專利名稱：1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物用于治療睡眠失調(diào)的制作方法
1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物用于治療睡眠失調(diào)技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及患有睡眠失調(diào)本身、及與耳鳴和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的 個(gè)體的治療，其包含給予該個(gè)體有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及患有睡眠失調(diào)本身、及與耳鳴和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的 患者的治療方法。
耳鳴常被稱為‘耳內(nèi)響聲’-在沒有外部來源的聲音訊號(hào)下對(duì)聲音的感知。耳 鳴已定義為“耳蝸內(nèi)沒有任何相應(yīng)的機(jī)械、振動(dòng)活動(dòng)下完全來自神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的活動(dòng)而產(chǎn) 生的聲音的感知，也就是說，耳鳴就像幻聽的感知”(Jastreboff等人，JAmAcadAudiol 2000 ； 11(3) 162-177)。
主觀性耳鳴的病理生理學(xué)很少為人了解，同時(shí)耳鳴的明確發(fā)病機(jī)制也不清楚。 許多環(huán)境及物質(zhì)誘發(fā)因素都可引起耳鳴。最常引用的因素有急性聽覺傷害、職業(yè)性噪 音、及娛樂性音樂。一般而言，耳鳴似乎是耳道內(nèi)神經(jīng)元官能障礙的結(jié)果。此官能障礙 被更高級(jí)的聽覺中樞誤導(dǎo)地察覺為聲音，并導(dǎo)致聽覺神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的功能改變。皮層結(jié)構(gòu) 中適應(yīng)不良的功能變化可導(dǎo)致興奮性與抑制性神經(jīng)傳遞之間的平衡改變，并可能引起更 嚴(yán)重的耳鳴。在所有病例中，耳道及耳皮層中的潛在機(jī)能障礙與額葉前部皮層和邊緣系 統(tǒng)的活動(dòng)有關(guān)。
在大部分病例(95% )中，感知的耳鳴本質(zhì)上純粹是主觀的，也就是說沒有任 何身體來源的聲音訊號(hào)可被識(shí)別，所以就無法由外部聽到。需進(jìn)行身體檢查以排除客觀 性耳鳴，也就是，患者所感知到的聲音經(jīng)由真實(shí)來源的聲波(例如來自血管內(nèi)的擾流聲 音)到達(dá)耳蝸而引起。耳鳴可根據(jù)耳鳴持續(xù)時(shí)間及耳鳴表達(dá)的程度(即耳鳴的嚴(yán)重性或 騷擾程度)來分類(McCombe 等人，Clin Otolaryngol 2001 ； 26(5) ； 388-393 及 Davis 等 人，Epidemiology of Tinnitus.In Tyler R, editor, Tinnitus Handbook.San Diego Singular Publishing Group ； 2000.ρ.1_23)。關(guān)于耳鳴的影響，耳鳴會(huì)嚴(yán)重地騷擾患者且伴隨社交及 心理上的并發(fā)癥。
在公布的流行狀況中有高至50 %至77 %的耳鳴患者常抱怨睡眠干擾 (Cronlein等人，Prog Brain Res 2007 ； 166 227-33)。已報(bào)導(dǎo)了耳鳴患者中睡眠各方 面都受到影響，包括入睡潛伏期、睡眠持續(xù)期、深度睡眠階段持續(xù)期、睡眠靜息或睡眠 效率(Burgos等人，Somnologie2005 ； 9(3) 133-138)。在嚴(yán)重病例中，也會(huì)損害到日 間覺醒狀態(tài)。具有并發(fā)睡眠干擾的耳鳴患者通常報(bào)告他們的耳鳴更嚴(yán)重，反過來若睡眠 改善，則許多耳鳴患者報(bào)告耳鳴的嚴(yán)重性改善(Folmer/Griest，Am J Otolaryngol 2000 ； 21(5) 287-93) 0 一致地，當(dāng)耳鳴患者被詢問到減輕耳鳴嚴(yán)重性的條件時(shí)，最經(jīng)常地認(rèn) 為是睡眠M(jìn)touffer等人，AmJOtol，1991 ； 12(3) 188-94)。耳鳴患者的睡眠也會(huì)因 非復(fù)蘇睡眠(被稱為無法恢復(fù)精力的睡眠的睡眠周期受損，其不與難以入睡或難以維持 睡眠典型相關(guān))而受影響。
對(duì)某些患者而言，裝置如發(fā)聲器或掩蔽音樂可提供一定程度的減輕。包括OTC 藥的多種藥物也可用來改善耳鳴患者的睡眠。當(dāng)這些藥物長(zhǎng)期用來治療失眠時(shí)會(huì)產(chǎn)生和 此類藥物相關(guān)的許多缺點(diǎn)，但并沒有任何療法被批準(zhǔn)用來治療耳鳴患者中的耳鳴和睡眠 干擾。因此，對(duì)可有效地治療與耳鳴相關(guān)的睡眠失調(diào)的藥品存在著需求。
已發(fā)現(xiàn)，1-氨基-烷基環(huán)己烷類，例如奈拉美生(也稱為1-氨基-1，3，3， 5，5-五甲基環(huán)己烷)對(duì)治療多種疾病(特別是某些神經(jīng)性疾病，包括阿爾茨海默癥及神 經(jīng)病性疼痛)很有效用。ι-氨基-烷基環(huán)己烷類(如奈拉美生)詳細(xì)地揭示于美國(guó)專利 6,034,134號(hào)及6,071,966號(hào)，該等專利的主題將并入本文中供參考。據(jù)信，1_氨基-烷 基環(huán)己烷類，例如奈拉美生的治療作用是在于抑制過多的谷氨酸鹽對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的N-甲 基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體的作用，為此原因，這些化合物也可分類為NMDA拮 抗劑、或NMDA受體拮抗劑。奈拉美生也被揭示顯示α 9/ α 10煙酸受體拮抗劑的活性 (Plazas 等人，Eur J Pharmacol.，2007Jul2 ； 566(1-3) 11-19)。
美國(guó)專利6,034,134號(hào)揭示由于1_氨基-烷基環(huán)己烷類作為NMDA受體拮抗劑 的活性而可用于治療耳鳴。
