CaP復(fù)合材料的干成分從而產(chǎn)生具有期望特性的漿 糊。例如，在至少一些實(shí)施方式中，0. 5-2. Occ的流體/克粉末用于制備漿糊，該漿糊是可成 形的，即，能夠成型和保持其形狀。在至少一些實(shí)施方式中，漿糊是可注入的，即，能夠通過 16號到18號針頭。漿糊也可制備用于通過導(dǎo)管(如，具有7-15號，并且更優(yōu)選7、8、9、10、 11、12、13、14或15號針頭的導(dǎo)管)遞送。一旦注入，CaP復(fù)合材料就保持其形狀和位置。在另一個(gè)方面，CaP復(fù)合材料在水合時(shí)產(chǎn)生可成形、自硬化漿糊，其在應(yīng)用于體內(nèi) 植入部位時(shí)是可成型且內(nèi)聚性的，或是可在骨頭修復(fù)部位(如椎體)注入的可注入、自硬化 組合物；可成形和可注入組合物均能夠在注入點(diǎn)硬化。而且，組合物一旦注入就保持其形 狀和位置。在至少一些實(shí)施方式中，漿糊硬化從而形成具有顯著壓縮強(qiáng)度的CaP復(fù)合材料 (如NCA或NCLA)。CaP復(fù)合材料可體內(nèi)以漿糊形式或作為硬化的CaP復(fù)合材料(如，成型 為所需形狀，如要取代的骨頭缺陷形狀)植入或注入。本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可用來修復(fù) 骨頭，如損傷的骨頭，如損傷的椎骨。根據(jù)一些實(shí)施方式，CaP復(fù)合材料另外包括生物活性劑?？捎糜谶@里描述的組合物 和方法中的生物活性劑包括但不限于抗體、抗生素、多核苷酸、多肽、蛋白質(zhì)(如，生骨蛋白 質(zhì))、抗癌劑、生長因子、和疫苗。生骨蛋白質(zhì)包括但不限于BMP-2、BMP-3、BMP_3b、BMP-4、 BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10, BMP-IU BMP-12、BMP-13, BMP-14、BMP-15, BMP-16、BMP-17、和BMP-18。抗癌劑包括但不限于烷基化試劑、鉬試劑、抗代謝物、局部異 構(gòu)酶抑制劑(topoisomerase inhibitors)、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、芳香酶抑制劑、 胸苷酸合成酶抑制劑(thymidylate synthase inhibitors)、DNA拮抗劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶 抑制劑(farnesyltransferase inhibitors)、泵抑制劑(pump inhibitors)、組蛋白乙酰
12轉(zhuǎn)移酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、核糖核苷還原酶抑制劑、TNF-α激動劑(TNF alpha agonists), TNF-α拮抗劑、內(nèi)皮素A受體拮抗劑、維甲酸受體激動劑、免疫調(diào)節(jié)劑、荷爾蒙 劑、抗激素劑、光動力學(xué)劑、和酪氨酸激酶抑制劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括去礦化骨基質(zhì)(DBM)。在優(yōu)選的實(shí) 施方式中，DBM的顆粒尺寸在53-850 μ m的范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方式中，DBM的顆粒尺寸在 53-125 μ m(即精細(xì)顆粒)或125-850 μ m( S卩，全范圍DBM顆粒)的范圍內(nèi)。在又一實(shí)施方 式中，DBM是作為纖維提供的，纖維長度在約250 μ m到約2mm的范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括對比劑(如，鋇磷灰石對比劑；參見例如美 國專利申請公開號2005/0257714，將其以引用方式并入本文)。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括磷酸鈣組分，其Ca/P比小于1. 67。在特別 優(yōu)選的實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料硬化以形成總Ca/P比在1. 0-1. 67，特別優(yōu)選在1. 3-1. 65， 更優(yōu)選在1. 4-1. 6，且最優(yōu)選接近天然骨的Ca/P比范圍，即在1. 45到1. 67之間的組合物。 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料的Ca/P比等于或小于約1. 5。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明的CaP復(fù)合材料呈現(xiàn)出等于或大于約1或2MPa的壓縮 強(qiáng)度。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，壓縮強(qiáng)度在約IMPa到約150MPa (如，20、30、40、50、60、70、 80、90、或IOOMPa)的范圍內(nèi)。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，壓縮強(qiáng)度為120ΜΙ^或更大(如 120 到 150MPa)。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料的CaP組分具有小于100nm(如在約Inm到約 99nm之間的范圍內(nèi)，優(yōu)選50nm或更?。桓鼉?yōu)選40、30、20、IOnm或更小)的平均晶疇尺寸。晶體的拉伸強(qiáng)度改善復(fù)合材料的強(qiáng)度，并且(CaP)的晶體越小，其拉伸強(qiáng)度越好。 在臨界尺寸顆粒(約30納米)以下，破裂的晶體具有和無缺陷晶體相同的骨折強(qiáng)度。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括射線不透過試劑。