專利名稱：：一種含芳基氮雜糖化合物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含芳基氮雜糖化合物及其制備方法與應用。
背景技術：
：含芳基氮雜糖是一類氮雜碳苷類化合物，屬亞氨基糖(iminosugars)范疇。迄今，人們已從自然界分離出超過140種這類亞氨基糖生物堿。亞氨基糖在結構上可看作是用氮原子取代單糖環(huán)上的氧原子，因此又稱多羥基生物堿、氮雜糖、和亞胺糖等。研究表明許多氮雜糖類化合物是高效、專一、可逆的糖苷酶或糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑((a)Stiitz，A.E.IminosugarsasGlycosidaseInhibitors:NojirimycinandBeyond;Wiley_VCH:Weinheim，NewYork,1999.(b)Compain，P.等，Iminosugars:FromSynthesistoTher即euticApplications;Wiley，2007.等)。氮雜糖類化合物還顯示出一些重要的藥理活性，例如，治療糖尿病(Somsak，L.等Currentpharmaceuticaldesign2003，9，1177-1189.)，高雪氏病，抗病毒(Stutz，A.E.等CurrentTopicsinMedicinalChemistry2003，3，513_523.)，抗月中瘤(Martin,0.等Annalespharmaceutiques/n^ffl&w2007，65,5-13.)等，因而在新藥創(chuàng)制領域受到廣泛的關注。迄今為止，已經(jīng)有多個氮雜糖類化合物在治療一些重要疾病方面得到應用，例如，已經(jīng)上市的米格列醇(miglitol，II型糖尿病)、美格魯特(Miglustat，高雪氏病)，以及尚處于臨床試驗階段的Forodesine(白血病，BioCryst公司)、BCX_4208/R3421(牛皮癬，羅氏公司)和celgosivir(丙型肝炎，Migenix公司)等。含芳基氮雜糖是其中較為重要的一類氮雜糖類化合物，自1969年Matkhalikova分離出第一個含芳基的氮雜糖(Matkhalikova，S.F.等，Khim.Prir.Soedin1969，5，30-32.)以來，已有很多關于此類化合物的分離和合成的報道((a)Wang，C丄.J.等，J.Org.Chem.1991，56，4341-4343.(b)Goti，A.等，Org.Lett.2003，5，4235-4238.(c)Yu，C.Y.等，Org.Lett.2006，8，3021-3024.)。盡管有關含芳基氮雜糖類化合物及其在醫(yī)藥上應用的報道很多，但是已知的含芳基氮雜糖類化合物在結構上比較單調(diào)，主要包括含苯環(huán)、取代苯環(huán)和苯甲醚分子片段的氮雜糖(Tsou，E.L.等，Bioorg.Med.Chem.2008，16，10198-10204.)，以及某些含活潑芳雜環(huán)的氮雜糖，但是數(shù)目極少，例如，十幾個4，5-雙取代呋喃的氮雜糖((a)Moreno-Clavijo，E.等，Org.Biomol.Chem.2009，7，1192-1202.(b)Moreno-Vargas,A.J.等，Chem.Co匪n.2005,4949-4951.(c)Moreno-Vargas,A.J.等，Helv.Chim.Acta2003,86，1894-1913.(d)Moreno-Vargas,A.J.;等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2335-2339.(e)Robina，I.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2555-2559.)，含口引哚-2-基、噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基的氮雜糖各一個((a)JP9249664;(b)Yokoy塞，Masataka等J.Org.Chem.1996，61，6079-6082)等。有關此類含芳基氮雜糖合成方法的報道也很多，已知方法可以歸為以下幾類通過有機金屬試劑對羰基的加成((a)ChihiroKibayashi等，J.Org.Chem.1987，52，10，1956-1962.(b)Wang，C.L.J.等，J.Org.Chem.1991，56，4341—4343.(c)Yokoyama等，JP92496641997.(d)Moreno-Vargas，A.J.;Robina，I.;Demange，R.;Vogel，P.Helv.Chim.Acta2003,86，1894-1913.)或有機金屬試劑對碳氮雙鍵的加成((a)Yu，C.Y.等，Org.Lett.2006，8，3021-3024.(b)Tsou，E.L.等，Bioorg.Med.Chem.2008，16，10198-10204.(c)Goti，A.等，Org.Lett.2003，5，4235-4238.(d)MukundK.等，TetrahedronLett.2006，47，39，6979-6981)，或碳-碳偶聯(lián)反應(Severino，E.A.等，Org.Lett.2003，5，305-308.)以及經(jīng)過多步合成來實現(xiàn)。幾乎所有這些已知合成方法多存在操作條件苛刻、實驗步驟冗長、選擇性和收率較低等缺點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種含芳基氮雜糖化合物，該化合物可以抑制腫瘤細胞繁殖。本發(fā)明提供的化合物的結構如式I所示式(I)上述式I所示的化合物是如下1)_3)中的任一種1)式I所示的化合物的n=1，2，3，4，5位碳的立體構型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫或C卜18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，妣咯-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的呋喃_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C卜4直鏈烷基、C卜4直鏈烷氨基或N，N-二甲基氨基，或被如下基團單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、妣咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C卜4直鏈烷基、C卜4直鏈烷氨基、C卜4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；2)式I所示化合物的n=2，化合物的2，3，4，5位碳的立體構型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫、羥基或C卜18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的苯基、噴哚_3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、(V4直鏈烷基、C卜4直鏈烷氨基、C卜4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；3)式I所示化合物的n=1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構型為2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S;&為氫、羥基或C卜18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的苯基、噴哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、(V4直鏈烷基、C卜4直鏈烷氨基、C卜4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基。進一步，上述式I所示的化合物是如下1)_3)中的任一種1)式I所示的化合物的n=1，2，3，4，5位碳的立體構型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫或C卜9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，妣咯-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的呋喃_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基，或被如下基團單一至全取代的苯基、噴哚-3-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；2)式I所示化合物的n=2，化合物的2，3，4，5位碳的立體構型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫、羥基或C卜9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；3)式I所示化合物的n=1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構型為2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S;&為氫或C卜9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的苯基、噴哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基。更進一步，式I所示化合物的n=1或2，10化合物的2、3、4、5位碳的立體構型為2S、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3R、4R，2S、3R、4R，2S、3S、4S，2R、3S、4S，2R、3R、4R、5R或2S、3S、4S、5R，所述&為氫、甲基、正丁基或正壬基；所述I^為氫或羥甲基；所述Ar為口引哚-3-基、4-甲氧基吲哚_3-基、5-甲氧基吲哚_3-基、6-甲氧基吲哚_3-基、7-甲氧基口引哚-3-基、5-氟噴哚-3-基、5-硝基噴哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基或噻吩_2_基。具體地講，上述式I所示的化合物的結構如下述的式1-1至式1-33的任一結構所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式(1-32)式(1-33)其中Me為甲基、Bun為正丁基、Nonyln為正壬基。本發(fā)明的另一目的在于提供任一上述的結構如式I所示的化合物的制備方法，包括如下的反應步驟1)將式III所示的多羥基硝酮化合物與芳烴類化合物(IV)反應，生成中間體(II);CN101693708AArH(IV),反應條件A所述R2是氫或節(jié)氧甲基；R3是節(jié)基；R4是節(jié)基；n=1或2;所述芳烴類化合物是吲哚、4_甲氧基吲哚、5_甲氧基吲哚、6_甲氧基吲哚、7_甲氧基吲哚、5-氟吲哚、吡咯、呋喃、間苯二酚或間苯三酚；2)將步驟l)得到的中間體與脫保護所用試劑進行脫保護反應，生成所述的式I所示的化合物；所述式I中&為H;所述脫保護所用試劑是鈀炭/氫氣、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁或鋅/氯化銨。上述步驟1)中，所述反應是在下述至少一種溶劑中進行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反應的溫度為-40。C至140。C，如0-25。C或60-70。C。