專利名稱：：一種四水合輔羧酶的新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體為4-甲基-3-[(2_甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2_焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗四水合物的新晶型及其制備方法。4-甲基-3-[(2_甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]_5_(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗四水合物通用名為四水合輔羧酶(CocarboxylaseTetr勿drate)，又名四水合硫胺焦磷酸酯，為維生素類藥,在體內(nèi)參與糖代謝中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脫羧反應(yīng),是糖類代謝所必需,缺乏時(shí),氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆積，并影響機(jī)體能量供應(yīng)，其癥狀主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)方面等。臨床上常用于腳氣病或Wernicke腦病的治療。亦可用于四水合輔羧酶缺乏引起的周圍神經(jīng)炎、消化不良等的輔助治療。其結(jié)構(gòu)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>當(dāng)某種化合物形成兩種或多種晶態(tài)時(shí)，這些不同的晶態(tài)被稱作同質(zhì)多晶，穩(wěn)定性隨著同質(zhì)多晶的每種多晶型的改變而改變。例如，培美曲塞二鈉水合物晶型專利有W()Ol14379公開的2.5水合晶型，W()0162760公開的七水合物晶型，還有中國CN1()()364994C公開的3水合晶型。這三種晶型分別具有不同穩(wěn)定性,從而對(duì)長期貯存的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。同樣，CN1275126描述了非布索坦的不同多晶型體中的特定一種有益于在儲(chǔ)存或生產(chǎn)條件下保持其特定物理性質(zhì)。如上所述,特定的多晶型在穩(wěn)定性上是占優(yōu)勢(shì)的，因此，在存在多種多晶型的情況下,重要的是研究出優(yōu)先制備每種多晶型體的技術(shù)；特別是，在生產(chǎn)含有藥用有效化合物的藥物組合物的情況下，適當(dāng)對(duì)多晶型進(jìn)行控制已配制含有占優(yōu)特定多晶型體的藥物組合物。UK88()573描述了通過四水合輔羧酶制備輔羧酶鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等的方法，并且也介紹了四水合輔羧酶的制備方法，但對(duì)四水合輔羧酶的晶型在文獻(xiàn)沒有提到，也沒有公開四水合物的晶型物理特性。JAMESPLETCHER等(JAMESPLETCHER，MICALWOOD.Thiamin印yrophosphatetetrahydrate:AStructurewiththePyrophosphateEsterinanExtendedConforraation，ActaCryst.(1977).:B33，3349-3359)公開了一種晶型，我們對(duì)四水合輔羧酶晶型進(jìn)行了研究，在此過程中我們發(fā)現(xiàn)了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的新的四水合輔羧酶的晶型，其X-射線粉末衍射圖中特征譜線對(duì)應(yīng)d-間距為0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。該晶型不易失水，也不易吸濕，質(zhì)量穩(wěn)定，易于儲(chǔ)存，并且制備及純化方
背景技術(shù)：
：法簡單。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性較好、制備簡單的四水合輔羧酶晶型，其在常規(guī)條件沒有明顯的失水性和吸濕性，可以長期保存。本發(fā)明的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鐺鹽四水合物的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在下列d間距有衍射線0.666±0.004腿，0.599±0.004腿，0.562±0.O(Mnm，O.479±0.004nm，0.433±0.004腿，0.426±0.004腿，0.407±0.004腿，0.368±0.004體，0.362±0.004體,0.343±0.(X)4nm,().324±0.()(Mnni，其中強(qiáng)度最大的衍射線對(duì)應(yīng)于d間距0.407±0.()(Mnni或0.343±0.004nm,在環(huán)境溫度和環(huán)境濕度下使用銅射線源進(jìn)行測(cè)定得到。本發(fā)明的4-甲基-3-[(2_甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]_5_(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗鹽四水合物的晶型的制備方法，為使4-甲基-3[(2-甲基4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗鹽在水或與水可互溶的非水溶劑中析出結(jié)晶，過濾，減壓干燥得到；其中與水可互溶的溶劑可以是乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙二醇之一或它們的混合物；溶劑可以優(yōu)選乙醇。