射線不透過試劑的非限 制性實(shí)例包括鋇(如碳酸鋇和硫酸鋇)、碘(如，甲基丙烯酸甲酯、2-(2’_碘苯甲酰)-甲 基丙烯酸乙酯)、氧化鑭、和二氧化鋯。在其他實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料中射線不透過試劑 的存在量為按重量計(jì)20 %或更少，優(yōu)選按重量計(jì)5 %或更少，并且更優(yōu)選按重量計(jì)1 %或更 少。用于本發(fā)明的CaP復(fù)合材料的生物相容內(nèi)聚劑本發(fā)明的CaP復(fù)合材料可包括生物相容內(nèi)聚劑。合適的生物相容內(nèi)聚劑的非限 制性實(shí)例包括這樣的聚合物，所述聚合物選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚 (α -羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共聚物、聚 (原碳酸鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯)、聚(對二氧雜環(huán)己酮(polyWioxanones))、聚(磷酸 酯)、聚(L-交酯)(PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙 交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D，L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥 基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(δ-戊內(nèi)酯)、聚(γ-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯 酸、聚羧酸、聚(烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙 二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚 (氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚 (氧化丙烯)嵌段共聚物，聚(對苯二甲酸乙二醇酯)聚酰胺、以及它們的共聚物。優(yōu)選的 內(nèi)聚劑也包括海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)、殼聚糖、殼聚糖醋酸鹽、殼
13聚糖乳酸鹽、硫酸軟骨素、N，0-羧甲基殼聚糖、葡聚糖(如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Υ-環(huán) 糊精、或葡聚糖硫酸鈉(sodium dextransulfate))、纖維蛋白膠(fibrin glue)、甘油、透明 質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羥乙基纖 維素)、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉(如羥乙基淀粉或可溶淀粉)、乳酸、普盧蘭尼克、甘油磷酸 鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲(silk)、以及它們的混合物。在某些實(shí)施方式中，生物相容內(nèi)聚劑 是水可溶的。水可溶內(nèi)聚劑在植入體內(nèi)后短時(shí)間內(nèi)從植入材料溶解，因而在骨植入材料中 引入大孔。通過增強(qiáng)接入性，且因此，增強(qiáng)植入部位的破骨細(xì)胞和造骨細(xì)胞的重塑活動，該 大孔增加骨植入材料的骨傳導(dǎo)性(osteoconductivity)。生物相容內(nèi)聚劑可以以不同的量并在粉末組分生產(chǎn)的不同階段加入到本發(fā)明的 CaP復(fù)合材料中。生物相容內(nèi)聚劑以約1到50重量百分比存在。在本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式 中，生物相容內(nèi)聚劑的存在量為小于或等于粉末組分的40重量百分比，優(yōu)選小于或等于30 重量百分比，更優(yōu)選小于或等于20重量百分比，并且最優(yōu)選小于或等于10重量百分比。在 優(yōu)選的實(shí)施方式中，生物相容內(nèi)聚劑的存在量為約5重量百分比。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，CaP復(fù)合材料包括DBM。在某些情形中，骨植入材料的DBM 含量如此高，使得盡管復(fù)合材料的磷酸鈣組分提供的可成形性和內(nèi)粘性，也需要內(nèi)聚劑進(jìn) 一步增強(qiáng)在植入過程中骨植入材料的機(jī)械強(qiáng)度。在特定實(shí)施方式中，生物相容內(nèi)聚劑的存 在量為粉末組分的約10重量百分比。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，磷酸鈣組合物包括的DBM的量 為約40到50重量百分比，磷酸鈣組分的量為約35到45重量百分比，內(nèi)聚劑的量為約5到 10重量百分比，以及起泡劑的量為約5到10重量百分比，使得所有組分的組合總計(jì)100重 量百分比。生物相容內(nèi)聚劑可加入DBM顆粒作為溶液；例如，內(nèi)聚劑可涂覆DBM顆粒。生物 相容內(nèi)聚劑可加入到組合物的粉末組分中，包括DBM顆粒和磷酸鈣粉末。本領(lǐng)域技術(shù)人員 能夠確定內(nèi)聚劑的量和給定應(yīng)用所需的混入方法。生物活性劑本發(fā)明的CaP復(fù)合材料也可包括生物活性劑。通常，生物活性劑應(yīng)在制造CaP復(fù) 合材料過程中在漿糊中保持活性，或能夠在制造CaP復(fù)合材料后活化或再活化?？商鎿Q地， 生物活性劑可在CaP復(fù)合材料植入主體(host)時(shí)加入(無論作為可成型或可注入漿糊或 作為硬化的接合劑)或隨后在水性環(huán)境中在37°C下硬化。