專利名稱：用于控釋活性劑的眼科裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及適于將物質遞送至眼部、鼻部和喉部中一者或多者的裝置。具體地 講，本發(fā)明涉及能夠在一段時間內(nèi)以可控方式遞送一種或多種活性劑的裝置。
背景技術：
活性劑常常被施用到眼部以治療眼病。用于將活性劑遞送至眼部的常規(guī)方法涉 及局部施用到眼部表面。在正確配制的情況下，局部施用的活性劑可穿透角膜并在眼內(nèi) 升高至治療濃度，因此眼部特別適合進行局部施用。治療眼病的活性劑可以口服或通過 注射給藥，但這樣的給藥途徑是不利的，因為在口服時，到達眼部的活性劑可能濃度太 低而無法產(chǎn)生期望的藥效，并且明顯的全身副作用會帶來使用上的不便，注射則會帶來 感染風險。大多數(shù)眼部活性劑通常使用眼藥水局部遞送，而眼藥水雖然在一些應用中有 效，但卻效率低下。當一滴眼藥水滴入眼部時，會充滿結膜囊(眼部與眼瞼之間的囊)， 使得由于眼藥水從眼瞼邊緣溢出到臉頰而損失很大一部分藥水。此外，保留在眼表面的 很大一部分眼藥水會進入淚點，從而稀釋藥物濃度。已經(jīng)知道使用可插入患者眼部的一個或多個孔口(如淚點)的裝置來遞送活性 劑。使用這類裝置遞送藥劑的一個缺點是，大量藥劑可能在裝置插入眼部后以最初的大 劑量遞送，而不是隨時間推移更為連續(xù)地遞送。


圖1為本發(fā)明的第一實施例。圖2為本發(fā)明的第二實施例。圖3為本發(fā)明的第三實施例。圖4為活性劑隨時間釋放的坐標圖。圖5為均勻濃度的濃度和通量圖。圖6為具有兩根纖維的淚點塞(punctalplug)的濃度和通量圖。圖7為具有三根纖維的淚點塞的濃度和通量圖。圖8為本發(fā)明的第四實施例。圖9為圖8所示淚點塞的濃度和通量圖。
具體實施例方式本發(fā)明提供了用于以可控方式遞送活性劑至眼部的裝置及其制備方法。因此，在一個實施例中，本發(fā)明包括眼科裝置，該裝置包括下列部分、由下列部分組成或基本 上由下列部分組成具有第一末端和第二末端的主體；在兩末端間延伸的表面；包含在 主體內(nèi)的貯存器，其中貯存器包括至少一個開口、一種含活性劑材料和一種活性劑，或 者由它們組成或基本上由它們組成，其中活性劑以連續(xù)或不連續(xù)的濃度梯度存在于含活 性劑材料中。在一個優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明提供了可以用來向鼻淚管和眼內(nèi)淚液中的一者 或兩者遞送活性劑的淚點塞。該實施例提供了淚點塞，淚點塞包括下列部分、由下列部 分組成或基本上由下列部分組成具有第一末端和第二末端的主體；在兩末端間延伸的 表面；包含在主體內(nèi)的貯存器，其中貯存器包括至少一個開口、一種含活性劑材料和一 種活性劑，或者由它們組成或基本上由它們組成，其中活性劑以連續(xù)或不連續(xù)的濃度梯 度存在于含活性劑材料中。如本文所用，術語“活性劑”是指能夠治療、抑制或預防疾病的試劑。示例性 活性劑包括但不限于藥物和營養(yǎng)藥。優(yōu)選的活性劑能夠治療、抑制或預防眼部、鼻部和 喉部中的一者或多者的疾病。如本文所用，術語“淚點塞”是指這樣的裝置其具有合適的尺寸和形狀，能 夠分別經(jīng)下淚點或上淚點插入眼睛的下淚小管或上淚小管。如本文所用，術語“開口”是指本發(fā)明裝置的主體內(nèi)的開口，該開口具有能通 過活性劑的尺寸和形狀。優(yōu)選地，只有活性劑可通過開口。開口可以被膜、網(wǎng)片、格柵 覆蓋，也可以不進行覆蓋。膜、網(wǎng)片或格柵可以具有多孔、半多孔、可滲透、半滲透和 可生物降解中的一個或多個特點。本發(fā)明的裝置具有其中包含含活性劑材料和活性劑的貯存器。活性劑可以分散 在整個含活性劑材料中或溶解于材料中。作為另外一種選擇，可以在材料中以內(nèi)含物、 顆粒、小滴或微膠囊的形式包含活性劑。作為另外一種選擇，活性劑可以共價鍵合到材 料中，并通過水解、酶降解等方式釋放。作為另外一種選擇，活性劑可以通過在材料內(nèi) 的方式存在于貯存器中。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，利用活性劑以連續(xù)濃度梯度遍布其中的含活性劑材料或利用不連 續(xù)的濃度梯度，可以讓活性劑以可控方式釋放，即在一段時間內(nèi)釋放。與此相反，另一 種裝置在加入一定量的活性劑之后，表現(xiàn)出高于隨時間平均釋放速率的“爆發(fā)”釋放或 立即釋放特點。不受任何具體理論的約束，據(jù)信，在釋放活性劑所需時間內(nèi)不發(fā)生明顯化學降 解的含活性劑材料將通過經(jīng)基質擴散到裝置的釋放表面(即接觸人的體液的含活性劑材 料的表面)來釋放活性劑。根據(jù)菲克定律，在每一點和每一時間，活性劑在含活性劑材 料中的擴散傳遞或擴散通量J取決于局部濃度梯度、活性劑在材料中的擴散率D和裝置橫 截面幾何形狀的空間變化。通過在含活性劑材料的一個位置相對于另一個位置設置更多活性劑，可以控制 局部梯度。例如，濃度分布可為從材料一端至另一端的連續(xù)梯度。作為另外一種選擇， 基質可以具有不連續(xù)梯度，即一段材料具有第一濃度，而在相鄰的一段基質內(nèi)，濃度急 劇變?yōu)椴煌牡诙舛?。通過改變含活性劑材料的化學組成、孔隙度和結晶度中的一者 或多者，也可以在空間上控制活性劑的擴散率。