上述步驟1)的反應可以在有或者無催化劑存在條件下進行；所述催化劑為氫氯酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化鋅、碘化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、三氯化鈦、四氯化錫和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一種；所述催化劑的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的10.00-4000.00%，優(yōu)選200%。上述步驟2)中，脫保護反應是在下述至少一種溶劑中進行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脫保護反應的溫度是-80°C-IO(TC，優(yōu)選是-78t:至35°C。所述步驟1)中，式III所示的多羥基硝酮化合物與所述芳烴類化合物的摩爾比是(i.oo):(o.50-100.oo)，優(yōu)選摩爾比是i.oo:(o.so-i.oo);所述步驟2)中，所述脫保護所用試劑為鈀炭/氫氣，所述鈀碳與所述中間體的質(zhì)量比為(5-20):100，優(yōu)選是20:IOO;該鈀碳中的鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的5%-10%。所述脫保護所用試劑為三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化鋁，所述脫保護所用試劑與所述中間體的物質(zhì)的量的比為(i.oo-20.oo):(i.oo)，優(yōu)選是io.oo:i.oo。本發(fā)明的又一目的在于提供任一所述的結構如式I所示的化合物的制備方法。本發(fā)明提供的任一所述的結構如式I所示的化合物的制備方法，包括如下的反應步驟OH11=域21)將式III所示的多羥基硝酮化合物與芳烴類化合物(IV)反應，生成第一中間體(II);所述R2是氫或者芐氧甲基；R3是芐基；R4是芐基；n=1或2;所述芳烴類化合物是噴哚、4-甲氧基噴哚、5-甲氧基噴哚、6-甲氧基噴哚、7-甲氧基噴哚、5-氟噴哚、5-硝基吲哚、吡咯、呋喃、噻吩、間苯二酚或間苯三酚；將鋅粉和乙酸銅加到含無水乙酸的容器中，室溫攪拌約15分鐘，直到容器中的鋅粉變?yōu)楹稚?)將步驟1)得到的第一中間體加入到上述有褐色鋅粉的容器中，發(fā)生還原反應，得到第二中間體；3)將步驟2)得到的第二中間體與氰基硼氫化鈉以及醛反應，得到第三中間體；4)將步驟3)得到的第三中間體與脫保護所用試劑進行脫保護反應，生成所述的式I所示的化合物；所述式I中&為C卜18直鏈烷基;所述脫保護所用試劑是鈀炭/氫氣、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁或鋅/氯化銨。上述步驟1)中，所述反應是在下述至少一種溶劑中進行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反應的溫度為-40。C至140。C，如0-25。C或60-70。C。上述步驟1)的反應可以在有或者無催化劑存在條件下進行；所述催化劑為氫氯酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化鋅、碘化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、三氯化鈦、四氯化錫和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一種；所述催化劑的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的10.00-4000.00%，優(yōu)選200%。所述步驟1)中的鋅粉的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物摩爾用量的5-10倍，所述乙酸銅的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的1-100%。上述步驟3)中的醛為甲醛、正丁醛或正壬醛，所述步驟4)中式I的&為甲基、正丁基或正壬基。上述步驟3)中反應的溶劑是水、甲醇和/或二氯甲烷。上述步驟4)中，脫保護反應是在下述至少一種溶劑中進行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脫保護反應的溫度是-80°C-IO(TC，優(yōu)選是35°C。所述步驟1)中式III所示的多羥基硝酮化合物與所述芳烴類化合物的摩爾比是(i.oo):(o.5-100.oo)，優(yōu)選是i.oo:(o.so-i.oo);所述步驟3)中，所述第二中間體與所述氰基硼氫化鈉和醛的摩爾比是(l.OO):(i.oo-io.oo):(i.oo-io.oo)，優(yōu)選是i.oo:i.so:i.so。所述步驟4)中，所述脫保護所用試劑為鈀炭/氫氣，所述鈀碳與所述第三中間體的質(zhì)量比為(5-20):100，優(yōu)選是20:ioo;該鈀碳中鈀的含量占io%(質(zhì)量百分比)；所述脫保護所用試劑為三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化鋁，所述脫保護所用試劑與所述第三中間體的質(zhì)量比為(i.oo-20.oo):(i.oo)，優(yōu)選是io.oo:i.oo。上述式III所示的化合物的制備方法可按照申請?zhí)枮?00610066638.0中國專利以及文獻[(a)Barker，R.;Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1961，26，4605-4609.(b)Tejima，S.;Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1963，28，2999-3003.(c)Kalinowski，H.-0.;Crass，G;Seebach，D.Chem.Ber.1981，114，477—487.(d)Cicchi，S.;Hold，I.;Brandi，A.J.Org.Chem.1993，58，5274-5275.]提供的方法進行。任一上述的式I所示的化合物的鹽或水合物也屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。上述鹽是藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的又一目的在于提供任一上述的式I所示的化合物或其鹽或其水合物在制備抑制腫瘤細胞藥物中的應用。上述腫瘤細胞是黑色素瘤細胞或肝癌細胞。本發(fā)明的再一目的是提供抑制腫瘤細胞的藥物組合物。本發(fā)明提供的藥物組合物的活性成分是任一上述的式I所示的化合物或其鹽或其水合物。本發(fā)明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體(如稀釋劑、賦形劑等)以及任選的其他添加劑。藥物組合的制備方法為藥學上的常規(guī)方法。本發(fā)明所述的化合物或其藥學上可接納的鹽及水合物可以利用各種給藥途徑給藥，包括但不限于口服、吸入、直腸、透皮，經(jīng)粘膜腸內(nèi)給藥，以及皮下、肌肉或靜脈注射給藥。本發(fā)明所述化合物或它們在藥學上可以接受的簡單衍生物，可以單獨給藥，和/或與已知其他糖尿病治療、抗病毒、抗菌和抗腫瘤藥物一起給藥。本發(fā)明的優(yōu)點是1本發(fā)明所述化合物制備方法簡單；2本發(fā)明所提供的化合物可作為抗腫瘤的潛在藥物。圖1-圖18依次為實施例1-實施例18的核磁共振氫譜譜圖。具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不限于以下實施例。下述實施例中，如無特殊說明，均為常規(guī)方法，所用試劑也均為商業(yè)途徑獲得。本發(fā)明所用原料(ni-i)-(ni-6)所示的化合物是按照下述專利文獻和非專利文獻提供的方法合成的專利申請?zhí)枮?00610066638.0的中國專利及文獻((a)Barker,R.;Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1961，26，4605-4609、(b)Tejima，S.;Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1963，28，2999-3003、(c)Kalinowski，H.-0.;Crass，G;Seebach，D.Chem.Ber.1981，114,477-487、(d)Cicchi，S.等，JournalofOrganicChemistry1993,58，5274-5275.等)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>HI-1IU-2III-3IIM出-5III-6其中，(ni-l)-(III-6)中的Bn是芐基。說明文獻a是用于制備呋喃型半縮醛的(五元環(huán))，綜合文獻a與上述專利就可制備III-l;文獻b是用于制備吡喃型半縮醛的(六元環(huán))，綜合文獻b與上述專利就可完整制備III-5和III-6;綜合文獻c和d可分別制備III-3和111-4。各原料制備的具體步驟如下—、III-1的制備冰浴，攪拌條件下，向500毫升干燥甲醇中逐滴加入10毫升乙酰氯，隨后加入30克D-木糖(0.2摩爾)，保持零度反應直到原料消失，以碳酸氫鈉中和至中性，過濾去除無機鹽，蒸干溶劑所得第一粗產(chǎn)物D-呋喃木糖甲苷直接投下步反應。把上步第一粗產(chǎn)物(按照0.2mol計算)溶解到200毫升干燥的N，N_二甲基甲酰胺中，并逐滴滴加到氫化鈉(含量60%，0.72摩爾，29克)的四氫呋喃(200毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)中，加畢，加入2.0克四丁基碘化銨，半小時后，逐滴加入溴化芐(0.66摩爾，78.3毫升)，反應直到原料消失，緩慢滴加飽和氯化銨淬滅反應，乙酸乙酯/水萃取，水洗有機相去除N，N-二甲基甲酰胺，蒸干溶劑得第二粗產(chǎn)物2，3，5-0-三芐基-D-呋喃木糖甲苷，直接投下步反應。把上步第二粗產(chǎn)物溶解到500毫升含量為80%的乙酸水溶液中，再加入3摩爾的鹽酸水溶液(100毫升)，保持60-7(TC反應直到原料幾乎完全消失，蒸干溶劑，以乙酸乙酯/飽和碳酸鈉溶液萃取，蒸干有機相，得到第三粗產(chǎn)物(半縮醛粗品)(2，3，5-0-三節(jié)基-D-呋喃木糖)直接投到下一步反應中。將吡啶(30mL，0.37mol)加入上述第三粗產(chǎn)物(按照0.2mo1計算)的二氯甲烷(lOOmL)溶液中，往其中加入0-甲基羥胺鹽酸鹽(20.88g，0.25mol)，室溫攪拌12小時后，將溶劑蒸干，然后往濃縮液中加入乙酸乙酯(100-200ml)和鹽酸(lmol/L，30mL)(鹽酸做水相是為了和有毒且堿性的吡啶成鹽，進而溶解到水中，洗去它)，經(jīng)過萃取分層，合并有機相，干燥，濃縮，得第四粗產(chǎn)物(2S，3S，4R)-2，3，5-三芐氧基_4_羥基-1-戊醛甲基肟醚III，直接投到下一步反應中。將上述第四粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(lOOmL)，加入吡啶(30mL，0.37mol)和甲烷磺酰氯(15.6mL，0.20mol)，室溫攪拌8小時后，加入鹽酸(IN)淬滅該反應。經(jīng)過萃取分層，合并有機相，干燥，濃縮，得第五粗產(chǎn)物(25，35，41)-2，3，5-三芐氧基-4-甲基磺酰氧_1_戊醛甲基后醚，直接用于下一步反應。往上述第五粗產(chǎn)物的四氫呋喃(300mL)溶液中加入對甲基苯磺酸(38.00g，0.2mo1)和37%甲醛水溶液(50mL)，室溫攪拌直到原料完全消失(TLC監(jiān)測)，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過萃取分層，合并有機相，干燥，濃縮，所得第六粗產(chǎn)物(2R，3R，4R)_4-甲磺酰氧基-2，3，5-三芐氧基-l-戊醛。先將碳酸氫鈉(37.80g，0.45mol)加入鹽酸羥胺(31.05g，0.45mol)的水(50mL)溶液中，加料過程中能觀察到大量氣泡產(chǎn)生。往其中加入上述第六粗產(chǎn)物的乙醇(200mL)溶液，室溫攪拌15小時，后加熱攪拌48小時。