可包括在本發(fā)明的CaP復(fù)合材料中的生物活性劑包括但不限于有機(jī)分子、無機(jī)材 料、蛋白質(zhì)、肽、核酸(如，基因、基因片段、基因表達(dá)調(diào)控序列、和反義分子)、核蛋白、多糖、 糖蛋白、和脂蛋白?？砂ㄔ诒景l(fā)明的組合物中的生物活性化合物的種類包括但不限于抗 癌試劑、抗生素、止痛劑、消炎劑、免疫抑制劑、酶抑制劑、抗組胺劑、抗驚厥劑、荷爾蒙、肌肉 松弛劑、鎮(zhèn)痙藥(anti-spasmodic)、眼科用藥(ophthalmicagent)、前列腺素、抗抑郁藥、精 神抑制物質(zhì)、營養(yǎng)因子(trophic factor)、骨誘導(dǎo)蛋白、生長因子、和疫苗?？拱﹦┌ㄍ榛噭f試劑(如順鉬)、抗代謝物、局部異構(gòu)酶抑制劑 (topoisomerase inhibitors)、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、芳香酶抑制劑、胸苷酸合成 酶抑制劑、DNA拮抗劑(DNA antagonists)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitors)、泵抑制劑(pumpinhibitors)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、 核糖核苷還原酶抑制劑、TNF- α激動劑/拮抗劑、內(nèi)皮素A受體拮抗劑、維甲酸受體激動劑 (retinoic acid receptor agonists)、免疫調(diào)節(jié)劑、荷爾蒙劑/抗激素劑、光動力學(xué)劑、和酪氨酸激酶抑制劑?？梢允褂帽?中列出的任何生物活性劑。表 權(quán)利要求
1.一種對椎體進(jìn)行椎體成形術(shù)的方法，包括a)將可流動骨接合劑注入到至少一個(gè)所述椎體中，所述可流動骨接合劑包括納米晶體 磷灰石磷酸鈣、射線不透過試劑、以及足以產(chǎn)生所述可流動骨接合劑的量的藥用流體；以及b)允許所述可流動骨接合劑硬化，其中所述可流動骨接合劑在硬化時(shí)具有Iitfa或更 高的壓縮強(qiáng)度并可體內(nèi)再吸收。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動骨接合劑進(jìn)一步包括至少一種促進(jìn) 骨生長或抑制骨再吸收的試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動骨接合劑進(jìn)一步包括去礦物化的骨 基質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥用流體選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖液、生物 流體，特別是血液或包括血液組分的流體、和甘油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述椎體在非人類哺乳動物體內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述椎體在人類體內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括將所述可流動骨接合劑注入到兩個(gè)或更多 個(gè)椎體中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述椎體包括骨折的或骨質(zhì)疏松的骨。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣包括在30-80nm范圍 內(nèi)的晶體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣包括在30-50nm范 圍內(nèi)的晶體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié)晶度指數(shù)值相 對于羥基磷灰石為小于60%。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié)晶度指數(shù)值 相對于羥基磷灰石為小于50%。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié)晶度指數(shù)值 相對于羥基磷灰石為小于40%。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動骨接合劑進(jìn)一步包括一種或多種晶 體生長抑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動骨接合劑進(jìn)一步包括過氧化苯甲酰 粉末。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動骨接合劑進(jìn)一步包括甲基丙烯酸羥 乙酯(HEMA)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動磷酸鈣接合劑進(jìn)一步包括內(nèi)聚劑、 成骨劑、或醫(yī)學(xué)試劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述內(nèi)聚劑選自由以下構(gòu)成的組a) 一種或多種聚合物，所述聚合物選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚 (α -羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共聚物、聚 (原碳酸鹽)、聚(α-羥基鏈烷酸酯)、聚(對二氧雜環(huán)己酮、聚(磷酸酯)、聚(L-交酯) (PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D, L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥基丁酸酯(PHB)、 