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)1-氨基-烷基環(huán)己烷類，例如奈拉美生，對(duì)治療與耳鳴相 關(guān)的睡眠失調(diào)很有效。
此外，1-氨基-烷基環(huán)己烷類，例如奈拉美生，對(duì)治療睡眠失調(diào)本身、及與神 經(jīng)性疾病(如神經(jīng)病性疼痛及慢性疼痛、纖維肌痛癥、或慢性疲勞綜合征)相關(guān)的睡眠失 調(diào)也很有效。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的睡眠失調(diào)本身、及與耳鳴 和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的方法，其包括給予有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍 生物(例如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于治療或預(yù)防有需要的受治療者的與耳鳴和/或 神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的方法，其包括給予有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物 (例如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)，其中該1-氨基-烷基環(huán)己 烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)以范圍在每天約5 毫克至約150毫克內(nèi)給藥，包括每天約5毫克至約100毫克及每天約5毫克至約75毫克， 或其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸 奈拉美生)以每天約50毫克/日或每天約75毫克/日給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于治療或預(yù)防有需要的受治療者與耳鳴和/或神 經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的方法，其包括給予1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉 美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例 如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)以提供快速且安全地達(dá)到有效 劑量的劑量調(diào)整方案給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及這樣的劑量調(diào)整方案，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生 物(例如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)根據(jù)下述時(shí)間表給藥第一周一天一次劑量為每天25毫克，第二周一天一次劑量為每天50毫克，及任選地，第三 周一天一次劑量為每天75毫克。
本發(fā)明的另一方面涉及這樣的劑量調(diào)整方案，其包括在四周周期奈拉美生或其 藥學(xué)上可接受的鹽的遞加-劑量調(diào)整(up-titration)以達(dá)到每天50毫克的有效劑量。
本發(fā)明的另一方面涉及這樣的劑量調(diào)整方案，其中奈拉美生或其藥學(xué)上可接受 的鹽根據(jù)下述時(shí)間表給藥第一周一天一次劑量為每天12.5毫克，第二周一天兩次，其 中每次劑量為12.5毫克，第三周一天兩次，其中一個(gè)劑量為12.5毫克且另一劑量為25毫 克，及第四周一天兩次，其中每次劑量為25毫克。
本發(fā)明的另一方面涉及這樣的劑量調(diào)整方案，其包括在五周周期奈拉美生或其 藥學(xué)上可接受的鹽的遞加-劑量調(diào)整以達(dá)到每天75毫克的有效劑量。
本發(fā)明的另一方面涉及這樣的劑量調(diào)整方案，其中奈拉美生或其藥學(xué)上可接受 的鹽根據(jù)下述時(shí)間表給藥第一周一天一次劑量為每天12.5毫克，第二周一天兩次，其 中每次劑量為12.5毫克，第三周一天兩次，其中一個(gè)劑量為12.5毫克且另一劑量為25 毫克，第四周一天兩次，其中每次劑量為25毫克，及第五周一天兩次，其中每次劑量為 37.5毫克。
本發(fā)明的另一方面涉及1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥學(xué) 上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)用于患有與耳鳴和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的受 治療者的治療。
本發(fā)明的另一方面涉及1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥學(xué) 上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防與耳鳴 和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于治療或預(yù)防與耳鳴和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡 眠失調(diào)的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如， 奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)、及任選地至少一種藥學(xué)上可接受的 載劑或輔料。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于治療或預(yù)防與耳鳴和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡 眠失調(diào)的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的速釋或緩釋配制劑形式的ι-氨基-烷 基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于治療或預(yù)防有需要的受治療者與耳鳴和/或神 經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的方法，其包括給予ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如，奈拉 美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)及至少一種對(duì)治療或預(yù)防睡眠失調(diào)已顯 示有效的額外藥劑。