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過萃取分層，合并有機相，干燥，濃縮，得黃色油狀物。將該油狀物溶于適當比例的乙酸乙酯和石油醚中，室溫放置過夜，析出白色固體10.40g，母液繼續(xù)結晶，又得到9.95g白色固體，母液經(jīng)過柱色譜純化后又得到白色固體1.35g，共計22.00g硝酮產(chǎn)物((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，III-l)。以木糖為原料計算，七步反應總產(chǎn)率為26%。硝酮的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜圖測定數(shù)據(jù)是m.p.:90-91。C.[a]D=+45°(c=0.4，CHC13)IR(cm—0:3049(w)，2945，2923，2901，2884，2868，2851(w)，1593(s)，1551(s)，1496(s)，1452(s)，1361(s)，1247(vs)，1131(vs)，1247(vs)，1028(vs).力-匪R(CDCl》S(ppm)7.38-7.26(m，15H)，6.91(d，J=1.9Hz，1H)，4.69-4.67(m，1H)，4.64—4.46(m，6H)，4.39(dd，J=3.2，2.2Hz，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.78(d，J=7.3Hz，1H);)13C-NMR(CDC13，75M):S(卯m)66.03(CH20)，71.67，71.91，73.47，80.30(CHO)，82.74(CHO)，127.70，127.75，127.92，128.14，128.17，128.38，128.55，128.61，133.02(N=CH)，137.06(C)，137.16(C)，137.63(C)ESI-MS:m/z440.3[M+Na]+，calcdforC26H27N04FT-ICRMS:m/z418.2007[M+H]+(C26H28N04requires418.2013)。至此，制備出III-l。二、III-2的制備根據(jù)上述步驟一的方法，將原料D-木糖換成L-阿拉伯糖，即可制備出111-2。三、III-5的制備根據(jù)上述步驟一的方法，將原料D-木糖換成D-阿拉伯糖，把第一步反應制備D-呋喃木糖甲苷時的反應溫度由Ot:反應換成50-6(TC反應，即可制備D-吡喃阿拉伯糖甲苷，并最終制得111-5。四、III-6的制備根據(jù)上述步驟一的方法，把第一步反應制備D-呋喃木糖甲苷時的反應溫度由零度反應換成50-6(TC反應，即可制備D-吡喃木糖甲苷，并最終制得111-6。五、111-3、III-4的制備依據(jù)文獻[(a)Kalinowski，H.-0.;Crass，G;Seebach，D.Chem.Ber.1981,114，477-487.(b)Cicchi，S.;Hold，I.;Brandi，A.J.Org.Chem.1993，58，5274-5275.]可制備出111-3、111-4。實施例1:(2S，3S，4S，5S)-2-(羥甲基)-5-(lH-噴哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-1)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾乙酰氯，(生成氫氯酸作為催化劑，剩余的甲醇作為下面生成II-l時的反應溶劑)，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾吲哚(IV-1，117毫克)，保持零度下反應，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，二氯甲烷/石油醚結晶，結晶母液經(jīng)柱層析分離，得白色固體產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(lH-噴哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(11-1)490毫克。直接用于到下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸(分析純，即冰乙酸)和490mgII-l，再加入O.l毫升蒸餾水和IOO毫克含量為10%(是質(zhì)量百分比)的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀占鈀碳的10%，鈀碳是催化劑鈀負載到多孔的活性炭介質(zhì)上的產(chǎn)物，這樣做主要是為了增大反應時的接觸面積，也就是增大催化活性)，在常壓氫氣(即一個大氣壓下)氛下保持35t:反應，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。過濾回收鈀碳，將濾液蒸干，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水，減壓蒸干，反復兩次，強酸性離子交換樹脂分離純化，得產(chǎn)品191毫克。淺黃色油狀物，兩步總產(chǎn)率(兩步總產(chǎn)率的計算方法是最終產(chǎn)物的物質(zhì)的量除以最初的多羥基硝酮化合物的物質(zhì)的量再乘以100%)為77.0%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.8)[《。=-38.9;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03310，2935，1652，1558，1458，1339，1120，1020,746,618;核磁共振氫譜如圖1所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定S7.61(d，J=7.89Hz，1H，H-4')，7.40(d，J=8.10Hz，1H，H-7')，7.36(s，1H，H-2')，7.13(t，J=7.33Hz，lH，H-6，)，7.07(t，J=7.05Hz，lH，H—5')，4.38—4.37(m，2H，H—5andH—4)，4.00-3.96(m，1H，H-3)，3.72-3.69(m，2H，CH20)，3.32(m，1H，H-2)。高分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實測值249.1232[M+H]+，(C13H17N203理論值249.1234)。實施例2:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(4-甲氧基-lH-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-2)的制備向盛有5毫升干燥乙腈(沸點src)的10毫升單口瓶中加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和1.0毫摩爾4-甲氧基吲哚(IV-2，147毫克)，氮氣保護，回流反應(反應溫度是8rC)，TLC顯示原料完全消失后，減壓蒸干溶劑，加入二氯甲烷/水萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離，得無色油狀產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(4-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(11-2)410毫克，直接用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入5毫升干燥的二氯甲烷和11-2，氮氣保護，降溫至-7『C，注射加入三溴化硼(5毫升)，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。緩慢注射加入5毫升甲醇淬滅反應，逐步升至室溫，高溫條件下減壓蒸干溶劑，再加入甲醇并蒸干(該反應要求無水條件，所以為了避免水蒸氣，全部以注射器操作，該反應很劇烈，所以要低溫反應，即時在低溫條件下，三溴化硼也可以與甲醇劇烈反應，所以淬滅反應是要緩慢加入)，如此反復4次，將最終所得粗產(chǎn)物過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水ioo:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得產(chǎn)品106毫克淺黃色油狀物，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為38.1%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.5)[《二-54.7;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03268，1619，1590，1549，1510，1405，1255，1088，1019，782，739，695。核磁共振氫譜如圖2所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定:S7.28(d，J=3.2Hz，lH，H-2')，7.08-7.00(m，2H，H_6'andH_7')，6.50(d，J=6.3Hz，1H，H_5')，4.56(d，J=9.9Hz，1H，H-5)，4.40(t，J=6.5Hz，1H，H_4)，4.05(t，J=8.4Hz，1H，H_3)，3.85—3.80(m，5H，CH20andCH3)，3.59(dd，J=3.8Hzand7.6Hz，1H，H_2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值279.1337[M+H]+，(C14H19N204理論值279.1339)。實施例3:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-3)的制備向盛有5毫升干燥二氯甲烷的10毫升單口瓶中逐滴加入0.2毫升三氟乙酸(分析純)，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾5-甲氧基吲哚(IV-3，147毫克)，氮氣保護，室溫(25°C)下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離，得無色油狀產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-芐氧甲基-3，4-二節(jié)氧基-5-(5-甲氧基-1H-噴哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(II-3)541毫克，直接用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入5毫升干燥二氯甲烷和11-3，氮氣保護，冰至零度，再注射加入2毫升三甲基碘硅烷(分析純)，避光，升溫至室溫并反應5小時，再回流反應48小時，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。加入5毫升甲醇淬滅反應，蒸干，反復3次，所得粗產(chǎn)物過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得產(chǎn)品106毫克淺黃色油狀物，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為38.0%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=2.0)^4。=-25.O;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03324，2934，1625，1584，1486，1213，1174，1027,800。