減壓千燥為常規(guī)工藝。本發(fā)明包含了一種藥物組合物，由本發(fā)明的4-甲基3-[(2-甲基-4-氨基-5嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鑰鹽四水合物晶型和藥學(xué)上可接受的輔料或載體組成。藥學(xué)上可接受的輔料或載體如口服制劑常用輔料，注射劑輔料，并被制備成口服劑如片劑、膠囊、顆粒、注射液、凍干粉針等制劑形式,所采用的輔料、載體及制劑技術(shù)為一般公知技術(shù)，在藥劑學(xué)(高等教育出版社，第四版)等書籍中有詳細(xì)描述，制劑形式及其質(zhì)量要求以現(xiàn)行的中國藥典描述為準(zhǔn)。本發(fā)明的四水合輔羧酶可用于制備治療維生素B1缺乏癥的藥物，為滿足臨床需要,可以制備成本品單活性成分制劑，也可以為和其他維生素成分組成的復(fù)方維生素補(bǔ)充制劑。本發(fā)明的四水合輔羧酶的X-射線粉末衍射分析是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng)日本RigakuD/max-2400X-射線粉末衍射儀的CuKal=1.54056A測(cè)定完成的。該水合物具有典型的X-射線粉末衍射圖譜，測(cè)量誤差為±0.004nm，其相對(duì)強(qiáng)度(1/1。)大于30%的衍射線和對(duì)應(yīng)的面間距(d)列于表1中。本發(fā)明水合物進(jìn)行X-射線粉末衍射測(cè)定時(shí)的"環(huán)境溫度"--般是04(TC;"環(huán)境濕度"一般是30%80%的相對(duì)濕度。表1本發(fā)明四水合輔羧酶X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>注測(cè)定時(shí)的環(huán)境溫度為24°C，環(huán)境相對(duì)濕度為60%。本發(fā)明的四水合輔羧酶晶型的特征在于其X-射線粉末衍射圖譜上相對(duì)強(qiáng)度最大的衍射線對(duì)應(yīng)于下列d間距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。本發(fā)明提供的四水合輔羧酶所含結(jié)晶水?dāng)?shù)是4，并且我們通過單晶X-衍射確證了結(jié)晶水的個(gè)數(shù)，化學(xué)空間結(jié)構(gòu)見圖l，其中01W、02W、03W、04W、05W、06W、07W、08W代表8個(gè)水分子，從而證明了此晶體構(gòu)中輔羧酶與水分子的比列為l:4。此晶體含有四個(gè)結(jié)晶水。本發(fā)明還將此單晶與從水分別和甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃混合溶液中析出的四水合輔羧酶x-射線粉末衍射圖譜中的相對(duì)強(qiáng)度最大及次最大的衍射線及對(duì)應(yīng)的d-間距進(jìn)行比較，列于表2中。表2四水合輔羧酶單晶與不同溶劑中結(jié)晶得到的結(jié)晶X-射線粉末衍射圖譜中的特征譜線<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>從表2可以看出，本發(fā)明水合物晶型的X-射線粉末衍射圖譜中相對(duì)強(qiáng)度最大吸收峰基本一致，說明以上幾種晶型是一致的。本發(fā)明所涉及的使4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗鹽的水合物從包含4-甲基_3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5_(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鐵鹽、水和與水能混溶的溶劑中結(jié)晶出來，然后減壓千燥，具體的方法條件如下1)將輔羧酶鹽酸鹽或其它酸根鹽加入水中溶解，然后滴入與酸根等摩爾的10%氨水溶液，中和酸根，如果不澄清，可過濾。2)控制該溶液溫度在0IO(TC之間，優(yōu)選1040°C。3)室溫下向該溶液加入220倍體積的能與水混溶的溶劑，該溶劑包括但不限于乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙二醇或它們的混合溶劑，其中優(yōu)選乙醇(包括無水乙醇和含水乙醇)，所用體積優(yōu)選4-6倍；在加乙醇的過程中，要使乙醇緩慢滴加，這樣不但使析出的晶型較好，而且可以除去雜質(zhì)；在滴加乙醇快完畢時(shí)有類白色固體析出。4)過濾收集析出的固體即四水合輔羧酶?？梢杂脽o水乙醇或含水乙醇(含水量一般小于5%)洗滌。若所得四水合輔羧酶需要進(jìn)一步純化，可重復(fù)上述析晶步驟。5)減壓干燥,溫度一般是205CTC,優(yōu)選2040°C;真空度一般是-0.09Mpa;干燥時(shí)間下限根據(jù)干燥時(shí)的溫度、真空度、樣品厚度等具體情況而定,干燥時(shí)間上限對(duì)本發(fā)明晶型無顯著影響,--般不超過24小時(shí)。6)本發(fā)明的四水合輔羧酶水分含量一般是14%16%(四水合物晶型的理論水含量是14.5%)。