專利名稱：：新的[f-18]-標(biāo)記的l-谷氨酸和l-谷氨酰胺衍生物(ⅱ)、其用途和制備方法新的[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酸和L-谷氨酰胺衍生物(II)、其用途和制備方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及權(quán)利要求書中的主題，S卩、通式I的[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酸衍生物和[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酰胺衍生物，還涉及其用途和制備方法。
背景技術(shù)：
：惡性腫瘤疾病的早期診斷在腫瘤患者的存活預(yù)測(cè)中起著重要的作用。為進(jìn)行該診斷，非侵入性的診斷成像法是一個(gè)重要的輔助手段。在近些年來，具體而言，人們已發(fā)現(xiàn)PET(正電子發(fā)射斷層攝影，EositronEmissionlomography)技術(shù)是特別有用的。PET技術(shù)的靈敏度和特異性主要取決于所用的信號(hào)給出物質(zhì)(示蹤物，tracer)及其在身體中的分布。在搜尋合適的痕跡時(shí)，人們?cè)噲D利用腫瘤的某些性質(zhì)，這能夠?qū)⒛[瘤組織與周圍的健康組織區(qū)分開。PET應(yīng)用中優(yōu)選使用的市售同位素是18F。由于其半衰期少于2小時(shí)，18F對(duì)于制備合適的示蹤物是特別期望的。該同位素不允許復(fù)雜的長的合成路線以及純制過程，這是因?yàn)榉駝t的話，在所述示蹤物能夠用于診斷之前，同位素的放射活性已有相當(dāng)量地湮滅。因此，通常不可能將已知確定的用于非放射活性的氟化的合成路線應(yīng)用于合成18F示蹤物。另外，18F的高特異活性[約SOGBq/nmol)導(dǎo)致示蹤物合成時(shí)非常低的[18F]-氟化物的物質(zhì)量，這又會(huì)導(dǎo)致需要極為過量的前體物，使得基于非放射活性氟化反應(yīng)的放射合成策略不可預(yù)測(cè)。FDG([18F]-2-氟脫氧葡萄糖，P8Fl氟脫氧葡萄糖)-PET已被廣泛接受并經(jīng)常輔助性地用于腫瘤疾病的診斷以及進(jìn)一步的臨床監(jiān)測(cè)。惡性腫瘤與宿主生物體競(jìng)爭(zhēng)作為營養(yǎng)供應(yīng)的葡萄糖(Warburg0.,UberdenStoffwechselderCarcinomzelle[癌細(xì)胞的^ilt],Biochem.Zeitschrift1924；152:309-339；KellofG.,ProgressandPromiseofFDG-PETImagingforCancerPatientManagementandOncologicDrugDevelopment,Clin.CancerRes.2005；11(8):2785-2807)0與正常組織的周圍細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞通常具有更高的葡萄糖代謝。在使用氟脫氧葡萄糖(FDG)時(shí)可利用該現(xiàn)象，其中，氟脫氧葡萄糖是一種能夠被更多地轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞中的葡萄糖衍生物，但是在細(xì)胞中該衍生物在磷酸化后以FDG6-磷酸酯的形式被代謝捕捉(〃Warburg效應(yīng)")。因此，18F-標(biāo)記的FDG對(duì)于使用PET技術(shù)檢測(cè)患者的腫瘤疾病是有效的示蹤物。最近在搜尋新的PET示蹤物中，氨基酸更多地被用于wFPET成像(例如(綜述)=Eur.J.Nucl.Med.Mol.ImagingMay2002；29(5):681-90)。在此，一些18F-標(biāo)記的氨基酸適合于測(cè)量蛋白合成速率，但大多數(shù)其他的衍生物適合于測(cè)量腫瘤中的直接細(xì)胞攝入。已知的wF-標(biāo)記的氨基酸例如衍生于酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸和非天然氨基酸(例如參見J.Nucl.Med.1991；321338-1346，J.Nucl.Med.1996；37:320-325,J.Nucl.Med.2001；42:752-754andJ.Nucl.Med.1999；40:331-338)。wF-標(biāo)記的衍生物形式的谷氨酸和谷氨酰胺不是已知的，而非放射活性的氟代谷氨酰胺和谷氨酸衍生物是已知的，例如那些在Y-位攜帶氟的衍生物(例如(綜述)=AminoAcidsApr.2003；24(3):245-61)或者在β-位攜帶氟的衍生物(例如參見=TetrahedronLett.1989；30(14)1799-1802，J.或g.Chem.1989；54(2):498-500,Tetrahedron=Asymmetry2001；12(9):1303-1312)過去已有報(bào)道在化學(xué)官能團(tuán)處具有保護(hù)基且在或Y-位上具有離去基團(tuán)的谷氨酸衍生物。因此，已有有關(guān)以下物質(zhì)的報(bào)道在Y-位具有甲磺酸酯(mesylate)或溴的谷氨酸，其酸和胺官能團(tuán)分別具有酯和Z保護(hù)基(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1；1986；1323-1328)，或者例如沒有保護(hù)基的Y-氯谷氨酸(Synthesis；(1973)；44-46)。對(duì)于其中保護(hù)基位于β-位的類似衍生物也有各種報(bào)道例如，Chem.Pharm.Bull.；17；5；(1969)；879-885，J.Gen.Chem.USSR(Engl.Trans1.)；38；(1968)；1645-1648；TetrahedronLett.，27；19；(1986)；2143-2144,Chem.Pharm.Bull.；EN；17；5；1969；873-878，專利FR1461184；專利JP13142。目前在腫瘤診斷中使用的PET示蹤物具有一些無可爭(zhēng)議的缺陷FDG優(yōu)選累積在具有更高葡萄糖代謝的細(xì)胞中；然而，在不同的病理和生理?xiàng)l件下，在例如牽涉感染部位或者傷口愈合的細(xì)胞和組織中也有可能出現(xiàn)升高的葡萄糖代謝(總結(jié)于J.Nucl.Med.Technol.(2005),33,145-155)。通常仍難以確認(rèn)通過FDG-PET檢測(cè)到的損傷是否真的是腫瘤起源或者僅是組織的其他生理或病理癥狀的結(jié)果?？傊?