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另外，可以利用材料橫截面幾何形狀的空間變化來控制擴散率。例如，如果材 料采用具有均勻活性劑濃度的直桿形式，則當材料開口端的面積顯著小于整個材料的平 均值時擴散率將減小。優(yōu)選地，裝置開口端的材料面積不超過材料平均橫截面積(即垂 直于活性劑傳遞所用第一維度所確定的橫截面積)的二分之一。本領域的普通技術人員將認識到，根椐局部濃度梯度、活性劑從材料的擴散率 D和裝置橫截面幾何形狀的空間變化中的一者或多者的變化方式，可以獲得多種釋放分 布，包括但不限于一階式、二階式、兩相式、脈沖式等。例如，活性劑濃度和擴散率中 的一者或兩者可以從含活性劑材料的表面向中心增加，以實現(xiàn)更多的初始釋放。作為另 外一種選擇，上述一者或兩者可以增大或減小，然后在材料內(nèi)再次增大，以實現(xiàn)脈沖釋 放分布。通過改變局部濃度梯度、活性劑從材料的擴散率D和裝置橫截面幾何形狀的空 間變化實現(xiàn)多種釋放分布的能力使得不必要在裝置中設置限速隔膜。本發(fā)明的裝置包括位于主體內(nèi)的貯存器，該貯存器包含至少一種含活性劑材 料。主體優(yōu)選地不可滲透活性劑，也就是說，只有微量活性劑可穿過主體，并且主體具 有至少一個可從中釋放活性劑的開口。本發(fā)明裝置中可用的含活性劑材料為能夠包含活 性劑的任何材料，該材料不會改變活性劑的化學特性，并且在設置為接觸眼藥水時不會 明顯化學降解或物理溶解。優(yōu)選地，含活性劑材料為不可生物降解的，也就是說，該材 料在接觸哺乳動物體內(nèi)通常存在的生物活性物質時不會顯著降解。另外，含活性劑材料 能夠通過擴散、降解或水解中的一種或多種方式釋放活性劑。優(yōu)選地，含活性劑材料為 聚合材料，即由一種或多種聚合物制成的材料。當含活性劑材料與活性劑組合時，該材料還可以包含不溶于水、不可生物降 解、但可擴散活性劑的一種或多種材料。例如，當含活性劑材料為聚合材料時，該材料 可以由不溶于水且不可生物降解的一種或多種聚合物組成。用于含活性劑材料的合適聚合材料包括但不限于疏水和親水性可吸收和不可吸 收聚合物。合適的疏水性不可吸收聚合物包括但不限于乙烯_乙烯醇(“EVA” )、氟化 聚合物(包括但不限于聚四氟乙烯(“PTFE” )和聚偏氟乙烯(“PVDF”))、聚丙烯、 聚乙烯、聚異丁烯、尼龍、聚氨酯、聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、聚乙烯棕櫚酸酯、聚 乙烯硬脂酸酯、聚乙烯肉豆蔻酸酯、氰基丙烯酸酯、環(huán)氧樹脂、硅樹脂、它們與疏水或 親水性單體的共聚物、以及它們與親水或疏水性聚合物和賦形劑的共混物?？捎糜诒景l(fā)明的親水性不可吸收聚合物包括但不限于交聯(lián)聚乙二醇、聚環(huán)氧乙 烷、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(羥基乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡 咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(乙基唑啉)、和聚(二甲基丙烯酰胺)、它們與疏水或親水性單 體的共聚物、以及它們與親水或疏水性聚合物和賦形劑的共混物?？捎玫氖杷钥晌站酆衔锇ǖ幌抻谥寰埘ァ⒀苌灾舅岬木埘?、聚 (氨基酸)、聚醚酯、聚酯酰胺、聚亞烷基草酸酯、聚酰胺、聚(亞胺基碳酸酯)、聚碳酸 酯、聚正酯、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含聚氧雜酯胺基、磷酸酯、聚(酸酐)、聚丙烯延胡 索酸酯、聚磷腈、以及它們的共混物。可用的親水性可吸收聚合物的實例包括但不限于 多糖和碳水化合物(包括但不限于交聯(lián)海藻酸鹽、透明質酸、葡聚糖、果膠、羥乙基纖 維素、羥丙基纖維素、結冷膠、瓜耳膠、硫酸角質素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素)、蛋白 質(包括但不限于膠原、明膠、纖維蛋白、白蛋白和卵白蛋白)和磷脂(包括但不限于磷
5酸膽堿衍生物和聚磺酸甜菜堿)。更優(yōu)選地，含活性劑材料為聚合材料聚己內(nèi)酯。更優(yōu)選地，該材料為聚(￡-己 內(nèi)酯)和分子量在約10,000和80,0000之間的乙烯-醋酸乙烯。按聚合材料的總重量計， 使用了約0至約100重量％的聚己內(nèi)酯和約100至約0重量％的乙烯-醋酸乙烯，優(yōu)選的 是聚己內(nèi)酯和乙烯-醋酸乙烯各使用約50重量％。所用聚合材料的純度優(yōu)選地大于約99%，活性劑的純度優(yōu)選地大于約97%。本 領域普通技術人員將認識到，混合過程中，進行混合的條件需要考慮活性劑的特性，以 確保該方法不會使活性劑降解。聚己內(nèi)酯和乙烯_醋酸乙烯優(yōu)選地與所需活性劑或試劑 組合、微混合，然后共擠出。