本發(fā)明提供的制備方法除能制備出四水合輔羧酶外，還能通過調(diào)整醇水比例選擇性的析出雜質(zhì)來純化產(chǎn)品。從整個(gè)工藝來看,本制備方法可控性強(qiáng)，操作簡便,重現(xiàn)性好，均使用常規(guī)設(shè)備，易于工業(yè)化生產(chǎn)。為了考察本發(fā)明的四水合輔羧酶晶型的結(jié)晶水的穩(wěn)定性，將本品暴露在25。C和5()%相對(duì)濕度的環(huán)境下，考察含水量隨時(shí)間的變化，試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表3。表3四水合輔羧酶晶型吸濕性考察時(shí)間0小時(shí)3小時(shí)9小時(shí)'12小時(shí)24小時(shí)含水量(％)14.114.114.214.214.3從表3試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，四水合物晶型(理論含水量為14.5%)在該實(shí)驗(yàn)條件下基本沒有吸濕性，晶型穩(wěn)定性好。為了進(jìn)一步考察本發(fā)明的四水合輔羧酶晶型結(jié)晶水含量穩(wěn)定性，將本品密封保存在4(TC并有干燥劑存在的環(huán)境下進(jìn)行試驗(yàn)6個(gè)月，定期測(cè)量其含水量,試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表4。表4四水合輔羧酶晶型結(jié)晶水含量穩(wěn)定性考察時(shí)間o月l月2月3月6月含水量(％)14.314.314.314.214.2從表4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明的四水合物含水量基本穩(wěn)定。該結(jié)果說明本發(fā)明的四水合輔羧酶在失水性方面具有穩(wěn)定性的優(yōu)勢(shì)。并且通過DSC、TGA等試驗(yàn)也說明本品結(jié)晶水在l()(rC開始失水，18(rC失水為14.()5%與結(jié)晶水含量基本一致，從而進(jìn)一步說明本品四水合物具有穩(wěn)定性的優(yōu)勢(shì)?？偟膩碚f，本發(fā)明的四水合輔羧酶具有典型的X-射線粉末衍射圖譜特征，并且其無吸濕性和失水性，而且制備工藝簡便易行，因此本發(fā)明的四水合物具有長遠(yuǎn)的利用價(jià)值。本發(fā)明的四水合輔羧酶可以作為活性組份用于制備治療維生素缺乏癥的藥物。一般是將治療有效的該結(jié)晶與一種或多種藥用載體或賦形劑制成藥物制劑，該藥物制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備的。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們作為活性組分的載體或介質(zhì)，合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域中熟知的。藥物組合物可以適用于口服、吸入、非腸胃給藥或表面使用；劑型包括但不限于注射劑、溶液制劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、氣霧劑、栓劑、凝膠劑等。其中優(yōu)選注射劑，最優(yōu)選凍干粉針劑型，使用時(shí)以溶液形式注射給藥。凍干粉針形式的組合物制備過程中可以包含但不限于下列一種或多種助劑；無菌的稀釋劑如針劑用水、鹽水溶液如氯化鈉、甘露醇、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯等；抗氧化劑如抗壞血酸、亞硫酸氫鈉等；6螯合劑如乙二胺四乙酸鈉鈣等；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽等；用于調(diào)節(jié)滲透性的試劑如氯化鈉、葡萄糖等。以本發(fā)明的輔羧酶或四水合物為活性組份制成的制劑，用于治療維生素缺乏。本發(fā)明所制得的四水合輔羧酶質(zhì)量控制方法及要求，可以為(1)、含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用氨基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.lmol/L的磷酸氫二鉀水溶液(用磷酸調(diào)pH至7.4)-甲醇(57:43)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長234rnn。理論塔板數(shù)按四水合輔羧酶峰計(jì)算，應(yīng)不低于1500。測(cè)定法精密稱取本品適量，用流動(dòng)相制成每lml中約含四水合輔羧酶200"g的溶液，作為供試品溶液；精密量取20li1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取四水合輔羧酶對(duì)照品，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。(2)、有關(guān)物質(zhì)取本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每中約含四水合輔羧酶1.0mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液lml,置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照溶液20u1注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分峰高約為記錄儀滿量程的20%30%。