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于治療或預(yù)防有需要的受治療者與耳鳴和/或神 經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的方法，其包括給予該受治療者ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物 (例如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)及至少一種選自褪黑激素及 褪黑激素受體激動(dòng)劑的額外藥劑。
本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的1-氨基-烷基環(huán) 己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)，其與對(duì)治療或 預(yù)防睡眠失調(diào)已顯示有效的額外藥劑(例如褪黑激素及褪黑激素受體激動(dòng)劑)及任選地至少一種藥學(xué)上可接受的載劑或輔料組合。
本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的1-氨基-烷基環(huán) 己烷衍生物(例如，奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽如甲磺酸奈拉美生)，其與用于睡眠 失調(diào)的其他療法及任選地至少一種藥學(xué)上可接受的載劑或輔料組合。
發(fā)明詳述
如本文所使用，術(shù)語耳鳴包括所有主觀性及客觀性耳鳴以及急性、亞急性及慢 性型態(tài)的表現(xiàn)。
如本文所使用，術(shù)語睡眠失調(diào)包括失眠(也就說，與入睡及維持睡眠有關(guān)的失 調(diào))、睡眠-覺醒周期的失調(diào)、與睡眠、睡眠階段、或部分覺醒(深眠狀態(tài))相關(guān)的官能 障礙、嗜睡病、及非復(fù)蘇性睡眠。
如本文所使用，術(shù)語神經(jīng)性疾病包括神經(jīng)病性及慢性疼痛、纖維肌痛癥、周期 性肢體運(yùn)動(dòng)、不寧腿綜合征、及慢性疲勞綜合征。
本文所用的術(shù)語1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物表示在用于可產(chǎn)生類似或些微不同 的藥物的方法中的1-氨基-烷基環(huán)己烷化合物或衍生自1-氨基-烷基環(huán)己烷的化合物 (或它們的可用衍生物，如奈拉美生)。該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物也可表示為“1-氨 基環(huán)己烷衍生物”。
本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物可表示為通式⑴
其中R* 表示為-(CH2) n- (CR6R7) m_NR8R9
其中n+m = 0、1 或 2
其中R1至R7獨(dú)立地選自氫及CV6烷基，其中R8及R9獨(dú)立地選自氫及CV6烷基 或一起表示低級(jí)-亞烷基-(CH2)x-其中χ為2至5(包括2和幻，及光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異 構(gòu)體、水合物、及它們的藥學(xué)上可接受的鹽類。
根據(jù)本發(fā)明所用的ι-氨基-烷基環(huán)己烷類的非限制性實(shí)例包括
1-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基-1(順式)，3(順式)，5-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基-1，3，3，5-四甲基環(huán)己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷(奈拉美生)，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-順式-3-乙基環(huán)己烷，
1-氨基-(1S，5S)順式-3-乙基-1，5，5-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基環(huán)己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基--1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，
1-氨基--1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，
N--甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，
N--乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，
N--(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，
3，3，5，5-四甲基環(huán)己基甲胺，
1-氨基_-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，
1-氨基_-1，3，3，5(反式)-四甲基環(huán)己烷(軸向氨基)，
3-丙基--1，3，5，5-四甲基環(huán)己胺半水合物，
1-氨基_-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，
1-氨基_-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基_-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷，
1-氨基_-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(順式)-丙基環(huán)己烷
1-氨基_-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，