，在腫瘤學(xué)中通過FDG-PET的診斷具有84%的靈敏度和88%的特異性(Gambhir等人，“AtabulatedsummaryoftheFDGPETliterature"，J.Nucl.Med.2001，42，1-93S)。例如，腦腫瘤的成像是非常困難的，這是由于FDG高度累積在健康的腦組織中。在一些情況下，目前已知的18F-標(biāo)記的氨基酸衍生物非常適合于檢測(cè)腦中的腫瘤((綜述):Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging.2002May；29(5):681-90)。然而，對(duì)于其他腫瘤，它們不及“黃金標(biāo)準(zhǔn)”(“Goldstandard")[18F]2-FDG的成像性質(zhì)。目前使用的F-18-標(biāo)記的氨基酸在腫瘤組織中的代謝累積和停留通常低于FDG。另外，制備異構(gòu)體純的F-18-標(biāo)記的非芳香性氨基酸在化學(xué)上是急需的。與葡萄糖類似，對(duì)于谷氨酸和谷氨酰胺，在增殖的腫瘤細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了增加的代謝作用(Medina，J.Nutr.1131:2539S_2542S，2001；Souba,AnnSurg218:715-728,1993)。該增加的蛋白及核酸合成速率以及本身的能量產(chǎn)生被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞中谷氨酰胺消耗增加的原因。相應(yīng)的C-Il-和C-14-標(biāo)記的化合物，它們因而與天然底物相同，其合成方法在文獻(xiàn)中已有描述(例如參見Antoni，EnzymeCatalyzedSynthesisofL-[4-C-l1]aspartateandL-[5-C-ll]glutamate.J.LabelledCompd.Radiopharm.44；(4)2001:287-294；以及Buchanan,Thebiosynthesisofshowdomycinstudieswithstableisotopesandthedeterminationofprincipalprecursors,J.Chem.Soc.Chem.Commun.；EN；22；1984；1515-1517)。用C-Il-標(biāo)記的化合物進(jìn)行的第一個(gè)測(cè)試表明在腫瘤中沒有顯著的累積。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供新的化合物，其為[18F]-標(biāo)記的形式，適合于基于PET的診斷。該目的是通過提供根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的[18F]-標(biāo)記的谷氨酸衍生物和[18F]-標(biāo)記的谷氨酰胺衍生物而實(shí)現(xiàn)的，其中包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體權(quán)利要求1.通式I的化合物2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自以下式的化合物組中3.制備根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物的方法，其包括脫除根據(jù)權(quán)利要求4的式(II)化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。4.通式(II)的化合物5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其選自以下式的化合物組中6.制備根據(jù)權(quán)利要求4或5的通式(II)化合物的方法，其包括使根據(jù)權(quán)利要求7的式(III)化合物與F-18氟化物反應(yīng)。7.式(III)的化合物8.式(III)化合物在制備式(I)或(II)化合物中的應(yīng)用其中A"代表9.式(IV)化合物10.式(VI)的化合物在制備式⑴或(II)化合物中的應(yīng)用11.成像用藥盒，其包含通式III或IV的化合物。12.藥物組合物，其包含通式I、II、III或IV的化合物以及合適的藥物載體物質(zhì)。13.通式V的化合物14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其選自以下式化合物的組中a)15.制備根據(jù)權(quán)利要求13或14的通式(V)化合物的方法，其包括脫除根據(jù)權(quán)利要求16的式(VI)化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。16.通式(VI)的化合物17.制備根據(jù)權(quán)利要求16的通式(VI)化合物的方法，其包括使根據(jù)權(quán)利要求18的式(VII)化合物與F-18氟化物反應(yīng)。18.式(VII)的化合物19.式(VII)的化合物在制備式(V)或(VI)化合物中的應(yīng)用20.式(VIII)的化合物21.式(VIII)的化合物在制備式(V)或(VI)化合物中的應(yīng)用22.成像用藥盒，其包含通式VII或VIII的化合物。23.藥物組合物，其包含通式V、VI、VII或VIII的化合物以及合適的藥物載體物質(zhì)。24.根據(jù)權(quán)利要求1、4、7、16和18之一的化合物，其用作藥物。25.根據(jù)權(quán)利要求1、4、7、16和18之一的化合物，其用于在腫瘤疾病中成像。26.根據(jù)權(quán)利要求1、4、7、16和18之一的化合物在制備用于在腫瘤疾病中成像的藥物中的應(yīng)用。27.根據(jù)權(quán)利要求1、4、7、16和18之一的化合物，其中該化合物適合在37_600MBq的劑量范圍內(nèi)成像。28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中該化合物適合在150_370MBq的劑量范圍內(nèi)成像。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酸、[F-18]-標(biāo)記的L-谷氨酸酯、及其衍生物，這些化合物的制備方法及應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/225GK102036936SQ200980118534公開日2011年4月27日申請(qǐng)日期2009年5月13日優(yōu)先權(quán)日2008年5月20日發(fā)明者H·施米特維利希,K·格雷厄姆,L·丁克爾博格,L·萊曼,M·伯恩特,M·弗里貝,N·科格林申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司