在一個優(yōu)選的實施例中，含活性劑材料為與至少一種活性劑組合以形成一種或 多種纖維或纖維狀結構的聚合材料，其中纖維的尺寸可以基本上為貯存器的尺寸或小于 貯存器的尺寸。一種或多種纖維或纖維狀結構可以通過主體上的開口插入貯存器，因 此，纖維或纖維狀結構可以具有適合插入開口的尺寸和形狀。在裝置為淚點塞的實施例 中，纖維或纖維狀結構優(yōu)選地具有約0.5至約5mm的長度和0.05至約2mm的直徑。更 優(yōu)選地，纖維的尺寸使得纖維牢固地貼合在貯存器內(nèi)，并且在裝置用于佩戴者眼內(nèi)時保 持在貯存器內(nèi)。在本發(fā)明的任何裝置中，纖維可以為對稱或非對稱的，具體取決于貯存 器的形狀。貯存器的內(nèi)壁可以大致光滑，或者可以包括有助于將纖維保持在貯存器內(nèi)的 特征，這些特征包括但不限于在內(nèi)壁上具有帶凹槽的表面、壓痕、粗糙度等。作為另外一種選擇，含活性劑或試劑的纖維可以被成形，并且將裝置鑄造在纖 維周圍。作為另外一種選擇，可以將纖維和活性劑以熔融形式給藥到淚點塞貯存器，并 允許其固化。作為另外一種選擇，可以將聚合物和活性劑以溶液形式引入。該溶液可以 包含適合通過輻射、氧化還原和熱自由基聚合中的一種或多種方式交聯(lián)的單體、預聚物 等。作為另外一種選擇，可以在插入裝置之前或之后簡單地將纖維浸入活性劑。在使用 一種以上纖維的情況下，每種纖維可具有與其他纖維中的一者或多者不同的橫截面形狀 或直徑。參見圖1，示出了本發(fā)明的裝置淚點塞10。淚點塞10具有主體11，該主體具有 包含至少一個開口 16的貯存器12。就本發(fā)明而言，淚點塞底部為插入時首先插入淚小管 的那部分淚點塞，頂部則為淚點塞的相對端。任選且優(yōu)選地，如圖所示，淚點塞底部包 括放大部分。同樣任選且優(yōu)選地，如圖所示，頂部可包括圍環(huán)14。圍環(huán)是淚點塞的一部 分，該部分從主體一端向外徑向延伸足夠多，并具有合適的尺寸和形狀，使得圍環(huán)的至 少一部分向外延伸，并且在將淚點塞插入淚小管之后位于淚點以外。圍環(huán)通常伸出淚點 塞主體之外約0.2至約1mm。淚點塞在圍環(huán)以下的部分插入下淚點或上淚點中的一者。 放大部分和圍環(huán)有利于淚點塞頂部在插入時保留在淚小管開口處或開口上方。當淚點塞 用來向鼻淚管遞送活性劑時，淚點塞可以不具有圍環(huán)，以便可以在一個或兩個淚小管內(nèi) 插入足夠的深度，從而將活性劑釋放到淚囊。活性劑18包含在含活性劑材料15內(nèi)，釋放表面17如圖所示。如圖所示，含活 性劑材料15包含具有濃度梯度的活性劑，活性劑的最高濃度位于貯存器底部，即位于淚 點塞底部或附近的貯存器部分。從位于淚點塞10頂部的釋放表面向淚點塞底部移動時， 含活性劑材料內(nèi)的濃度連續(xù)而逐步地增大。
在采用不連續(xù)梯度的實施例中，可以通過任何合適的方式形成不連續(xù)梯度。例 如，可以使用一種以上的含活性劑材料。在該實施例中，各含活性劑材料可以由與各其 他材料相同或不同的材料制成，并且可以具有與其他材料中的一者或多者相同或不同的 尺寸和形狀。各材料中的活性劑濃度可以優(yōu)選地彼此不同，但在從一種含活性劑材料向 另一種移動時，濃度必須有急劇的變化。作為另外一種選擇，活性劑濃度在相同含活性 劑材料中可以急劇變化。例如，材料的第一區(qū)域可具有較高濃度，相同材料的另一個相 鄰區(qū)域可具有較低濃度，僅與第二區(qū)域相鄰的第三區(qū)域可具有高于第二區(qū)域的濃度。優(yōu) 選地，濃度差為約5%，更優(yōu)選地為25%，最優(yōu)選地為50%。圖2示出了存在不連續(xù)梯度的本發(fā)明的第二實施例。如圖所示，淚點塞20包括 內(nèi)部具有開口 23的貯存器22。包含第一濃度的活性劑28的第一含活性劑材料21位于貯 存器的最頂部，包含高于第一材料21的濃度的第二濃度的活性劑28的第二含活性劑材料 24設置在貯存器22的底部。在存在不連續(xù)梯度的本發(fā)明的實施例中，可以使用一種以上的活性劑。例如， 第一含活性劑材料可以具有與第二含活性劑材料內(nèi)的活性劑不同的活性劑。在本發(fā)明的裝置內(nèi)，可以包括調釋元件(releasemodulatingcomponent)。調釋元 件可以為用來調控活性劑從淚點塞中釋放的任何元件。合適的調釋元件包括但不限于一 個或多個可生物降解或不可生物降解的半滲透膜、一個或多個孔、或它們的組合。圖3 示出了存在不連續(xù)梯度和調釋元件的本發(fā)明的第三實施例。如圖所示，淚點塞30包括內(nèi) 部具有開口 34的貯存器32。包含第一濃度的活性劑35的第一含活性劑材料33位于貯 存器的最頂部，包含第二濃度的活性劑35的第二含活性劑材料36設置在貯存器32的底 部。如圖所示，膜31與第一含活性劑材料33相鄰設置，并且相對于淚點塞30頂部高于 第一含活性劑材料33。在更優(yōu)選的實施例中，除了梯度之外，利用活性劑裝載增強劑和 釋放增強劑中的一者或兩者來控制活性劑的釋放。在本發(fā)明的不連續(xù)梯度實施例中，可以將兩個或更多個纖維段熔融或以其他方 式粘合到一起。這樣做的優(yōu)點是，在制造過程中和藥物遞送裝置使用過程中確保了纖維 段的機械穩(wěn)定性和持續(xù)的擴散接觸?？