1-氨基_-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，
順式-3-乙基-1 (反式)-3 (反式)-5-三甲基環(huán)己胺，
1-氨基_-1，3(反式)-二甲基環(huán)己烷，
1，3, 3--三甲基-5，5-二丙基環(huán)己胺，
1-氨基_-1-甲基-3(反式)_丙基環(huán)己烷，
1-甲基_-3(順式)_丙基環(huán)己胺，
1-氨基_-1-甲基-3(反式)_乙基環(huán)己烷，
1-氨基_-1，3，3-三甲基-5(順式)-乙基環(huán)己烷，
1-氨基_-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基環(huán)己烷，
順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，
反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，
N--乙基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺，
N--甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，
1-氨基_1-甲基環(huán)己烷，
N,N-二二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，
2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)乙胺，
2-甲基_-1-(3, 3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙基-2-胺，
2-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)-乙胺半水合物，
N--(1，33，5，5-五甲基環(huán)己基)-吡咯烷，
1-氨基_-1，3(反式)，5(反式)-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基_-1，3(順式)，5(順式)-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基_-(1R, 5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基_-(IS, 5S)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，
1-氨基_-1，5，5-三甲基-3(順式)-異丙基-環(huán)己烷，
1-氨基_-1，5，5-三甲基-3(反式)-異丙基-環(huán)己烷，
I-氨基-1-甲基-3(順式)_乙基-環(huán)己烷，
I-氨基-1-甲基-3(順式)_甲基-環(huán)己烷，
1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3_三甲基-環(huán)己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5_五甲基環(huán)己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3_ 二乙基環(huán)己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5_四甲基環(huán)己烷，
N-乙基-I-氨基-1，3，3，5，5_五甲基環(huán)己烷，
N-(l，3，5-三甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
Ν_[1，3(反式)，5 (反式)_三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，
Ν_[1，3(順式)，5 (順式)_三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3-三甲基-順式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1S, 5S)順式-5-乙基-1，3，3_三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3-三甲基-反式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
N_[(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3_三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，
N-(l-乙基_3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l-丙基_3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，
及光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、它們的藥學(xué)上可接受的 鹽類、及混合物。
1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生、1-氨基-1，3，3，5，5_五甲基 環(huán)己烷)揭示于美國(guó)專利6,034,134號(hào)及6,071,966號(hào)。1_氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例 如奈拉美生)可根據(jù)本發(fā)明以任何藥學(xué)上可接受的鹽類、溶劑化物、異構(gòu)體、共軛物、 及前藥形式使用，應(yīng)明了的是在本說明書中任何相關(guān)于ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例 如奈拉美生)者也表示為這樣的鹽類、溶劑化物、異構(gòu)體、共軛物、及前藥。
如本文所使用的術(shù)語褪黑激素受體激動(dòng)劑表示本領(lǐng)域中已知的調(diào)節(jié)褪黑激素受 體的一組物質(zhì)中的一種，此類物質(zhì)包括雷美替胺(MTl及ΜΤ2激動(dòng)劑)或阿戈美拉汀(經(jīng) 組合的褪黑激素受體激動(dòng)劑和血清素受體拮抗劑)及它們的藥學(xué)上可接受的鹽類。