再分別精密量取對(duì)照溶液與供試品溶液各20ii:1.,分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，最大雜質(zhì)的峰面積不得過對(duì)照溶液的主峰面積的一半(0.5%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(1.0%)。(3)、水分取本品，照水分測(cè)定法(中國藥典2005年版二部附錄VI11M第一法A)測(cè)定，含水分應(yīng)為14.()%16.()%。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例只是更具體地說明本發(fā)明，本發(fā)明并不僅限于以下實(shí)施例的內(nèi)容。實(shí)施例1在2L的反應(yīng)瓶中，加入4-甲基_3-[(2-甲基_4_氨基_5_嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鐵鹽酸鹽(輔羧酶鹽酸鹽)20.0g(0.043mol)溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入10%氨水溶液3.Oml,室溫下滴加無水乙醇400ml,大量固體析出，過濾無水乙醇洗滌得類白色固體濕品，將此濕品直接溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入無水乙醇400ml，大量固體析出，過濾無水乙醇洗滌，35t;真空干燥12小時(shí)得類白色粉末固體17.3g，收率81X，HPLC檢測(cè)含量99.33%，單個(gè)雜質(zhì)0.37%，總雜質(zhì)0.82%，水分15.61%;其X-射線粉末衍射圖譜見圖2，DSC圖譜見圖3，TGA圖譜見圖4。實(shí)施例2在2L的反應(yīng)瓶中，加入4-甲基_3-[(2-甲基_4_氨基_5_嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鐵鹽酸鹽(輔羧酶鹽酸鹽)20.Og(0.043mol)溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入10%氨水溶液3.Oml,室溫下滴加無水乙醇400ml,大量固體析出，過濾無水乙醇洗滌得類白色固體濕品，將此濕品直接溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入無水甲醇400ml，大量固體析出，過濾無水甲醇洗滌，35t;真空干燥12小時(shí)得類白色粉末固體14.3g，收率67X。HPLC檢測(cè)含量99.23%，單個(gè)雜質(zhì)0.44%，總雜質(zhì)0.84%，水分15.60%;其X-射線粉末衍射圖譜見圖5，DSC圖譜見圖6,TGA圖譜見圖7。7實(shí)施例3在2L的反應(yīng)瓶中，加入4-甲基_3-[(2-甲基_4_氨基_5_嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗鹽酸鹽(輔羧酶鹽酸鹽)20.0g(0.043mol)溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入1()%氨水溶液3.()ni:l-,室溫下滴加無水乙醇4()()na,大量固體析出，過濾無水乙醇洗滌得類白色固體濕品，將此濕品直接溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入丙酮400ml，大量固體析出，過濾丙酮洗滌，35t;真空千燥12小時(shí)得類白色粉末固體14.5g，收率68%。HPLC檢測(cè)含量99.21%,單個(gè)雜質(zhì)0.46%，總雜質(zhì)0.85%，水分15.67%;其X-射線粉末衍射圖譜見圖8，DSC圖譜見圖9，TGA圖譜見圖10。實(shí)施例4在2L的反應(yīng)瓶中，加入4-甲基_3-[(2-甲基_4_氨基_5_嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗鹽酸鹽(輔羧酶鹽酸鹽)20.Og(0.043mol)溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入1()%氨水溶液3.()ni:l-,室溫下滴加無水乙醇4()()na,大量固體析出，過濾無水乙醇洗滌得類白色固體濕品，將此濕品直接溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入四氫呋喃500ml，大量固體析出，過濾四氫呋喃洗滌，35。C真空千燥12小時(shí)得類白色粉末固體15.5g,收率73%。HPLC檢測(cè)含量99.11%，單個(gè)雜質(zhì)0.43%，總雜質(zhì)0.75%,水分15.64%;其X-射線粉末衍射圖譜見圖11。實(shí)施例5在2L的反應(yīng)瓶中，加入4-甲基_3-[(2-甲基_4_氨基_5_嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗鹽酸鹽(輔羧酶鹽酸鹽)20.Og(0.043mol)溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入1()%氨水溶液3.()ni:l-,室溫下滴加無水乙醇4()()na,大量固體析出，過濾無水乙醇洗滌得類白色固體濕品，將此濕品直接溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入異丙醇450ml，大量固體析出，過濾異丙醇洗滌，35t:真空千燥12小時(shí)得類白色粉末固體18.5g，收率87%。