核磁共振氫譜如圖3所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定S7.24-7.21(m，2H，H_4，andH_2，)，7.06(s，lH，H_6，)，6.71(d，J=8.7Hz，lH，H_7，)，4.28-4.14(m，2H，H-4andH-5)，3.88(t，J=6.2Hz，1H，H-3)，3.69—3.57(m，5H，CH20andCH3)，3.21-3.19(m，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值279.1338[M+H]+，(C14H19N204理論值279.1339)。實施例4:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(6-甲氧基_1H_吲哚_3_基)吡咯啉-3，4-二醇(1-4)的制備向盛有5毫升干燥氯仿的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫升乙酸(分析純)，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二節(jié)氧基_5_節(jié)氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾6-甲氧基吲哚(IV-4，147毫克)，氮氣保護，保持回流反應(溫度是61度)，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離，得無色油狀產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二節(jié)氧基-5-(6-甲氧基-1H-噴哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(II-4)513毫克，直接用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-4，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。過濾回收鈀碳，將濾液蒸干過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀產(chǎn)品206毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為74.1%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.6)[g*=-18.l;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—1)3315，2926，1630，1558，1502，1459，1307，1266，1200，1162，1118，1026,808,618。核核磁共振氫譜如圖4所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定:S7.37(d，J=8.4Hz，1H，H_4，)，7.07(d，J=4.lHz，1H，H_2，)，6.75(d，J=9.5Hz，1H，H-7，)，6.57(d，J=8.5Hz，1H，H_5，)，4.16(t，J=8.5Hz，1H，H_4)，4.05(d，J=8.5Hz，1H，H-5)，3.83(t，J=7.3Hz，1H，H_3)，3.60-3.52(m，5H，CH20andCH3)，3.12(d，J=4.8Hz，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值279.1337[M+H]+，(C14H19N204理論值279.1339)。實施例5:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(7-甲氧基-lH-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-5)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾氯化鋅，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾7-甲氧基吲哚(IV-5，147毫克)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離，得無色油狀產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基_5_(7-甲氧基-1H-噴哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(II-5)507毫克，全部用于下步反應產(chǎn)率90%。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-5，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。過濾回收鈀碳，將濾液蒸干過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得產(chǎn)品200毫克淺黃色油狀物，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為72.0%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.6)-15.0;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—1)3304，2921，1580，1500，1450，1261，1028,781。核磁共振氫譜如圖5所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定:S6.87-6.84(m，2H，H-4，andH_2，)，6.62-6.57(m，1H，H-5')，6.29-6.19(m，1H，H-6，)，3.89(t，J=7.1Hz，1H，H-4)，3.75(t，J=8.7Hz，1H，H—5)，3.57(t，J=5.5Hz，1H，H—3)，3.47—3.29(m，5H，CH20andCH3)，2.83(s，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值279.1337[M+H]+，(C14H19N204理論值279.1339)。實施例6:(2S，3S，4S，5S)_2_羥甲基_5_(5-氟_1H_吲哚_3_基)吡咯啉_3，4_二醇(1-6)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥四氫呋喃的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾四氯化鈦，再依次加入l.O毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基-l-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾5-氟吲哚(IV-6，135毫克)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，二氯甲烷/石油醚結晶，結晶母液經(jīng)柱層析分離，得白色固體產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(11-6)491毫克，全部用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-6，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。過濾回收鈀碳，將濾液蒸干過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀產(chǎn)品182毫克，按照實施例l提供的方法計算產(chǎn)率為68.5%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.7)[^=-27.9;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—"3310，1935，1652，1558，1457，1339，1120，1020，746，618，422。核磁共振氫譜如圖6所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定:S7.29(s，1H，H-4')，7.20-7.13(m，2H，H-7'andH—2')，6.77(t，J=8.03Hz，1H，H—6')，4.24—4.23(m，2H，H-5andH-4)，3.85(s，1H，H-3)，3.59(s，2H，CH20)，3.22(m，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值267.1138[M+H]+，(C13H16FN203理論值267.1140)。實施例7:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(lH-吡咯-2-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-8)的合成冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入20.0毫摩爾乙酰氯，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和2.0毫摩爾吡咯(IV-8，135毫克)，保持-20匸下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離，得白色固體(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)_3，4-二芐氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-N-羥基-吡咯啉(11-8)397毫克，全部用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-8，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。過濾回收鈀碳，將濾液蒸干過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀產(chǎn)品128毫克，按照實施例l提供的方法計算產(chǎn)率為64.6%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.6)[g=-18.8;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—1)3306，2922，1558，1418，1030，733。核磁共振氫譜如圖7所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定:S6.75(s，lH，H-4')，6.11(s，lH，H-3')，6.06(t，J=2.8Hz，1H，H-5')，4.04(t，J=8.5Hz，1H，H-4)，3.94(d，J=8.9Hz，1H，H-5)，3.80(t，J=7.3Hz，1H，H-3)，3.65-3.53(m，2H，CH20)，3.07(q，J=6.5Hzandll.5Hz，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值199.1076[M+H]+，(C9H15N203理論值199.1077)。實施例8:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-9)的合成冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入40毫摩爾乙酰氯，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和2.0毫摩爾呋喃(IV-9，140毫克)，保持-40。