藥學(xué)上可接受的鹽類包括但不受限于酸加成鹽類，例如那些用鹽酸、甲磺酸、 氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、 丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺 酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基 水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、及2-乙酰氧基苯甲酸制成者。所有這些鹽類(或其他類似 鹽類)可以常規(guī)方法制備。假如該鹽類無毒性且不會(huì)實(shí)質(zhì)地干擾該所希望的藥理學(xué)活性 時(shí)，則這些鹽類的性質(zhì)并不是關(guān)鍵的。
在常規(guī)的藥學(xué)意義上，本文所用的術(shù)語“類似物”或“衍生物”是指結(jié)構(gòu)上類似指定分子(如奈拉美生)的分子，但經(jīng)以預(yù)定目標(biāo)及經(jīng)控制的方式修飾并以替代取代 基替換該指定的分子中的一個(gè)或多個(gè)特定取代基，藉此產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上類似該指定分子的分 子。類似物的合成及篩選(如利用結(jié)構(gòu)和/或生物化學(xué)分析)是制藥化學(xué)中所熟知的藥 物設(shè)計(jì)方法，以識(shí)別那些具有改進(jìn)的或偏移的特性(例如，對(duì)特定靶受體形式的更高效 能和/或選擇性、更強(qiáng)的穿透哺乳動(dòng)物血腦屏障的能力、更少副作用等)的已知化合物的 些微改性形式。
本文所用的術(shù)語“治療”表示解除或減輕受治療者的疾病中至少一種的癥狀。 在本發(fā)明的意義上，“治療”也表示阻止、延緩發(fā)作(也就是，在疾病臨床表現(xiàn)之前的周 期)和/或降低疾病發(fā)展或惡化的風(fēng)險(xiǎn)。
應(yīng)用在劑量或用量上的術(shù)語“治療有效”表示一旦給予有需要的哺乳動(dòng)物時(shí)足 以產(chǎn)生所期望的活性的化合物或藥物組合物的量。
用于與本發(fā)明的組合物有關(guān)的短語“藥學(xué)上可接受”是指將這樣的組合物給予 哺乳動(dòng)物(如人類)時(shí)在該等組合物中生理學(xué)上可耐受且不會(huì)典型地產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)的 分子實(shí)體及其它成分。術(shù)語“藥學(xué)上可接受”也可表示經(jīng)聯(lián)邦管理機(jī)構(gòu)或州政府批準(zhǔn)， 或列于美國(guó)藥典或其他一般認(rèn)可的藥典而用于哺乳動(dòng)物，特別是人類。
應(yīng)用于本發(fā)明的組合物的術(shù)語“載劑”表示與活性化合物(如奈拉美生)一起 給藥的稀釋劑、輔料、或賦形劑。這樣的藥學(xué)載劑可為無菌的液體，如水、鹽水溶液、 葡萄糖水溶液、甘油水溶液、及油類，包括那些石油、動(dòng)物、植物或合成來源的油類， 如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)載劑揭示于A.R.Gennar0， 第 20 版"Remington，s Pharmaceutical Sciences，，。
“約”或“大約”通常表示在給定值或范圍的20%內(nèi)，可選擇地在10%內(nèi)，包 括在5%內(nèi)。可選擇地，特別是在生物系統(tǒng)中，術(shù)語“約”表示在一個(gè)對(duì)數(shù)內(nèi)(即數(shù)量 級(jí))，包括在給定值的兩倍內(nèi)。
結(jié)合本發(fā)明的方法，本發(fā)明同時(shí)也提供一種包含治療有效量的1-氨基-烷基環(huán) 己烷衍生物(例如奈拉美生)的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包含載劑或 輔料(都是藥學(xué)上可接受的)。該等組合物可配制為一天給藥一次、一天給藥兩次、或一 天給藥三次。
活性成分(例如奈拉美生，如甲磺酸奈拉美生)或本發(fā)明的組合物可用于治療至 少一種上述的疾病，其中該藥物適于或適當(dāng)?shù)刂苽涑扇绫疚乃龅奶囟ńo藥方式(亦即 一天給藥一次、一天兩次、或一天三次)?；诖四康模┗颊呤褂玫恼f明書包含相應(yīng)的 fn息ο
活性成分(例如奈拉美生，如甲磺酸奈拉美生)或本發(fā)明的組合物可用來制備用 于治療至少一種上述疾病的藥物，其中該藥物適于或適當(dāng)?shù)刂苽涑扇绫疚乃鎏囟ńo藥 方式(亦即一天給藥一次、一天兩次、或一天三次)?；诖四康模┗颊呤褂玫恼f明書 包含相應(yīng)的信息。
根據(jù)本發(fā)明，1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生)的劑型可為下文所述 的固體、半固體、或液體配制劑。
本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生)可以含有常規(guī)的無毒性藥 學(xué)上可接受的載劑的劑量單位配制劑，經(jīng)口服、局部地、腸胃外地、或經(jīng)黏膜地(如經(jīng)口腔、經(jīng)吸入、或經(jīng)直腸)而給藥。在給予小兒科受治療者的另一實(shí)施方式中，該ι-氨 基-烷基環(huán)己烷衍生物可配制為調(diào)味液體(如薄荷香味)。本發(fā)明的ι-氨基-烷基環(huán)己 烷衍生物可以膠囊、片劑、或其類似物、或以半固體、或液體配制劑的形式經(jīng)口服給藥 (參考 Remington， s Pharmaceutical Sciences, 20thEdition, by A.R.Gennaro)。
關(guān)于以片劑或膠囊形式的口服給藥，本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例 如奈拉美生)可與無毒性、藥學(xué)上可接受的輔料組合，所述輔料如黏合劑(例如預(yù)膠化玉 米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、 甘露糖醇、山梨糖醇及其他還原性和非還原性糖、微晶纖維素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣)； 潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、山-酸甘油酯、 硬脂酸鈣、及其類似物)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如 月桂基硫酸鈉)、著色劑及調(diào)味劑、明膠、增甜劑、天然及合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、 黃蓍膠或藻酸鹽)、緩沖鹽類、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類、及其類似物。