梢酝ㄟ^任何常規(guī)方法將纖維熔融或粘合到一起。 例如，可以將長度約0.75至約1.25mm、活性劑濃度約50重量％的一種聚(e -己內(nèi)酯) 和乙烯-醋酸乙烯纖維插入淚點塞。然后將長度約1.25至約1.75mm、藥物濃度約35%的 第二聚(￡_己內(nèi)酯)和乙烯_醋酸乙烯纖維插入淚點塞，以使其保留在第一纖維頂部。 然后將淚點塞置于烘箱內(nèi)，在約57至62°C的溫度下加熱約60秒。除了活性劑裝載分布之外或取代活性劑裝載分布，可以通過含活性劑材料的降 解特性和藥物滲透性的空間梯度來控制釋放動力學。例如，在藥物釋放動力學取決于 材料降解速率的情況下，材料化學性質的空間降解(包括但不限于不同單體比率的聚乳 酸-乙交酯共聚物、相鄰聚乙交酯和聚己內(nèi)酯層等)使得材料降解前鋒(degradation front) 經(jīng)過裝置時產(chǎn)生空間梯度和變化的釋放速率。又如，材料可能首先在第一外部材料內(nèi)緩 慢腐蝕，然后在第二內(nèi)部材料內(nèi)更快速地腐蝕，以實現(xiàn)階段性的釋放動力學。在不可降解材料僅通過擴散為主的機制洗脫活性劑的情況下，材料滲透性的空 間梯度可控制超出均勻材料可能范圍的釋放動力學。在以擴散為主的機制中，材料的滲 透性控制著釋放動力學，并且受材料的孔隙度以及活性劑的溶解度和擴散率的影響。通過形成具有高滲透率的外部材料的活性劑裝載層，可以對活性劑洗脫進行控制，使其更 呈線性，并且爆發(fā)效應小于單一均勻擴散材料本來獲得的爆發(fā)效應。可生物降解性或滲透性的空間梯度可以與活性劑裝載分布中的連續(xù)梯度或臺階 梯度組合。例如，具有裝載了低濃度活性劑并具有相對較低活性劑滲透率的外段的淚點 塞材料芯可以與裝載了高濃度活性劑并具有相對較高活性劑滲透率的內(nèi)部材料段相鄰， 這種組合實現(xiàn)了均勻材料和均勻活性劑裝載量所無法達到的釋放動力學。相對于裝載均 勻活性劑的常規(guī)裝置，初始爆發(fā)釋放減少，最終活性劑含量的釋放加速?？梢岳孟喾蛛x的內(nèi)含物控制含活性劑材料的擴散和降解動力學中的一者或兩 者。例如，可以使用水溶性聚合物、水溶性鹽、對活性劑具有高擴散率的材料等作為破 穩(wěn)內(nèi)含物(destabilizing inclusion)來提高降解或擴散速率。當水解前鋒到達內(nèi)含物時，內(nèi) 含物迅速溶解，并且增大了含活性劑材料的孔隙度?？梢宰鳛樵试S進一步定制釋放分布 的梯度或層來復合內(nèi)含物。作為另外一種選擇，可以使用破穩(wěn)內(nèi)含物的滲濾網(wǎng)絡。這些內(nèi)含物在用于不可 生物降解的含活性劑材料中時，會在材料內(nèi)形成對活性劑具有較高擴散率的島?？捎脙?nèi) 含物的活性劑擴散率高于含活性劑材料。這類內(nèi)含物的例子包括但不限于丙二醇、硅 油、不混溶分散固體(如聚合物或蠟等)。又如，可以使用用于吸附水、溶脹含活性劑材 料和提高局部擴散動力學的內(nèi)含物。作為另外一種選擇，使用了具有較低活性劑擴散率的穩(wěn)定內(nèi)含物。這些內(nèi)含物 用于形成屏障，以減緩內(nèi)含物附近的活性劑的擴散傳遞?？偟男Ч菧p小活性劑在基體 材料中本來相同的滲透率。這類內(nèi)含物的例子包括但不限于均勻或以連續(xù)臺階梯度在聚 己內(nèi)酯和乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一者或兩者的基體材料中擴散的微觀級至納米級的 硅酸鹽粒子。本發(fā)明涵蓋用于將活性劑遞送至眼部的多種裝置，每種裝置都具有多種結構和 優(yōu)點。例如，某些裝置可以包括具有第一末端、第二末端和在兩末端之間延伸的側表面 的主體。側表面優(yōu)選地具有形狀大致為圓形的外徑，因此主體優(yōu)選地具有圓柱體形狀。 某些裝置的側表面的一部分優(yōu)選地具有大于側表面剩余部分外徑的外徑，如圖1所示。 該放大部分可具有任何尺寸或形狀，并且可存在于側表面的任何部分。在淚點塞實施例 中，放大部分的尺寸使得其至少部分地將淚點塞錨固在淚小管內(nèi)，并且優(yōu)選地放大部分 位于淚點塞的一端。為了方便起見，放大部分可以具有頂端平坦的倒三角形狀(如圖1 所示)，可以具有末端倒圓的非錐形主體，或者可以在一端具有帶倒圓的頂點的錐形形狀 (如圖10所示)。本領域的普通技術人員將認識到，多種形狀中的任一種都有可能。本發(fā)明的淚點塞的主體可以具有任何形狀和尺寸。優(yōu)選地，主體具有細長圓柱 體的形狀。主體長度為約0.8至約5mm，優(yōu)選地為約1.2至約2.5mm。主體寬度為約 0.2至約3mm，優(yōu)選地為0.3至約1.5mm。開口尺寸為約lnm至約2.5mm，優(yōu)選地為約 0.15mm至約0.8mm。與在任一位置處采用單個較大開口相反，可以采用多個較小開口。 淚點塞主體可以全部或部分地為透明或不透明的。任選地，主體可以包括染料或顏料， 以便在置于淚點內(nèi)時更容易看到淚點塞。