C下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離，得白色針狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃_2-基)-N-羥基-吡咯啉(II-9)446毫克，全部用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-9，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。過濾回收鈀碳，將濾液蒸干過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀物145毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為72.8%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.0)=+142.0;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—1)3365(br)，2946,2108，1652，1625，1456，1020,740。核磁共振氫譜如圖8所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定:S7.44(s，1H，H-5，)，6.36(d，J=2.5Hz，2H，H-4'，H-3')，4.41(d，J=5.2Hz，1H，H-5)，4.17(t，J=4.7Hz，1H，H-4)，3.97(t，J=3.9Hz，1H，H—3)，3.66—3.80(m，2H，CH20)，3.07(dd，J=5.6Hzand10.8Hz，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值200.0910[M+H]+，(C9H14N04理論值200.0917)。實施例9:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-N-甲基-3，4-二醇(HO)的合成:1、重復實施例8，生成446mg的11-9。2、生成11-101)活化鋅粉將普通市售鋅粉，研細，懸浮在過量1摩爾的鹽酸水溶液中，攪拌5分鐘，直接抽濾去除酸液，反復水洗固體、抽濾至中性，再以無水乙醇反復清洗、抽干帶出殘留的水分，再抽干殘留乙醇，取出，研細即得活化鋅粉，備用主要操作目的是取出鋅粉中部分已被氧化的氧化鋅。2)生成11-10活化后的鋅粉(10毫摩爾，650毫克)和催化量(催化量是指乙酸銅的摩爾量是下述II-9的摩爾用量的1-100%，本實施例具體是O.lmmol)的乙酸銅加到25毫升單口瓶的無水乙酸(IO毫升)中，室溫攪拌約15分鐘，直到鋅粉變?yōu)楹稚S后加入(2S，3S，4S，5S)-2-(節(jié)氧甲基)-3，4-二節(jié)氧基_5-(呋喃-2-基)-N-羥基-妣咯啉(446毫克，II-9)的乙酸/水(5毫升/0.5毫升)溶液，35°C反應過夜，減壓蒸干溶劑，乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，干燥、濃縮有機相，得無色油狀還原產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)_3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-吡咯啉II-9-1465毫克，把所得產(chǎn)物和氰基硼氫化鈉(1.5當量，1.5毫摩爾，94毫克)的甲醇(15毫升)溶液加入到37%(質(zhì)量百分比)的甲醛水溶液(2.0毫升)中，室溫反應2小時后，加入5毫升乙酸再繼續(xù)攪拌30分鐘，乙酸乙酯/水萃取，干燥、濃縮有機相，得無色油狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基_5-(呋喃_2-基)-N-甲基-吡咯啉11-10395毫克，直接用于下步反應。3、生成1-10在25毫升的兩口瓶中加入IO毫升乙酸和11-10，再加入O.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。過濾回收鈀碳，將濾液蒸干過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀物133毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為62.4%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.9)[g=-80.0;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03365(br)，2949，1652，1558，1540，1507，1456，1419，1057，741。核磁共振氫譜如圖9所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定S7.74(d，J=1.OHz，1H，H_5，)，6.40(d，J=2.9Hz，1H，H_3，)，6.29(dd，J=1.8Hzand3.2Hz，1H，H-4，)，3.87(dd，J=1.6Hzand3.7Hz，1H，H_3)，3.78-3.83(m，2H，H_4，H_5)，3.63-3.67(m，2H，CH20)，2.38(dd，J=4.2Hzand8.2Hz，1H，H_2)，2.28(s，3H，Me)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值214.1066[M+H]+，(C13H17N203理論值214.1074)。實施例10:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉_N_正丁基-3，4-二醇(I-ID的合成活化(同實施例9)后的鋅粉(10毫摩爾，650毫克)和催化量(0.75mmol)的乙酸銅加到25毫升單口瓶的無水乙酸(IO毫升)中，室溫攪拌約15分鐘，直到鋅粉變?yōu)楹稚?，隨后加入(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-N-羥基-吡咯啉(446毫克，11-9)的乙酸/水(5毫升/0.5毫升)溶液，35t:反應過夜，減壓蒸干溶劑，乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，干燥、濃縮有機相，得無色油狀還原產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-吡咯啉465毫克，把所得產(chǎn)物和氰基硼氫化鈉(1.5當量，1.5毫摩爾，94毫克)的甲醇(15毫升)溶液加入到正丁醛(1.5當量，1.5毫摩爾)的二氯甲烷(IO毫升)中，室溫反應2小時后，加入5毫升乙酸再繼續(xù)攪拌30分鐘，乙酸乙酯/水萃取，干燥、濃縮有機相，得無色油狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二節(jié)氧基_5-(呋喃-2-基)-N-正丁基-吡咯啉11-11473毫克，直接用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-11，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。過濾回收鈀碳，將濾液蒸干過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀物170毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為66.6%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.1)=-44.4;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—1)2957，2929，2871，1635，1506，1457，1150，1066，1013,798,737，599。核磁共振氫譜如圖10所示(氖代丙酮為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定S7.43-7.46(m，1H，H-5，)，6.35-6.37(m，2H，H-4'，H-3')，4.00-4.17(m，5H，H_4，H_5，OH)，3.88-3.91(m，1H，H-3)，3.67-3.70(m，2H，CH20)，2.79(d，J=3.1Hz，1H，H-2)，2.61-2.68(m，2H，H-1")，1.22-1.39(m，4H，H-2"-H-3")，0.80-0.85(m，3H，H-4")。高分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實測值256.1542[M+H]+，(C13H22N04理論值256.1543)。實施例11:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-N-正壬基-3，4_二醇(1-12)的合成活化(活化同實施例9)后的鋅粉(10毫摩爾，650毫克)和催化量(0.5mmo1)的乙酸銅加到25毫升單口瓶的無水乙酸(IO毫升)中，室溫攪拌約15分鐘，直到鋅粉變?yōu)楹稚S后加入(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-N-羥基-妣咯啉(446毫克，11-9)的乙酸/水(5毫升/0.5毫升)溶液，35t:反應過夜，減壓蒸干溶劑，乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，干燥、濃縮有機相，得無色油狀還原產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-吡咯啉465毫克，把所得產(chǎn)物和氰基硼氫化鈉(1.5當量，1.5毫摩爾，94毫克)的甲醇(15毫升)溶液加入到正壬醛(1.5當量，1.5毫摩爾)的二氯甲烷(毫升)中，室溫反應2小時后，加入5毫升乙酸再繼續(xù)攪拌30分鐘，乙酸乙酯/水萃取，干燥、濃縮有機相，得無色油狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-N-正壬基-吡咯啉11-12530毫克，直接用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入IO毫升乙酸和11-12，再加入O.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應，TLC監(jiān)測反應進程，直到原料幾乎完全消失。過濾回收鈀碳，將濾液蒸干過硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過強酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀物234毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為71.9%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.6)=-27.5;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—03390(br)，2920(vs)，2854(s)，1633，1505，1466，1150，1064,732,599。核磁共振氫譜如圖11所示(氖代丙酮為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定S7.43(s，1H，H-5')，6.35(s，2H，H-4'，H-3')，4.00-4.17(m，5H，H_4，H-5，0H)，3.90-3.89(m，1H，H-3)，3.66—3.68(m，2H，CH20)，2.80(d，J=2.7Hz，1H，H-2)，2.60-2.70(m，2H，H-l")，0.85-1.41(m，17H，H-2"-H-9")。高分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實測值326.2317[M+H]+，(C18H32N04理論值326.2326)。