片劑可使用含有阿拉伯樹膠、明膠、滑石、二氧化鈦、及其類似物的濃糖溶液 包衣?？蛇x擇地，片劑也可使用溶解于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物的聚合物包 衣。在特定實(shí)施方式中，奈拉美生配制為速釋(IR)或緩釋(MR)的片劑。速釋固體 劑型允許大部分或所有的活性成分在短時(shí)間段內(nèi)釋放，如60分鐘或更少，并使藥物的快 速吸收變得可行(ι-氨基-烷基環(huán)己烷類如奈拉美生的速釋配制劑揭示于美國(guó)公開申請(qǐng) 2006/00(^999號(hào)及2006/0198884號(hào)，它們的主題將并入本文中供參考)。緩釋固體口服 劑型允許活性成分在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)持續(xù)釋放，為的是在類似的延長(zhǎng)的時(shí)間間隔內(nèi)維持 治療有效的血漿水平，和/或改進(jìn)活性成分的其他藥物代謝動(dòng)力學(xué)上的特性(奈拉美生的 緩釋配制劑揭示于美國(guó)公告申請(qǐng)案2007/0141148號(hào)，其主題將并入本文中供參考)。例 如，甲磺酸奈拉美生可配制為緩釋劑型(包括緩釋的片劑)以提供50毫克劑量的甲磺酸 奈拉美生。
關(guān)于軟明膠膠囊的配制，本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生) 可與植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有活性成分顆粒并使用上述用于片劑的輔 料，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉類(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀 粉)、纖維素衍生物或明膠。液體或半固體藥物也可填入硬明膠膠囊中。
本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生)也可導(dǎo)入由聚乙醇酸/乳 酸(PGLA)制備的微膠囊或微球內(nèi)(參考美國(guó)專利5,814,344號(hào)；5,100,669號(hào)及4,849,222 號(hào)；PCT公開WO 95/11010號(hào)及WO 93/07861號(hào))?？墒褂蒙锵嗳菪缘木酆衔镆赃_(dá) 到藥物受可控釋放，例如，該聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚 物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、多氫吡喃(polyhydropyrans)、聚氰 基丙烯酸酯、及水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物的半固體或液體形式配制劑也可使用。該 1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生)可組成介于配制劑的0.1至99重量％之間， 更特定地意欲用于注射時(shí)則為介于配制劑的0.5至20重量％之間，適于口服給藥時(shí)為介 于配制劑的0.2至50重量％之間。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生) 以緩釋配制劑給藥。緩釋劑型提供一個(gè)通過減少不利藥物反應(yīng)事件而增進(jìn)患者順應(yīng)性及確保有效且安全的治療的方法。相較于速釋劑型，緩釋劑型可用來延長(zhǎng)給藥后的藥理學(xué) 作用，及減少在整個(gè)給藥間隔內(nèi)藥物血漿濃度的變化性，藉此消除或減少尖峰。
緩釋劑型可包含一個(gè)以藥物涂覆或含有藥物的核心。然后將該核心物用內(nèi)部分 散有藥物的釋放調(diào)控性聚合物涂覆。該釋放調(diào)控性聚合物逐漸崩解，隨著時(shí)間的過去而 釋放藥物。這樣，該組合物的最外層會(huì)有效減速，藉此當(dāng)該組合物曝露于水性環(huán)境(亦 即胃腸道)時(shí)可調(diào)節(jié)藥物通過涂層的擴(kuò)散。藥物的擴(kuò)散凈速率主要取決于胃液穿透涂層 或基質(zhì)的能力及藥物本身的溶解度。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生)配 制為口服型液體配制劑。例如，用于口服給藥的液體制劑可為溶液、糖漿、乳劑或懸浮 液的形式，或者它們可為使用前以水或其他賦形劑重構(gòu)的干燥產(chǎn)品。用于口服給藥的制 劑可適當(dāng)?shù)嘏渲贫峁┦芸鼗蜓舆t釋放的活性化合物。ι-氨基-烷基環(huán)己烷類，如奈拉 美生的口服型液體配制劑揭示于PCT國(guó)際申請(qǐng)案PCT/US2004/037(^6號(hào)，其主題將并入 本文中供參考。
關(guān)于液體形式的口服給藥，本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉 美生)可與無毒性、藥學(xué)上可接受的惰性載劑(例如乙醇、甘油、水)、防沉降劑(例 如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂、阿拉伯樹 膠)、非水性賦形劑(例如杏仁油、油性酯類、乙醇或分餾植物油)、防腐劑(例如甲基 或丙基-對(duì)-羥基苯甲酸酯或山梨酸)、及其類似物組合。也可添加穩(wěn)定劑如抗氧化劑 (BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)以穩(wěn)定劑型。例如，溶液可含有約 0.2至約20重量％的奈拉美生，而其余的是乙醇、水、甘油與聚丙醇的混合物和糖。任 選地，此類液體配制劑可含有著色劑、調(diào)味劑、糖精及作為增稠劑的羧甲基纖維素或其 他輔料。
在另一實(shí)施方式中，治療有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生) 以含有防腐劑、增甜劑、增溶劑、及溶劑的口服溶液給藥。該口服溶液可包括一種或多 種緩沖劑、調(diào)味劑、或額外的輔料。在另外的實(shí)施方式中，可將薄荷或其他調(diào)味劑加到 奈拉美生衍生物口服液體配制劑中。