本發(fā)明的裝置的主體可以由任何合適的生物相容性材料制成，包括但不限于硅 樹脂、硅樹脂共混物、硅樹脂共聚物(例如聚羥基乙基甲基丙烯酸甲酯(“pHEMA” )的親水性單體)、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮和甘油、以及硅樹脂水凝膠聚合物(例如 美國專利 No.5,962,548、6,020,445、6,099,852、6,367,929 和 6,822,016 中描述的那些，這 些專利以引用方式全文并入本文中)。其他合適的生物相容性材料包括例如聚氨酯； 聚甲基丙烯酸甲酯；聚乙二醇；聚環(huán)氧乙烷；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(甲基丙 烯酸羥乙酯)；聚(乙烯吡咯烷酮)(“PVP” )；聚丙烯酸；聚乙基唑啉；聚二甲基丙 烯酰胺；磷脂，如磷酸膽堿衍生物；聚磺酸甜菜堿；丙烯酸酯；多糖和碳水化合物，如 透明質酸、葡聚糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、結冷膠、瓜耳膠、硫酸角質素、硫 酸軟骨素、肝素和藻酸鹽；蛋白質，如明膠、膠原、白蛋白和卵白蛋白；聚氨基酸；氟 化聚合物，如PTFE、PVDF和特氟??；聚丙烯；聚乙烯；尼龍；以及EVA。裝置表面可以全部或部分地具有涂層。涂層可以提供以下特性中的一者或多 者有助于插入的光滑性、有助于改善組織相容性的黏液粘附性、以及有助于錨固裝置 的紋理。合適的涂層例子包括但不限于明膠、膠原、甲基丙烯酸羥乙酯、PVP、PEG、 肝素、硫酸軟骨素、透明質酸、合成和天然蛋白質、以及多糖、硫醇鹽聚合物、聚丙烯 酸和脫乙酰殼多糖的巰基化衍生物、聚丙烯酸、羧甲基纖維素等以及它們的組合。本發(fā)明裝置的某些實施例具有由適形于所接觸形狀的柔性材料制成的主體。任 選地，在淚點塞實施例中，可以存在由比主體材料柔性差的材料或由更適形于所接觸形 狀的材料形成的圍環(huán)。當將具有柔性主體和柔性較差的圍環(huán)的淚點塞插入淚小管時，圍 環(huán)保留在淚點外，淚點塞主體適形于淚小管的形狀。此類淚點塞的貯存器和主體優(yōu)選地 相連。也就是說，除了圍環(huán)之外，此類淚點塞的貯存器優(yōu)選地構成整個主體。在使用柔性主體和圍環(huán)中的一者或兩者的實施例中，柔性主體和柔性圍環(huán)可由 下列材料制成，包括但不限于尼龍、聚對苯二甲酸乙二醇酯(“PET”)、聚對苯二甲酸 丁二醇酯(“PBT”)、聚乙烯、聚氨酯、硅樹脂、PTFE、PVDF和聚烯烴。由尼龍、 PET、PBT、聚乙烯、PVDF或聚烯烴制成的淚點塞通常通過下列方法制造，例如擠出、 注?；驘岢尚?，但不限于上述制造方法。膠乳、聚氨酯、硅樹脂或PTFE制成的淚點塞 通常采用溶液澆鑄法制造。用于制備本發(fā)明可用裝置的方法是熟知的。通常，該裝置通過注模、模鑄、傳 遞模塑等方法制備。優(yōu)選地，在制備裝置之后，將貯存器充滿至少一種活性劑和含活性 劑材料中的一者或多者。另外，可以將一種或多種賦形劑與活性劑單獨組合，或者與聚 合材料組合。本發(fā)明的裝置中所用活性劑量取決于所選活性劑或試劑、將通過裝置遞送的期 望劑量、所需釋放速率、以及活性劑和含活性劑材料的熔點。優(yōu)選地，所用劑量為治療 有效量，即有效實現(xiàn)所需治療、抑制或預防效果的劑量。通常，可以使用約0.05至約 8,000微克的活性劑。在本發(fā)明的某些方面，在含活性劑材料幾乎完全溶解或降解并且釋放活性劑之 后，可以將貯存器再次充滿材料。例如，新的含活性劑材料可與原有聚合材料相同或不 同，并且可包含與原有活性劑相同或不同的至少一種活性劑。用于具體應用的某些淚點 塞可優(yōu)選地在淚點塞仍插入在淚小管內(nèi)時再次充滿材料；而其他淚點塞則通常從淚小管 中取出，加入新材料，然后將淚點塞重新插入淚小管。裝置充滿活性劑之后，通過任何便利的方法對淚點塞進行消毒，這些方法包括
9但不限于環(huán)氧乙烷、高壓釜、照射等以及它們的組合。優(yōu)選地，通過Y輻射或使用環(huán)氧 乙烷進行消毒。本文所述裝置可用來遞送多種活性劑，用于實現(xiàn)治療、抑制和預防多種疾病中 的一個或多個目的。每個裝置可用來遞送至少一種活性劑，并且可用來遞送不同類型的 活性劑。例如，該裝置可用來遞送鹽酸氮斯汀、二富馬酸依美斯汀、鹽酸依匹斯汀、富 馬酸酮替芬、鹽酸左卡巴斯汀、鹽酸奧洛他定、馬來酸非尼拉敏、以及磷酸安他唑啉， 用于實現(xiàn)治療、抑制和預防過敏中的一個或多個目的。該裝置可用來遞送肥大細胞穩(wěn)定 劑，例如色甘酸二鈉、洛度沙胺氨丁三醇、奈多羅米鈉、以及吡嘧司特鉀。該裝置可用來遞送擴瞳藥及睫狀肌麻痹藥，包括但不限于硫酸阿托品、后馬托 品、氫溴酸東莨菪堿、鹽酸環(huán)戊酮、托吡卡胺、以及鹽酸去氧腎上腺素。該裝置可用來 遞送眼科染料，包括但不限于玫瑰紅、酸性綠、吲哚菁綠、鈣黃綠素、以及熒光素。該裝置可用來遞送皮質類固醇，包括但不限地塞米松磷酸鈉、地塞米松、氟米 龍、氟米龍醋酸酯、依碳氯替潑諾、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、甲羥松、利美索 龍、以及氟輕松。該裝置可用來遞送非留族抗炎劑，包括但不限于氟比洛芬鈉、舒洛 芬、雙氯芬酸鈉、酮咯酸氨丁三醇、環(huán)胞素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、以及溴 隱停。