聚(ε-己內(nèi)酯)、聚0-戊內(nèi)酯)、聚(^-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚 (烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙二醇酯、聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚 (乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧化丙烯)嵌 段共聚物，聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它們的共聚物；b)具有一種或多種單體的均聚物或共聚物，其選自由丙烯醛鉀、(甲基)丙烯酰胺、(甲 基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯、乙二醇、乙亞胺、氧化乙烯、磺化苯乙 烯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷酮組成的組；c)多酚絡(luò)合劑，所述絡(luò)合劑選自沒食子丹寧、鞣花丹寧、塔拉沒食子單寧、咖啡單寧、原 花色素、兒茶素、表兒茶酸、氯原酸、和熊果苷；或d)一種試劑，所述試劑選自海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)、殼聚糖、 殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、硫酸軟骨素、N，0-羧甲基殼聚糖、葡聚糖、纖維蛋白膠、甘油、 透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素，特別是，羧甲基纖維素、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉、乳酸、普盧 蘭尼克、甘油磷酸鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲、以及它們的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述成骨劑選自由轉(zhuǎn)化生長因 子-β (TGF-β)、活化素、抑制素、和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)組成的組。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述醫(yī)學(xué)試劑選自由抗生素、酶抑制劑、抗組 胺劑、消炎劑、肌肉松弛劑、鎮(zhèn)痙藥、鎮(zhèn)痛劑、前列腺素、抗抑郁藥、營養(yǎng)因子、和荷爾蒙組成 的組。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括利用16號或更小尺寸的針頭將所述可流動骨接 合劑注入到所述椎體中。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述針頭是11號針頭。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括在所述椎體中形成空腔并將所述可流動 骨接合劑注入到所述空腔中。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣選自非晶磷酸鈣、 低結(jié)晶度磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺鈣羥基磷灰石)、單磷酸鈣、偏磷酸鈣、磷 酸七鈣、磷酸二鈣二水合物、磷酸四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、以及磷酸三鈣、或它們的混合 物。
25.一種可流動骨接合劑，包括納米晶體磷灰石磷酸鈣材料，射線不透過試劑、輔助材 料、以及藥用流體，其中所述可流動骨接合劑在37°C下在少于1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)硬化，硬化后 具有ImPa或更高的壓縮強(qiáng)度并可體內(nèi)再吸收。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，其中，所述輔助材料選自由內(nèi)聚劑、成骨 劑、和醫(yī)學(xué)試劑組成的組。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的可流動骨接合劑，其中，所述內(nèi)聚劑選自由以下構(gòu)成的組a) 一種或多種聚合物，所述聚合物選自多糖、核酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多肽、聚(α -羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚酸酐亞胺共聚物、聚 (原碳酸鹽)、聚(α -羥基鏈烷酸酯)、聚(對二氧雜環(huán)己酮)、聚(磷酸酯)、聚(L-交酯) (PLLA)、聚(D，L-交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-交酯-共-D, L-交酯)、聚(D，L-交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚羥基丁酸酯(PHB)、 聚(ε-己內(nèi)酯)、聚0-戊內(nèi)酯)、聚(^-丁內(nèi)酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚丙烯酸、聚羧酸、聚 (烯丙胺鹽酸鹽)、聚(二烯丙基二甲基氯化銨)、聚(乙亞胺)、聚富馬酸丙二醇酯、聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纖維、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚 (乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(氧化乙烯)_共聚(氧化丙烯)嵌 段共聚物，聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、聚酰胺、以及它們的共聚物；b)具有一種或多種單體的均聚物或共聚物，其選自由丙烯醛鉀、(甲基)丙烯酰胺、(甲 