關(guān)于經(jīng)由吸入給藥，本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生)可以 用以加壓包裝或噴霧器提供和氣溶膠噴霧形式來常規(guī)遞送，其中使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，如 二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適當(dāng)氣體。在加壓氣溶 膠的情況下，劑量單位可通過提供閥來遞送經(jīng)計(jì)量的量而確定?？芍瞥捎迷谖肫骰蛭?藥器的明膠膠囊和藥筒(cartridge)，其中含有該化合物與適當(dāng)粉末基質(zhì)(如乳糖或淀粉) 和粉末混合物。
通過注射而經(jīng)腸胃外施用的溶液可以該活性物質(zhì)的水溶性藥學(xué)上可接受的鹽的 水溶液制備，例如濃度為約0.5至約10重量％。這些溶液也可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑， 且可以常規(guī)地以各種劑量單位安瓿劑提供。
本發(fā)明的配制劑可經(jīng)腸胃外方式遞送，亦即經(jīng)由靜脈內(nèi)(i.v.)、側(cè)腦室內(nèi) (i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、肌內(nèi)(i.m.)、真皮下(s.d.)、或皮內(nèi)(i.d.)給藥，經(jīng)由直接注射，例如經(jīng)由快速濃注或連續(xù)靜脈滴注。注射型配制劑可提供為單位劑型，亦即 添加防腐劑的安瓿或多次劑量容器。可選擇地，活性成分可為使用前用適當(dāng)賦形劑(如無菌無熱原的水)重構(gòu)的粉末形式。
本發(fā)明也提供包含一或多種容器的藥物包裝或試劑盒，該容器含有1-氨基-烷 基環(huán)己烷衍生物(例如奈拉美生)，及任選地多種配制劑成分。在特定實(shí)施方式中，奈拉 美生以口服溶液O毫克/毫升)提供，給藥時(shí)使用2茶匙容量的注射器(劑量KORC )。每一口服注射器都刻有測(cè)量刻度線，在該注射器右側(cè)的線(由頂端往下)表示tsp (茶 匙)單位，而在左側(cè)的線代表ml (毫升)單位。
最佳的治療有效量可經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定，并應(yīng)考慮到確切的給藥模式(從何處給予藥 物)，給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、所牽涉的受治療者(例如體重、健康、年齡、性別等)、及 負(fù)責(zé)的醫(yī)師或獸醫(yī)的喜好和經(jīng)驗(yàn)。
直腸施用的劑量單位可為溶液或懸浮液，或制備成含有以與中性脂肪基質(zhì)混合 物的奈拉美生的栓劑或保留灌腸劑形式，或含有混合著植物油或石蠟油的活性物質(zhì)的明 膠直腸膠囊。
本發(fā)明的組合物的毒性及治療效能可通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)步驟于實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物中測(cè)定， 例如通過測(cè)量LD5tl (50%人口的致死劑量)及ED5tl (50%人口的治療有效劑量)。治療效 果與毒性效果之間的劑量比率為治療指數(shù)，并可表示為L(zhǎng)D5ZED5tl比率。優(yōu)選顯示大治 療指數(shù)的組合物。
在人類治療中，本發(fā)明的活性化合物的適當(dāng)每日劑量經(jīng)口服給藥為約0.01-10毫 克/公斤體重，經(jīng)腸胃外給藥為0.001-10毫克/公斤體重。例如，以成人而言，奈拉美 生(如甲磺酸奈拉美生)的適當(dāng)每日劑量在每天約5毫克至約150毫克范圍內(nèi)，如每天約 5毫克至約120毫克，約5毫克至約100毫克，或約5毫克至約75毫克，或約5毫克至約 50毫克，例如約25毫克或37.5毫克或50毫克。例如，每日劑量可視體重調(diào)整，例如高 至90公斤體重的者為50毫克/日或290公斤體重的患者為75毫克/日。等摩爾量其它 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、共軛物、前藥或衍生物，如奈拉美生鹽酸化物 也是適合的。對(duì)年齡在4-14歲的小兒科受治療者而言，奈拉美生(如甲磺酸奈拉美生) 可以在約0.5毫克/日，高至最大值10毫克/日的口服型液體劑型給藥。
舉例說明，本文所示的每日劑量可以每天一次、兩次或三次的一或兩個(gè)劑量單 位給藥。所以，每劑量單位的適當(dāng)劑量可為被在每天所給予的劑量單位次數(shù)分開(例如 等分)的每日劑量，典型地約等于每日劑量或每日劑量的一半、三分之一、四分之一或 六分之一。因此每劑量單位的劑量可自本文所示的各個(gè)每日劑量中計(jì)算而得。例如，若 每日劑量5毫克，可視為提供為約5毫克、2.5毫克、1.67毫克、1.25毫克及0.83毫克的 每劑量單位的劑量，視所選擇的劑量方案而定。相應(yīng)地，每日150毫克的劑量對(duì)于相應(yīng) 的劑量方案相當(dāng)于約150毫克、75毫克、50毫克、37.5毫克、及25毫克的每劑量單位的 劑量。
治療時(shí)間可為短期，也就是數(shù)周(例如8-14周)、或長(zhǎng)期，直到主治醫(yī)生認(rèn)為不再需要進(jìn)一步給藥為止。
本發(fā)明的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物(例如甲磺酸奈拉美生)可依單一療法給 藥，或與開處方用于治療睡眠失調(diào)的另一種藥劑組合。
本文中應(yīng)用于活性成分的術(shù)語“組合”用于定義含有兩種活性藥劑的單一藥物 組合物(配制劑)(也就是，含有ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物如奈拉美生及開處方用于治療睡眠失調(diào)的另一種藥劑的藥物組合物)，或共同給藥的兩種分開的藥物組合物，每一種 藥物組合物含有一種活性藥劑(亦即，含有ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物如奈拉美生，或 開處方用于治療睡眠失調(diào)的另一藥劑的藥物組合物)。