實施例12:(2S，3S，4S，5S)-2-(羥甲基)-5-(l，3-二羥基苯-4-基)吡咯啉_3，4_二醇鹽酸鹽(1-14)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥乙醚的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾三氟甲磺酸，再依次加入l.O毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基-l-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和l.O毫摩爾間苯二酚(IV-11，110毫克)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離，得淺黃色油狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(1，3-二羥基苯-4-基)-N-羥基-吡咯啉(11-14)500毫克，全部用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-14，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應24小時。過濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得淺黃色油狀物255毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為91.8%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.9)[《=-94.l;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03337，2946，2834，1616，1455，1117，1027，637核磁共振氫譜如圖12所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定:S7.06(d，1H，J=7.9，H-5')，6.34(d，2H，J=7.8，H-2，andH-6，)，4.51(m，1H，H-4)，4.27(d，1H，J=9.7，H—5)，4.02(t，1H，J=8.6，H—3)，3.80(m，2H，CH20)，3.65(m，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值242.10233[M+H]+，(CuH16N05理論值242.10230)。實施例13:2-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)吡咯啉-2-基)-4-((2S，3S，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)吡咯啉-2-基)苯_1，3，5-三酚*二鹽酸鹽(1-15)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾苯磺酸，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和0.5毫摩爾間苯三酚(IV-12，65毫克)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離，得淺黃色油狀產(chǎn)物2，4-二((2S，3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_(芐氧甲基)_1_羥基吡咯啉-2-基)苯-l，3，5-三酚(11-15)427毫克，直接用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-15，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應24小時。過濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得產(chǎn)品167毫克。淺黃色油狀物，產(chǎn)率72.4%(產(chǎn)率=(最終產(chǎn)物的物質(zhì)的量X2)/最初的多羥基硝酮化合物的物質(zhì)的量)。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.8)=-114.7;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—03279，1618，1467，1354，1197，1136，1066，1016核磁共振氫譜如圖13所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定S6.28(s，1H)，4.96(br，IIH，NHandOH)，4.87(d，2H，J=9.3，H_2，andH—2")，4.66(t，2H，J=8.5，H-3'andH-3")，4.08(t，2H，J=8.5，H—4，andh_4")，3.90(s，4H，CH20)，3.72(s，2H，H_5，andH-5")。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值389.15527[M+H]+，(C16H25N209理論值389.15546)。實施例14:2-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)吡咯啉_2_基)苯_1，3，5-三酚鹽酸鹽(H6)的制備:冰浴下，向盛有IOO毫升干燥甲醇的250毫升單口瓶中加入40毫摩爾乙酰氯，取出50毫升溶解l.O毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基-l-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)，并把此硝酮溶液逐滴滴加到1.0毫摩爾間苯三酚(IV-12，126毫克)的剩余溶液中，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，低溫蒸干溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)品，淺黃色油狀物2-((2S，3S，4S，5S)-3，4-二節(jié)氧基-5-(節(jié)氧甲基)+羥基妣咯啉-2-基)苯-1，3，5-三酚(11-16)461毫克，全部用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-16，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應24小時。過濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得無色油狀物230毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為78.2%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.0)[a]L。=-86,O;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03292，1626，1533，1475，1373，1157，1064，1009，822;核磁共振氫譜如圖14所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定S5.96(s，2H，H-4andH-6)，5.06(br，7H，OHandNH)，4.87(d，1H，J=9.3，H-2，)，4.64(t，1H，J=8.5，H_3，)，4.05(t，1H，J=8.2，H—4')，3.87(s，2H，CH20)，3.71(s，1H，H-5')。高分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實測值258.09711[M+H]+，(CnH16N06理論值258.09721)。實施例15:(2R，3R，4R)-2-(l，3-二羥基苯-4-基)吡咯啉_3，4_二醇鹽酸鹽(1-23)的制備:冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾乙酰氯，再依次加入l.O毫摩爾硝酮((3R，4R)-3，4-二芐氧基-l-吡咯啉-N-氧化物，111-3，300毫克)和1.0毫摩爾間苯二酚(IV-11，110毫克)，氮氣保護，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，濃縮，經(jīng)柱層析分離得無色油狀物4-(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基_1_羥基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3-二酚(11-23)370毫克，直接用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-23，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應24小時。過濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得淺黃色油狀物211毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為85.2%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.8)[《=+42.9;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—03272，1625，1533，1474，1374，1282，1155，1097，1010,824;核磁共振氫譜如圖15所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定7.22-7.16(m，lH，H-5')，6.44-6.41(m，2H，H_2，andH-6')，4.52(dd，1H，J=5.2and7.9Hz，9.7，H-3)，4.51-4.45(m，1H，H-2)，4.39-4.33(dd，1H，J=5.7and11.5Hz，H-4)，3.66-3.60(dd，J=6.7and11.4Hz，1H，H-5)，3.34-3.28(dd，J=5.9and12.3Hz，1H，H-5)。低分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值212.31[M+H]+，(C10H14N04理論值212.09)。實施例16:2，4-二((2R，3R，4R)-3，4-二羥基吡咯林-2-基)苯-l，3，5-三酚*二鹽酸鹽(1-24)的制備:冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾乙酰氯，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3R，4R)-3，4-二芐氧基-1-吡咯啉-N-氧化物，111-3，300毫克)和0.5毫摩爾間苯三酚(IV-12，75毫克)，氮氣保護，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機相，濃縮，經(jīng)柱層析分離得無色油狀產(chǎn)品2，4-二(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基_1_羥基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3，5-三醇(11-24)300毫克，全部用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-24，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應24小時。過濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得產(chǎn)品153毫克。淺黃色油狀物，按照實施例13提供的方法計算產(chǎn)率為76.3%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.1)[《=+39.5;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03256，1627，1532，1474，1372，1282，1154，1096，1066，1009，977，823，641，560;核磁共振氫譜如圖16所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定S6.14(s，1H，H-6)，4.75(d，2H，J=8.3Hz，H-2'andH-2")，4.52(dd，2H，J=6.5Hzand7.3Hz，H-3'andH-3")，4.27(dd，2H，J=5.9Hzand12.1Hz，H-4，andH-4")，3.57(dd，2H，J=7.3Hzand11.7Hz，H_5a，andH-5a")，3.32(dd，2H，J=6.6Hzand11.5Hz，H_5b，andH_5b")。低分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值329.31[M+H]+，(C14H21N207理論值329.13)。實施例17:2-((2R，3R，4R)-3，4-二羥基吡咯林-2-基)苯_1，3，5_三酚*鹽酸鹽(1-25)的制備:冰浴下，向盛有100毫升干燥甲醇的250毫升單口瓶中加入40毫摩爾乙酰氯，取出50毫升溶解1.0毫摩爾硝酮((3R，4R)-3，4-二芐氧基_1_吡咯啉_N_氧化物，300毫克，ni-3)，氮氣保護下，把此硝酮溶液逐滴滴加到l.O毫摩爾間苯三酚(126毫克，IV-12)的剩余溶液中，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，低溫蒸干溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離得無色油狀產(chǎn)品2-(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-1-羥基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3，5-三酚(11-25)385毫克，全部用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-25，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應24小時。過濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得淺黃色油狀產(chǎn)品230毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率達87.2%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.5)[《=+19.6;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—03270，1626，1533，1474，1374，1282，1155，1097,822;核磁共振氫譜如圖17所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定6.04(s，2H，H-4andH—6)，4.82(d，1H，J=8.1Hz，H_2，)，4.61(s，lH，H-3')，4.37(s，lH，H-4')，3.67(d，lH，J=7.7Hz，H_5a，)，3.44(s，1H，H_5b，)。低分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實測值228.25[M+H]+，(C10H14N05理論值228.09)。實施例18:2-((2S，3S，4S)-3，4-二羥基吡咯啉-2-基)苯_1，3，5_三酚*鹽酸鹽(1-31)的制備:冰浴下，向盛有100毫升干燥甲醇的250毫升單口瓶中加入40毫摩爾乙酰氯，取出50毫升溶解1.0毫摩爾硝酮((3S，4S)-3，4-二芐氧基_1_吡咯啉-N-氧化物，III-4)，氮氣保護下，把此硝酮溶液逐滴滴加到1.0毫摩爾間苯三酚(IV-12，126毫克)的剩余溶液中，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，低溫蒸干溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，干燥有機相，經(jīng)柱層析分離得無色油狀產(chǎn)品2-(2S，3S，4S)-3，4-二芐氧基-1-羥基_吡咯啉-2-基)-苯-1，3，5-三酚(11-31)385毫克，直接用于下步反應。在25毫升的兩口瓶中加入IO毫升甲醇和11-31，再加入O.1毫升蒸餾水和50毫克10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應24小時。過濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得淺黃色油狀產(chǎn)品229毫克，按照實施例1提供的方法計算產(chǎn)率為86.6%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.5)[《=—54.2;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03269，1626，1533，1474，1373，1282，1155，1097，1066，1009,977,822。核磁共振氫譜如圖18所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測定S6.00(s，2H，H-4andH_6)，4.78(d，1H，J=9.OHz，H-2')，4.54(dd，1H，J=6.2Hzand8.8Hz，H-3')，4.30(dd，1H，J=7.OHzand13.7Hz，H-4')，3.63(dd，1H，J=7.4Hzand12.2Hz，H_5a，)，3.36(dd，1H，J=7.OHzand12.lHz，H_5b，)。低分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實測值228.2爭H]+，(C10H14N05理論值228.09)。以上氮雜糖化合物的結構式列于下表。表1氮雜糖化合物的結構式<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例19、本發(fā)明化合物的抗癌效果_、試驗材料及來源(1)供試化合物實施例l-18所合成化合物。(2)試驗材料小鼠黑色素瘤細胞株B16F10(南京凱基生物有限公司購得，請問有貨品號嗎，)和人肝癌細胞株H印G2(購自美國ATCC)，其余材料均為商業(yè)購得。二、試驗方法(1)制備和培養(yǎng)B16F10、H印G2細胞兩種細胞均以含10%小牛血清的RPMI1640(購自GIBC0公司)為培養(yǎng)液，在37°C、5%0)2孵育箱中培養(yǎng)。取生長狀態(tài)良好的細胞，棄掉舊的培養(yǎng)液，磷酸緩沖溶液(PH7.4)清洗后，用1.0ml胰酶消化，以新鮮培養(yǎng)液重懸，細胞計數(shù)后，以新鮮培養(yǎng)液調(diào)整細胞濃度至1X105/毫升，混勻，以每孔O.10ml種至96孔板，371:，5%C0J桴育箱中孵育24小時，細胞貼壁。樣品組加入以磷酸緩沖溶液溶解的藥物(藥物濃度5iiM/ml，每孔加入10iU藥物溶液，藥物終濃度0.5iiM/ml);對照組加入等體積的磷酸緩沖溶液(pH7.4)。每組藥物設6個復孔，搖勻。(2)抗癌活性的檢測將上述給藥后的B16F10細胞、H印G2細胞在37°C、5%C02孵育箱中孵育一段時間(24小時或48小時)后，MTT法檢測細胞活性。其中，MTT具體方法每孔加入5mg/mL濃度的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴鹽)10iU，避光孵育4小時，小心吸去上清，留取沉淀顆粒，每孔用150ii1的DMSO(二甲基亞砜)溶解，570nm波長酶標儀檢測，復孔取平均值，按照下述公式計算抑制率。公式抑制率=(對照組吸光度值_藥物組吸光度值)/對照組吸光度值。三、試驗結果體外腫瘤細胞抑制試驗結果如下表所示化合物編號B16F10/24小時B16F10/48小時HepG2/24小時抑制率/%抑制率/%抑制率/%1-18.12.01-24.320.610.9I~319.52S.81UM7.219.716.21-S11.225.924.31-622.132.76.61-942.787.150.7MO36.655.836.0I國ll13.128.418.51-1245.5幼.252,21-1436.21-159.237.33.3M63.414.213.91-2311.419.310.51-2436.544.314.91-2520.746.2Ml21.828.312.3體外細胞試驗表明，在藥物終濃度為0.5iiM/ml時，實施例1_18所合成化合物對B16F10(小鼠黑色素瘤細胞)和H印G2(人肝癌細胞)均有一定的抑制活性。孵化24小時時，化合物1-9對B16F10和H印G2的抑制率分別達到42.7%和50.7%;化合物1-10對B16F10和H印G2的抑制率也在三分之一以上，分別達到36.6%和36.0%;化合物1-12對B16F10和H印G2的抑制率則接近50%，分別達到45.5%和52.2%;化合物1-24對B16F10的抑制率也達到36.5X，但對H印G2抑制率卻只有14.9%。當對B16F10細胞孵化48小時時，抑制率均有明顯提高?；衔?-9、1-12的抑制率分別高達87.1%和88.2%。說明本發(fā)明化合物能明顯抑制黑色素瘤細胞和肝癌細胞的生長。權利要求結構如式I所示的化合物式(I)所述式I所示的化合物是如下1)-3)中的任一種1)式I所示的化合物的n＝1，2，3，4，5位碳的立體構型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R；R1為氫或C1-18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為吲哚-3-基，吡咯-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的呋喃-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C1-4直鏈烷基、C1-4直鏈烷氨基或N，N-二甲基氨基，或被如下基團單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C1-4直鏈烷基、C1-4直鏈烷氨基、C1-4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；2)式I所示化合物的n＝2，化合物的2，3，4，5位碳的立體構型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R；R1為氫、羥基或C1-18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為吲哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C1-4直鏈烷基、C1-4直鏈烷氨基、C1-4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；3)式I所示化合物的n＝1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構型為2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S，R1為氫、羥基或C1-18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