該裝置可用來遞送抗感染藥物，包括但不限于妥布霉素、莫西沙星、氧氟沙 星、加替沙星、環(huán)丙沙星、慶大霉素、磺胺異惡唑二乙醇胺、磺胺醋酰鈉、萬古霉素、 多黏菌素B、阿米卡星、諾氟沙星、左氟沙星、磺胺醋酰鈉、四環(huán)素、強力霉素、雙氯 西林、頭孢氨芐、阿莫西林/克拉維酸鉀、頭孢曲松、頭孢克肟、紅霉素、氧氟沙星、 阿齊紅霉素、艮他霉素、磺胺嘧啶、以及乙胺嘧啶。該裝置可用來遞送用于實現(xiàn)治療、抑制和預防青光眼中的一個或多個目的的藥 物，包括但不限于腎上腺素，包括例如地匹福林；a 2-腎上腺素能受體，包括例如安 普樂定和溴莫尼定；0受體阻滯藥，包括但不限于倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、 美替洛爾和噻嗎洛爾；直接縮瞳藥，包括例如卡巴膽堿和匹魯卡品；膽堿酯酶抑制劑， 包括但不限于毒扁豆堿和乙膦硫膽堿；碳酸酐酶抑制劑，包括例如乙酰唑胺、布林佐 胺、多佐胺和醋甲唑胺；前列腺素和前列腺酰胺，包括但不限于拉坦前列腺素、比馬前 列腺素、曲伏前列腺素、以及烏諾前列酮西多福韋。該裝置可用來遞送抗病毒素，包括但不限于福米韋生鈉、膦甲酸鈉、更昔洛韋 鈉、鹽酸頡更昔洛韋、三氟胸苷、阿昔洛韋、以及泛昔洛韋。該裝置可用來遞送局部麻 醉劑，包括但不限于鹽酸丁卡因、鹽酸丙美卡因、鹽酸丙美卡因和熒光素鈉、奧布卡因 和熒光素鈉、以及奧布卡因和鈣黃綠素二鈉。該裝置可用來遞送抗真菌劑，包括例如氟 康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B、伊康唑、以及酮康唑。該裝置可用來遞送止痛藥，包括但不限于對乙酰氨基酚和可待因、對乙酰氨基 酚和氫可酮、對乙酰氨基酚、酮咯酸、布洛芬、以及曲馬多。該裝置可用來遞送血管收 縮藥，包括但不限于鹽酸麻黃堿、鹽酸萘甲唑林、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸四氫唑啉、 以及羥甲唑啉。最后，該裝置可用來遞送維生素、抗氧化劑和營養(yǎng)藥，包括但不限于維 生素A、D和E、葉黃素、牛磺酸、谷胱甘肽、玉米黃質、脂肪酸等。該裝置遞送的活性劑可配制為包含賦形劑，包括但不限于合成和天然聚合物，包括例如聚乙烯醇、聚乙二醇、PAA(聚丙烯酸)、羥甲基纖維素、甘油、羥丙甲纖維素 (hypromelos) >聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、丙二醇、羥丙基瓜耳膠、甲基葡糖醇 聚醚-20(glUCam-20)、羥丙基纖維素、山梨醇、右旋糖、聚山梨酸酯、甘露糖醇、葡聚 糖、改性多糖和樹膠、磷脂(phosolipids)、以及磺酸甜菜堿(sulphobetains)。本發(fā)明可通過以下非限制性實例進一步闡明。實例實例 1按下列方法制備本領域已知的淚點塞。將通過GPC(可得自Aldrich)測得的平 均 Mn 約 80,000 的 1.50g 聚(￡ -己內(nèi)酉旨)與 1.50g EVA(EVATANE , Arkema)禾口 3.00g 比馬前列腺素(可得自CaymanChemicals)混合，每種組分的純度都大于約97%。然后 將混合物置于得自DACA Industries, Inc.的、配有0.25mm模具的2000型雙螺桿微混合 器中，在120rpm和65°C下混合15分鐘?；旌现螅瑢⒒旌衔镌?5°C下擠出成纖維。
將纖維切割成長度大約1.5mm的段，并插入可得自SurgicalSpecialties的 SharpointULTRA 淚點塞的開口中。為了插入纖維，將每個淚點塞置于體視顯微鏡下， 用鑷子將纖維插入每個塞的開口。然后將每個塞置于含lcc的磷酸鹽緩沖生理鹽水(pH 值7.4)的玻璃小瓶中。然后將小瓶置于37°C的水浴中并輕輕攪拌。在第3、8和24小 時收集lcc的等分試樣，然后每周一次收集3周，利用HPLC色譜柱分析藥物濃度。在 圖4的坐標圖中，釋放分布描述為“具有棒I的淚點塞”。實例2將通過GPC測得的平均Mn約80,000的1.50g聚(￡ -己內(nèi)酉旨)與1.50g EVA和 3.00g比馬前列腺素(可得自Cayman Chemicals)混合，以制備第一纖維，其中每種組分 的純度都大于約97%。然后將混合物置于配有0.25mm模具的雙螺桿微混合器中，在 120rpm和65°C下混合15分鐘?；旌现?，將混合物在75°C下擠出成纖維，并切割成長 0.75mm的棒狀。將通過GPC測得的平均Mn約42,000的4.50g聚(￡ -己內(nèi)酯)與1.50g比馬前 列腺素混合，以制備第二纖維，每種組分的純度都大于約97%。然后將混合物置于配有 0.25mm模具的雙螺桿微混合器中，在120rpm和60°C下混合15分鐘。混合之后，將混 合物在60°C下擠出成纖維，并切割成長0.75mm的棒狀。由第一纖維和第二纖維各一根制成一個棒，然后用鑷子人工插入Sharpoint ULTRA 淚點塞，首先插入第一纖維。然后將淚點塞置于含lcc的磷酸鹽緩沖生理鹽水 (pH值7.4)的玻璃小瓶中。然后將小瓶置于37°C的水浴中并輕輕攪拌。在第3、8和24 小時收集lcc的等分試樣，然后每周一次收集3周，利用HPLC色譜柱分析藥物濃度。在 圖4的坐標圖中，釋放分布描述為“具有棒I和棒II的淚點塞”。查看圖中數(shù)據(jù)可知， 該釋放分布優(yōu)于實例1中的淚點塞，因為該分布為較平緩的線性釋放分布。實例3圖5示出了空間藥物濃度和通量沿一維矩陣(即不具有梯度的單一含活性劑纖 維)的軸的時間圖。使用可得自 http://web.mit.edU/course/3/3.091/www/diffusion/ 的 MIT 3.091擴散模擬軟件進行計算。該模型未考慮長度維度、滲透濃度和時間，因此沒有 計算具體材料、藥物和時間的具體釋放曲線。通過觀察作為時間和可變初始藥物裝載分