在本發(fā)明的意義內(nèi)，術(shù)語“共同給藥”用于表示以一種組合物同時(shí)給予，或以 不同的組合物同時(shí)地或連續(xù)地給予ι-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物如奈拉美生及第二種活性 藥劑(如開處方用于治療睡眠失調(diào)的另一種藥劑)。然而，對(duì)視為“共同”的連續(xù)給藥 而言，1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物如奈拉美生及第二種活性藥劑必須由一個(gè)時(shí)間間隔分 開給藥，該時(shí)間間隔仍允許在哺乳動(dòng)物中與耳鳴和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的治 療上有加總的有益結(jié)果。
實(shí)施方式
代表性配制劑的實(shí)施例
借助于常用的溶劑、輔助劑及載劑，活性成分可加工處理成片劑、包衣片劑、 膠囊、滴注溶液、栓劑、注射及輸注制劑、及其類似物，并且在治療上可經(jīng)口服、直 腸、經(jīng)腸胃外、及另外的途徑來施用。適于口服給藥的片劑可通過常規(guī)的壓片技術(shù)制 備。下述實(shí)施例只是為了說明，并不推定為限制于此。
配制劑實(shí)施例1:甲磺酸奈拉美生速釋片劑
下表提供劑量在12.5、25.0、37.5及50.0毫克的奈拉美生速釋片劑的組成，包含 活性組分、包衣劑、及其他輔料。
表1-甲磺酸奈拉美生，12.5毫克薄膜衣片
組分用量[毫克]功用甲磺酸奈拉美生12. 50活性藥物成分微晶纖維素103. 25黏合劑交聯(lián)敵曱纖維素鈉6. 25崩解劑二氧化硅，膠質(zhì)1. 25流動(dòng)促進(jìn)劑滑石1. 25助流劑(glident)硬脂酸鎂0. 50潤(rùn)滑劑核心重量125. 00包衣(HPMC)，歐巴代(Opadry)或 SepifiIm5. 00包衣料包衣重量5. 00薄膜衣片總重量130. 00
表2-甲磺酸奈拉美生，25.0毫克薄膜衣片
組分?jǐn)?shù)量[毫克]功用甲磺酸奈拉美生25.00活性藥物成分
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防與耳鳴和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的1-氨基-烷基環(huán)己烷 衍生物。
2.1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防與耳鳴和 /或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)。
3.如權(quán)利要求1或2的衍生物/用途，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物為奈拉美 生或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求3的衍生物/用途，其中該1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物為甲磺酸奈拉 美生。
5.如權(quán)利要求4的衍生物/用途，其中甲磺酸奈拉美生以在約5毫克/日至約150毫 克/日的范圍內(nèi)給藥，或甲磺酸奈拉美生以在約5毫克/日至約100毫克/日的范圍內(nèi)給 藥，或甲磺酸奈拉美生以在約5毫克/日至約75毫克/日的范圍內(nèi)給藥，或其中甲磺酸 奈拉美生以約50毫克/日給藥或其中甲磺酸奈拉美生以約75毫克/日給藥。
6.如權(quán)利要求3至5任一項(xiàng)的衍生物/用途，其中奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽一 天一次、一天兩次(b.i.d.)、或一天三次給藥。
7.如權(quán)利要求6的衍生物/用途，其中奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽一天兩次給藥。
8.如權(quán)利要求3至7任一項(xiàng)的衍生物/用途，其中奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽以 速釋配制劑或緩釋配制劑給藥。
9.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的衍生物/用途，其中給予對(duì)治療或預(yù)防睡眠失調(diào)已顯示有 效的額外藥劑。
10.如權(quán)利要求9的衍生物/用途，其中所述1-氨基_烷基環(huán)己烷衍生物為奈拉美生 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求10的衍生物/用途，其中奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽，與額外藥 劑共同給藥。
12.如權(quán)利要求11的衍生物/用途，其中奈拉美生或其藥學(xué)上可接受的鹽，與額外藥 劑以單一配制劑形式給藥。
13.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的衍生物/用途，其中所述衍生物以提供快速且安全達(dá)到 有效劑量的劑量調(diào)整方案給藥。
14.藥物組合物，其包含治療有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽，與對(duì)治療或預(yù)防睡眠失調(diào)已顯示有效的額外藥劑和任選地至少一種藥學(xué)上可接受 的載劑或輔料的組合。
15.如權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物為奈拉美生 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求14或15的藥物組合物，其中所述額外藥劑選自褪黑激素和褪黑激素 受體激動(dòng)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及患有與耳鳴和/或神經(jīng)性疾病相關(guān)的睡眠失調(diào)的個(gè)體的治療，其包括給予該個(gè)體有效量的1-氨基-烷基環(huán)己烷衍生物。
文檔編號(hào)A61K31/13GK102026633SQ200980117011
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月12日
發(fā)明者B·埃勒斯-倫茲, H·克魯格, M·阿爾特豪斯, T·羅森比爾格 申請(qǐng)人:莫茨藥物股份兩合公司