基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯、乙二醇、乙亞胺、氧化乙烯、磺化苯乙 烯、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、以及乙烯基吡咯烷酮組成的組；c)多酚絡(luò)合劑，所述絡(luò)合劑選自沒食子丹寧、鞣花丹寧、塔拉沒食子單寧、咖啡單寧、原 花色素、兒茶素、表兒茶酸、氯原酸、和熊果苷；或d)一種試劑，所述試劑選自海藻酸、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠、明膠、幾丁質(zhì)、殼聚糖、 殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、硫酸軟骨素、N，0-羧甲基殼聚糖、葡聚糖、纖維蛋白膠、甘油、 透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、纖維素，特別是，羧甲基纖維素、葡糖胺、蛋白多糖、淀粉、乳酸、普盧 蘭尼克、甘油磷酸鈉、膠原、糖原、角蛋白、絲、以及它們的混合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的可流動骨接合劑，其中，所述成骨劑選自由轉(zhuǎn)化生長因 子-β (TGF-β)、活化素、抑制素、和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)組成的組。
29.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的可流動骨接合劑，其中，所述醫(yī)學(xué)試劑選自由抗生素、酶抑 制劑、抗組胺劑、消炎劑、肌肉松弛劑、鎮(zhèn)痙藥、鎮(zhèn)痛劑、前列腺素、抗抑郁藥、營養(yǎng)因子、和荷 爾蒙組成的組。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣選自 非晶磷酸鈣、低結(jié)晶度磷酸鈣、羥基磷灰石、碳酸化磷灰石(缺鈣羥基磷灰石)、單磷酸鈣、 偏磷酸鈣、磷酸七鈣、磷酸二鈣二水合物、磷酸四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、以及磷酸三鈣、或 它們的混合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，進(jìn)一步包括起泡劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，進(jìn)一步包括至少一種促進(jìn)骨生長或抑制 骨再吸收的試劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，進(jìn)一步包括去礦物化的骨基質(zhì)。
34.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，其中，所述藥用流體選自水、鹽水、磷酸 鹽緩沖液、生物流體，特別是血液或包括血液組分的流體、和甘油。
35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣包括 在30-80nm范圍內(nèi)的晶體。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的可流動骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣包括 在30-50nm范圍內(nèi)的晶體。
37.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié) 晶度指數(shù)值相對于羥基磷灰石為小于60%。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的可流動骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié) 晶度指數(shù)值相對于羥基磷灰石為小于50%。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的可流動骨接合劑，其中，所述納米晶體磷灰石磷酸鈣的結(jié)晶度指數(shù)值相對于羥基磷灰石為小于40%。
40.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，進(jìn)一步包括一種或多種晶體生長抑制劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，進(jìn)一步包括過氧化苯甲酰粉末。
42.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，進(jìn)一步包括甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)。
43.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑，其中，所述骨接合劑能夠通過16號或更 小尺寸的針頭注入。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的可流動骨接合劑，其中，所述針頭是11號針頭。
45.一種試劑盒，包括根據(jù)權(quán)利要求25所述的可流動骨接合劑和用于遞送所述可流動 骨接合劑的注射器。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生物相容、可注入、自固化、內(nèi)粘性、骨鍵合和重塑的磷酸鈣復(fù)合材料，及其用于修復(fù)如椎體成形術(shù)增強(qiáng)和椎體后凸成形術(shù)中的缺陷骨頭的方法，如用于椎體成形術(shù)增強(qiáng)和椎體后凸成形術(shù)的方法。
文檔編號A61L24/02GK102065914SQ200980122023
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日
發(fā)明者張德隆, 邁克爾·施特倫克, 阿里阿斯加爾·N·托菲吉, 阿龍·D·羅森貝格 申請人:埃泰克斯公司