11布函數(shù)的表面通量的相對值，可以找出相對爆發(fā)釋放和總體定性釋放動力學分布(即零 階、一階與二階)，而無需考慮材料的滲透性或表面積。矩陣中示出了連續(xù)6個時間點及其對應分布。三個點為通量F(t，X)，其為時間 和沿纖維位置的函數(shù)。在曲線的x軸上，x = L表示釋放表面，x = 0表示纖維的相對 端。另外三點為濃度C(t，x)，其為時間和沿纖維位置的函數(shù)。在本實例的纖維中，存在完全均勻的載藥量。釋放表面的通量等于瞬間釋藥速 率。圖中還示出了明顯的爆發(fā)釋放效應，即釋放表面出現(xiàn)很多次大通量值，該效應通常 出現(xiàn)于常用的均勻載藥基質中。在此爆發(fā)階段共釋放了約25%的載藥量。通過比較t = 1處的初始釋放速率和t = 0處的中間釋放速率，可得到用下式計算的相對爆發(fā)因子y--單根棒的值為約2.3。實例 4圖6示出了具有兩個等長纖維的淚點塞的釋放分布，最外側纖維的初始活性劑 載藥濃度為另一個纖維的25%。由圖6可知，初始釋放率顯著降低?；钚詣┑谋l(fā)釋放
率為<10%，相對爆發(fā)因子，=U=Z)為約1.2。實例 5圖7示出了沿三根等長棒的相同點的釋放分布，其中內(nèi)、中、外纖維的活性劑 裝載濃度的初始比率為8 4 1?；钚詣┑谋l(fā)釋放率為<5%，相對爆發(fā)因子
為約1.0。實例6混合制劑母料將通過GPC (可得自Aldrich)測得的平均Mn約80,000的2.20g聚(￡ -己內(nèi)酯) (PCL)與 2.2g EVA(EVATANE 3325, Arkema)禾P 0.4g 比馬前列腺素(可得自 Johnson Matthey Pharma Services)混合，以制備比馬前列腺素制劑母料，其中每種組分的純度都 大于約97%。然后將混合物置于ThermoFisher Minilab II微混合器中，在30rpm和66°C 下混合15分鐘?；旌现螅〕龌旌衔?，并置于1CC的一次性聚碳酸酯注射器中，在 66°C下退火，然后冷卻并硬化。錐形貯存器淚點塞和比較塞設計和制備具有錐形貯存器的淚點塞，并與具有直筒形中部貯存器的淚點塞 (例如，可得自Surgical Specialties, Inc.的SharpointULTRA 淚點塞)進行比較。錐形 淚點塞大致如圖8所示。本實例所用淚點塞具有長約1.6mm的錐形中部貯存器，以及從 貯存器開口遠端約0.4mm的內(nèi)徑至貯存器開口處約0.2mm的內(nèi)徑的漸縮圓橫截面直徑。 從外部看，該淚點塞具有約1.92mm的總塞長、約0.7mm的中心軸外徑、貯存器開口近端 處直徑約1.19mm的圍環(huán)、以及最寬處外徑約1.2mm的箭頭式頭部頂端。將錐形淚點塞 轉化為模具，并由KipeMolds，Inc(Placentia, CA)使用商用液體硅膠注塑機進行制備。 在約160°C的Arburg注塑機上，液體硅氧烷彈性體為標稱硬度約60肖氏硬度A的熱固性材料。另外，在KipeMolds，Inc制備具有約0.4mm內(nèi)徑的直筒式貯存器和與錐形淚 點塞相當?shù)耐獠砍叽绲臏I點塞。此外，使用可從SurgicalSpecialties，Inc.商購獲得的
SharpointULTRA 淚點塞。該塞具有約0.2mm內(nèi)徑的直筒式內(nèi)部貯存器和與錐形塞相當 的外部尺寸。貯存器填充方法將熔融狀態(tài)的制劑從1CC聚碳酸酯注射器注入錐形淚點塞，從而用活性劑芯材 料充滿非圓柱形淚點塞貯存器，并獲得具有適合非圓柱形形狀的最終活性劑芯。使用合 適的注射器泵、加熱分配尖端和控制軟件在66 °C將制劑分配至固定在加熱X-Y定位平臺 上的錐形淚點塞腔體。讓充滿比馬前列腺素制劑的錐形淚點塞冷卻和硬化。在與錐形貯存器淚點塞相當?shù)娜廴诜峙錀l件下，用相同批次的制劑充滿具有 0.2mm內(nèi)徑貯存器的直筒腔體淚點塞和具有0.4mm內(nèi)徑貯存器的淚點塞。錐形貯存器淚點塞溶解試騎將每個塞置于含lcc的磷酸鹽緩沖生理鹽水(pH值7.4)的玻璃小瓶中。然后將 小瓶置于37°C的孵育器中并輕輕攪拌。在第0.33、1、3和7天收集和替換lcc的等分試 樣，然后每周一次連續(xù)7周，采用HPLC色譜柱進行比馬前列腺素含量分析。然后通過 作為時間函數(shù)的活性劑釋放速率(微克/天)分析各時間點的活性劑釋放量。MM 平均而言，對于錐形淚點塞和直筒式淚點塞來說，從淚點塞貯存器開口端擠出 的制劑量沒有不同。增大活性劑芯的凸起從另一方面增大了活性劑的初始“爆發(fā)”釋放量。具有0.2mm內(nèi)徑圓柱形貯存器的淚點塞與具有0.4mm內(nèi)徑圓柱形貯存器的淚點 塞貯存器直徑相差2倍，相當于貯存器內(nèi)的制劑容積和質量相差4倍。