HPLC檢測(cè)含量99.14%,單個(gè)雜質(zhì)0.42%,總雜質(zhì)0.81%，水分14.58%;其X-射線粉末衍射圖譜見圖12。實(shí)施例6在2L的反應(yīng)瓶中，加入4-甲基_3-[(2-甲基_4_氨基_5_嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗鹽酸鹽(輔羧酶鹽酸鹽)20.Og(0.043mol)溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入1()%氨水溶液3.()ni:l-,室溫下滴加無水乙醇4()()na,大量固體析出，過濾無水乙醇洗滌得類白色固體濕品，將此濕品直接溶于200ml蒸餾水中，再緩慢滴入乙二醇550ml，大量固體析出，過濾乙二醇洗滌，35t:真空千燥12小時(shí)得類白色粉末固體11.5g，收率54%。HPLC檢測(cè)含量99.18%,單個(gè)雜質(zhì)0.46%,總雜質(zhì)0.77%，水分14.88%;其X-射線粉末衍射圖譜見圖13。圖1是本發(fā)明四水合輔羧酶的化學(xué)空間結(jié)構(gòu)圖。圖2是本發(fā)明實(shí)施例1的四水合輔羧酶晶型X-射線粉末衍射圖譜。圖3是本發(fā)明實(shí)施例1的四水合輔羧酶晶型DSC圖譜。圖4是本發(fā)明實(shí)施例1的四水合輔羧酶晶型TGA圖譜。圖5是本發(fā)明實(shí)施例2的四水合輔羧酶晶型X-射線粉末衍射圖譜。圖6是本發(fā)明實(shí)施例2的四水合輔羧酶晶型DSC圖譜。圖7是本發(fā)明實(shí)施例2的四水合輔羧酶晶型TGA圖譜。圖8是本發(fā)明實(shí)施例3的四水合輔羧酶晶型X-射線粉末衍射圖譜。圖9是本發(fā)明實(shí)施例3的四水合輔羧酶晶型DSC圖譜。圖10是本發(fā)明實(shí)施例3的四水合輔羧酶晶型TGA圖譜。圖11是本發(fā)明實(shí)施例4的四水合輔羧酶晶型X-射線粉末衍射圖譜。圖12是本發(fā)明實(shí)施例5的四水合輔羧酶晶型X-射線粉末衍射圖譜。圖13是本發(fā)明實(shí)施例6的四水合輔羧酶晶型X-射線粉末衍射圖譜。9權(quán)利要求一種4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎓鹽四水合物的晶型，其特征在于該晶體的X射線粉末衍射圖在下列d間距有衍射線0.666±0.004nm，0.599±0.004nm，0.562±0.004nm，0.479±0.004nm，0.433±0.004nm，0.426±0.004nm，0.407±0.004nm，0.368±0.004nm，0.362±0.004nm，0.343±0.004nm，0.324±0.004nm，其中強(qiáng)度最大的衍射線對(duì)應(yīng)于d間距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。2.制備權(quán)利要求l所述的4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗鹽四水合物的晶型的方法，其特征在于使4-甲基-3-[(2-甲基4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎗鹽在水或與水可互溶的非水溶劑中析出結(jié)晶，過濾，減壓干燥得到。3.如權(quán)利要求2所述方法，其中與水可互溶的溶劑是乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙二醇之一或它們的混合物。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中與可互溶的溶劑是乙醇。5.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的4-甲基_3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]_5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鐵鹽四水合物晶型和藥學(xué)上可接受的輔料或載全文摘要本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體為4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎓四水合物的新晶型及其制備方法，該晶體的X射線粉末衍射圖在下列d間距有衍射線0.666±0.004nm，0.599±0.004nm，0.562±0.004nm，0.479±0.004nm，0.433±0.004nm，0.426±0.004nm，0.407±0.004nm，0.368±0.004nm，0.362±0.004nm，0.343±0.004nm，0.324±0.004nm，其中強(qiáng)度最大的衍射線對(duì)應(yīng)于d間距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。文檔編號(hào)A61P3/02GK101709066SQ20091023542公開日2010年5月19日申請(qǐng)日期2009年10月23日優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日發(fā)明者劉烽,常迪,張勇,曹志華,胡軍申請(qǐng)人:北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司