基，所述Ar為吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C1-4直鏈烷基、C1-4直鏈烷氨基、C1-4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于所述式I所示的化合物是如下1)_3)中的任一種1)式1所示的化合物的11=1，‘2，3，4，5位碳的立體構型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫或(V9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，妣咯-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的呋喃_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基，或被如下基團單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；2)式l所示化合物的n二2，化合物的2，3，4，5位碳的立體構型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫、羥基或(V9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃_2-基、吡咯-2-基或噻吩-2_基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；3)式I所示化合物的n=1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構型為2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S;&為氫或(V9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為口引哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃_2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基。3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其特征在于式I所示化合物的n=1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構型為2S、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3R、4R，2S、3R、4R，2S、3S、4S，2R、3S、4S，2R、3R、4R、5R或2S、3S、4S、5R，所述&為氫、甲基、正丁基或正壬基；所述R2為氫或羥甲基；所述Ar為吲哚_3_基、4-甲氧基吲哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、6-甲氧基吲哚-3-基、7-甲氧基吲哚_3_基、5_氟吲哚-3-基、5-硝基吲哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基或噻吩-2-基。4.根據(jù)權利要求1-3任一所述的化合物，其特征在于所述式I所示的化合物的結構如下述的式1-1至式1-33的任一結構所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(1-33)5.權利要求l-4任一所述的結構如式I所示的化合物的制備方法，包括如下的反應步驟1)將式III所示的多羥基硝酮化合物與芳烴類化合物反應，生成中間體；式(III)所述R2是氫或芐氧甲基；R3是芐基；R4是芐基；n=1或2;所述芳烴類化合物是吲哚、4-甲氧基吲哚、5-甲氧基吲哚、6-甲氧基吲哚、7-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、妣咯、呋喃、間苯二酚或間苯三酚；2)將步驟l)得到的中間體與脫保護所用試劑進行脫保護反應，生成所述的式I所示的化合物；所述式I中&為H;所述脫保護所用試劑是鈀炭/氫氣、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁或鋅/氯化銨。6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于所述步驟1)中，所述反應是在下述至少一種溶劑中進行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反應的溫度為-40°C至140°C，如0-25°C或60-70°C。7.根據(jù)權利要求5或6所述的方法，其特征在于所述步驟1)的反應是在催化劑存在條件下進行；所述催化劑為氫氯酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化鋅、碘化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、三氯化鈦、四氯化錫和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一種；所述催化劑的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的10.00-4000.00%，優(yōu)選200%。8.根據(jù)權利要求5-7任一所述的方法，其特征在于所述步驟2)中，脫保護反應是在下述至少一種溶劑中進行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酉旨、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脫保護反應的溫度是-8(TC-10(TC，優(yōu)選是-78"至35°C。9.根據(jù)權利要求5-8任一所述的方法，其特征在于所述步驟1)中，式III所示的多羥基硝酮化合物與所述芳烴類化合物的摩爾比是(i.oo):(o.5-100.oo)，優(yōu)選摩爾比是i.oo:(o.so-i.oo);所述步驟2)中，所述脫保護所用試劑為鈀炭/氫氣，所述鈀碳與所述中間體的質(zhì)量比為(5-20):100，優(yōu)選是20:ioo;所述脫保護所用試劑為三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化鋁，所述脫保護所用試劑與所述中間體的的物質(zhì)的量的比為(i.oo-20.oo):(i.oo)，優(yōu)選是io.oo:i.oo10.權利要求l-4任一所述的結構如式i所示的化合物的制備方法，包括如下的反應步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>i)將式in所示的多羥基硝酮化合物與芳烴類化合物反應，生成第一中間體；所述R2是氫或者芐氧甲基；R3是芐基；R4是芐基；n=1或2;所述芳烴類化合物是吲哚、4-甲氧基吲哚、5-甲氧基吲哚、6-甲氧基吲哚、7-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、5-硝基吲哚、吡咯、呋喃、噻吩、間苯二酚或間苯三酚；將鋅粉和乙酸銅加到含無水乙酸的容器中，室溫攪拌，直到容器中的鋅粉變?yōu)楹稚?)將步驟l)得到的第一中間體加入到所述有褐色鋅粉的容器中，發(fā)生還原反應，得到第二中間體；3)將步驟2)得到的第二中間體與氰基硼氫化鈉以及醛反應，得到第三中間體；4)將步驟3)得到的第三中間體與脫保護所用試劑進行脫保護反應，生成所述的式I所示的化合物；所述式I中&為G卜18直鏈烷基;所述脫保護所用試劑是鈀炭/氫氣、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁或鋅/氯化銨。11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其特征在于所述步驟1)中，所述反應是在下述至少一種溶劑中進行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酉旨、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反應的溫度為-4(TC至14(TC，如0-25t:或60-70°C。12.根據(jù)權利要求10或11所述的方法，其特征在于所述步驟l)的反應是在催化劑存在條件下進行；所述催化劑為氫氯酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化鋅、碘化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、三氯化鈦、四氯化錫和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一種；所述催化劑的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的10.00-4000.00%，優(yōu)選200%。13.根據(jù)權利要求10-12任一所述的方法，其特征在于所述步驟l)中的鋅粉的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物摩爾用量的5-10倍，所述乙酸銅的摩爾用量是式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的1-100%。14.根據(jù)權利要求10-13任一所述的方法，其特征在于所述步驟3)中的醛為甲醛、正丁醛或正壬醛，所述步驟4)中式I的&為甲基、正丁基或正壬基。15.根據(jù)權利要求10-14任一所述的方法，其特征在于所述步驟3)中反應的溶劑是水、甲醇和/或二氯甲烷。16.根據(jù)權利要求10-15任一所述的方法，其特征在于所述步驟4)中，脫保護反應是在下述至少一種溶劑中進行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脫保護反應的溫度是-80至100。C，優(yōu)選是35。C。17.根據(jù)權利要求10-16任一所述的方法，其特征在于所述步驟l)中式III所示的多羥基硝酮化合物與所述芳烴類化合物的摩爾比是(1.00):(0.5-100.00)，優(yōu)選是i.oo:(o.5.oo-i.oo);所述步驟3)中，所述第二中間體與所述氰基硼氫化鈉和醛的摩爾比是(i.oo):(i.oo-io.oo):(i.oo-io.oo)，優(yōu)選是i.oo:i.so:i.so。所述步驟4)中，所述脫保護所用試劑為鈀炭/氫氣，所述鈀碳與第三中間體的質(zhì)量比為(5-20):100，優(yōu)選是20:ioo;所述脫保護所用試劑為三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化鋁，所述脫保護所用試劑與所述第三中間體的質(zhì)量比為(i.oo-20.oo):(i.oo)，優(yōu)選是io.oo:i.oo。18.權利要求1-4任一所述的式I所示的化合物的鹽或水合物。19.根據(jù)權利要求18所述的鹽，其特征在于所述鹽是藥學上可接受的鹽。20.權利要求l-4任一所述的式I所示的化合物或其鹽或其水合物在制備抑制腫瘤細胞藥物中的應用。21.根據(jù)權利要求20所述的應用，其特征在于所述腫瘤細胞是黑色素瘤細胞或肝癌細胞。22.—種抑制腫瘤細胞的藥物組合物，其活性成分是權利要求l-4任一所述的式I所示的化合物或其鹽或其水合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種含芳基氮雜糖化合物及其制備方法與應用。本發(fā)明的化合物的結構如式I所示，n＝1或2；R1為氫、羥基或C1-18烷基；R2為氫、羥基或羥甲基。本發(fā)明所述化合物制備方法簡單，本發(fā)明所提供的化合物可作為抗腫瘤的潛在藥物。式(I)文檔編號A61K31/4025GK101693708SQ200910235509公開日2010年4月14日申請日期2009年9月29日優(yōu)先權日2009年9月29日發(fā)明者俞初一,李意羨,芮培欣,蘇加坤,賈月梅申請人:中國科學院化學研究所;