如圖9所示，兩 條釋放速率曲線具有相似的總體形狀，其活性劑初始釋放速率具有明顯的爆發(fā)特點，然 后隨時間連續(xù)下降。相反地，錐形貯存器淚點塞所含活性劑制劑為0.4mm內(nèi)徑圓柱形貯存器淚點塞 的一半，為0.2mm內(nèi)徑圓柱形貯存器淚點塞的2倍。然而，如圖9所示，錐形貯存器淚 點塞的活性劑釋放速率曲線與具有直筒設計的淚點塞截然不同。錐形塞的曲線更平坦且 更延長。約4mcg/天的活性劑初始釋放速率遠小于0.4mm內(nèi)徑淚點塞的初始釋放速率 (約15mcg/天)，而與0.2_內(nèi)徑的直筒塞(約3mcg/天)相當。然而在研究期內(nèi)，錐 形貯存器塞提供了比0.2mm圓柱形貯存器塞更大且更一致的活性劑爆發(fā)后釋放速率，即 約0.2至0.3mcg/天相對于約0.03至O.lmcg/天。超過21天后，錐形貯存器釋放速率也 大大超出較大的0.4_圓柱形貯存器塞的釋放速率，后者已降至O.lmcg/天以下。相比使用相同制劑母料的任一種圓柱形貯存器比較塞，沿錐形貯存器軸線的橫 截面積梯度提供了更持久而一致的活性劑遞送。該結果將轉化為可用于在貯存器內(nèi)擴散活性劑的橫截面積的多種臺階梯度或連 續(xù)梯度。對于具有本文所公開的空間梯度的活性劑的貯存器，本文所公開的臺階梯度或 連續(xù)梯度可減少活性劑從淚點塞中進行潛在的不可接受的初始爆發(fā)釋放，同時在更長的 時間內(nèi)以有效速率將活性劑遞送至眼部組織。
權利要求
1.一種眼科裝置，包括具有第一末端和第二末端的主體；在所述兩個末端間延伸 的表面；包含在所述主體內(nèi)的貯存器，其中所述貯存器包括至少一個開口、含活性劑材 料和活性劑，其中所述活性劑以連續(xù)或不連續(xù)的濃度梯度存在于所述含活性劑材料中。
2.根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中所述裝置為淚點塞。
3.根據(jù)權利要求2所述的裝置，其中所述含活性劑材料包含聚(ε_己內(nèi)酯)和乙 烯-醋酸乙烯。
4.根據(jù)權利要求3所述的裝置，其中所述聚(ε_己內(nèi)酯)和乙烯_醋酸乙烯均以約50重量％的量存在。
5.根據(jù)權利要求1或3所述的裝置，其中所述含活性劑材料采用一個或多個纖維或纖 維狀結構的形式。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的裝置，其中所述裝置還包括調釋元件，所述調釋元件選 自可生物降解的半滲透膜、不可生物降解的半滲透膜、孔以及它們的組合。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的裝置，其中所述含活性劑材料還包括含具有較低濃度活 性劑的第一材料的外段和含具有較高濃度活性劑的第二材料的內(nèi)段，其中所述第一材料 對所述活性劑的滲透率小于所述第二材料的所述滲透率。
8.根據(jù)權利要求1、2或3所述的裝置，其中所述含活性劑材料還包含相分離內(nèi)含 物、破穩(wěn)內(nèi)含物或穩(wěn)定內(nèi)含物中的一者或多者。
9.一種眼科裝置，包括具有第一末端和第二末端的主體；在所述兩個末端間延伸 的表面；包含在所述主體內(nèi)的錐形貯存器，其中所述貯存器包括至少一個開口、含活性 劑材料和活性劑，其中所述活性劑以連續(xù)或不連續(xù)的濃度梯度存在于所述含活性劑材料 中。
10.根據(jù)權利要求9所述的裝置，其中所述裝置為淚點塞。
11.根據(jù)權利要求10所述的裝置，其中所述含活性劑材料包含聚(ε_己內(nèi)酯)和乙 烯-醋酸乙烯。
12.根據(jù)權利要求10所述的裝置，其中所述聚(ε_己內(nèi)酯)和乙烯_醋酸乙烯均以 約50重量％的量存在。
13.根據(jù)權利要求10所述的裝置，其中所述含活性劑材料采用一個或多個纖維或纖維 狀結構的形式。
14.根據(jù)權利要求9所述的裝置，其中所述裝置還包括調釋元件，所述調釋元件選自 可生物降解的半滲透膜、不可生物降解的半滲透膜、孔以及它們的組合。
15.根據(jù)權利要求9所述的裝置，其中所述含活性劑材料還包括含具有較低濃度活性 劑的第一材料的外段和含具有較高濃度活性劑的第二材料的內(nèi)段，其中所述第一材料對 所述活性劑的滲透率小于所述第二材料的所述滲透率。
16.根據(jù)權利要求9所述的裝置，其中所述含活性劑材料還包含相分離內(nèi)含物、破穩(wěn) 內(nèi)含物或穩(wěn)定內(nèi)含物中的一者或多者。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于將活性劑以可控方式遞送至眼部的裝置。在本發(fā)明所述的裝置中，所述活性劑以連續(xù)或不連續(xù)的濃度梯度存在于所述裝置中。
文檔編號A61F9/007GK102014817SQ200980116887
公開日2011年4月13日 申請日期2009年5月7日 優(yōu)先權日2008年5月7日
發(fā)明者A·納坦, B·A·科爾德倫, M·J·博爾吉亞, M·J·特雷扎, Z·李 申請人:莊臣及莊臣視力保護公司